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1 基 于 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 的 靶 向 药 物 治 疗 梁 春 第 二 军 医 大 学 附 属 长 征 医 院

2 Libby P, et al. Nature, 2011; 473:

3

4 Libby P, et al. Eur Heart J 2010

5 控 制 危 险 因 素 可 降 低 冠 心 病 死 亡 ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:

6 综 合 控 制 多 重 可 改 变 危 险 因 素 成 为 近 半 个 世 纪 心 血 管 疾 病 防 治 的 重 心 降 血 压 降 血 脂 抗 血 小 板 收 缩 压 10mmHg 冠 心 病 1/6 TC 1mmol/L 冠 心 病 1/4 冠 心 病 1/4 联 合 降 血 压 降 胆 固 醇 抗 血 小 板 冠 心 病 50%

7 是 否 严 格 控 制 多 重 危 险 因 素 就 能 高 枕 无 忧? 不 良 生 活 方 式 糖 尿 病 达 标 血 脂 异 常 高 血 压 肥 胖 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 进 展? 心 脑 血 管 疾 病

8 心 血 管 事 件 发 生 率 % Steno-2: 控 制 危 险 因 素 7.8 年, 仍 有 近 50% 的 患 者 无 法 避 免 心 血 管 事 件 Conventional therapy 47% 发 生 事 件 Intensive therapy RRR 53% P=0.008 Gaede P, et al. N Engl J Med 2003;348:

9 以 AS 病 变 为 靶 目 标 治 疗 的 时 代 是 否 已 经 来 临? 不 良 生 活 方 式 糖 尿 病 达 标 血 脂 异 常 高 血 压 肥 胖 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 进 展 心 脑 血 管 疾 病?

10 从 治 疗 危 险 因 素 到 管 理 血 管 动 脉 粥 样 硬 化 管 理 模 式 的 转 变 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.

11 入 选 患 者 研 究 方 法 在 卒 中 预 防 & 动 脉 粥 样 硬 化 研 究 中 心 (SPARC) 就 诊 的 患 者 ( 包 括 卒 中 TIA 或 症 状 性 颈 动 脉 狭 窄 等 ),n=4378 干 预 方 法 1997 年 2003 年 2007 年 控 制 危 险 因 素 达 标 强 化 治 疗 稳 定 / 逆 转 斑 块 所 有 患 者 每 年 进 行 颈 动 脉 斑 块 总 面 积 (TPA) 测 量 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.

12 以 治 疗 危 险 因 素 达 标 为 靶 目 标 斑 块 进 展 患 者 在 增 加 斑 块 进 展 患 者 (%) 斑 块 稳 定 患 者 (%) 斑 块 逆 转 患 者 (%) 61.7% 随 访 年 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.

13 研 究 显 示, 即 使 干 预 危 险 因 素, 仍 有 63% 的 患 者 AS 斑 块 ( 面 积 ) 在 进 展 1686 名 来 自 伦 敦 动 脉 粥 样 硬 化 防 治 诊 所 的 患 者,B 超 检 测 颈 动 斑 块, 观 察 脉 斑 块 面 积 与 心 脑 血 管 事 件 ( 卒 中, 心 梗, 心 血 管 死 亡 ) 的 关 系, 平 均 随 访 时 间 为 2.5±1.3 年 其 中 1085 名 每 年 超 过 1 次 的 颈 动 脉 斑 块 测 量 斑 块 逆 转 28% 斑 块 无 改 变 16% 63% 斑 块 进 展 斑 块 进 展 患 者 发 生 心 脑 血 管 事 件 的 风 险 是 斑 块 无 改 变 患 者 的 2.1 倍 15.7%: 9.4%; 7.6% * 进 展 或 逆 转 定 义 : 颈 动 脉 斑 块 面 积 ( 纵 向 切 面 中 所 有 可 见 的 斑 块 面 积 ) 自 基 线 变 化 0.05cm 2 J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33: Stroke. 2010;41: cm2, 5.6% cm2 10.7% cm2 13.9% cm2 19.5%

14 以 斑 块 为 靶 目 标 强 化 治 疗 后 斑 块 进 展 患 者 大 幅 减 少, 而 斑 块 逆 转 患 者 在 增 加 28.4% 随 访 年 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.

15 Treating Arteries Instead of Risk Factors 为 更 好 防 治 心 血 管 疾 病 提 供 了 新 思 路 转 变 治 疗 观 念 危 险 因 素 达 标 靶 向 治 疗 动 脉 粥 样 硬 化

16 动 脉 粥 样 病 变 体 积 百 分 比 * 的 变 化 (%) 降 低 LDL-C 可 稳 定 甚 至 逆 转 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 CAMELOT 4 安 慰 剂 REVERSAL 5 普 伐 他 汀 REVERSAL 5 阿 托 伐 他 汀 ASTEROID 3 瑞 舒 伐 他 汀 ACTIVATE 1 安 慰 剂 A-Plus 2 安 慰 剂 平 均 LDL-C(mg/dL) 病 变 进 展 病 变 消 退 瑞 舒 伐 他 汀 40mg 未 在 中 国 注 册 瑞 舒 伐 他 汀 尚 未 在 中 国 注 册 逆 转 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 的 适 应 症 ASTEROID 和 REVERSAL 研 究 了 他 汀 类 药 物 治 疗 的 有 效 性 ;A-PLUS ACTIVATE 和 CAMELOT 研 究 了 非 他 汀 类 药 物 的 疗 效, 但 这 些 研 究 中 含 安 慰 剂 对 照 组, 包 括 既 往 应 用 他 汀 类 药 物 治 疗 的 患 者 ( 分 别 为 62% 80% 和 84%) *ASTEROID 和 REVERSAL 中 用 PAV 变 化 的 均 值 表 示 A-PLUS ACTIVATE 和 CAMELOT 研 究 用 PAV 变 化 的 均 值 表 示 1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12): Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21): Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13): Nissen SE, et al. JAMA ;292(18): Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):

17 SATURN 研 究 设 计 1385 例 有 症 状 的 冠 心 病 患 者 ( 血 管 造 影 狭 窄 >20%) LDL-C(>80mg/dL, 过 去 4 周 有 他 汀 治 疗 ) 或 (>100mg/dL, 过 去 4 周 无 他 汀 治 疗 ) RSV 20 mg RSV 40 mg 随 访 ATV 40 mg ATV 80 mg IVUS 脂 质 脂 质 安 全 性 安 全 性 脂 质 安 全 性 安 全 性 脂 质 安 全 性 安 全 性 脂 质 安 全 性 安 全 性 IVUS 脂 质 安 全 性 筛 选 期 随 机 期 Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27;

18 斑 块 体 积 百 分 比 变 化 的 中 位 数 标 化 TAV 变 化 值 (mm3) IVUS 有 效 性 参 数 PAV 中 位 数 变 化 ( 主 要 )/TAV 中 位 数 变 化 ( 次 要 ) 0.0 RSV (40mg) (n=520) ATV (80mg) (n=519) 0.0 RSV (40mg) (n=520) ATV (80mg) (n=519) -0.2 P= P= P=0.01* P<0.001* P<0.001* -7.0 P<0.001* 组 间 比 较 ;* 与 基 线 比 较 -8.0 Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: /NEJMoa

19 研 究 概 述 目 的 汇 总 近 期 数 项 IVUS 试 验 的 结 果, 进 行 相 关 分 析 研 究 对 象 采 用 IVUS 检 测 冠 脉 斑 块 负 荷 改 变 鉴 定 临 床 事 件 的 6 项 临 床 试 验 中 的 例 冠 心 病 患 者 (REVERSAL CAMELOT ACTIVATE ILLUSTRATE PERISCOPE STRADIVARIUS) 方 法 评 估 药 物 治 疗 对 冠 脉 斑 块 负 荷 改 变 的 影 响

20 生 存 率 基 线 斑 块 负 荷 与 心 血 管 事 件 Q1 Q2 Q3 Q 随 访 时 间 ( 天 ) 根 据 基 线 时 斑 块 体 积 百 分 比 四 分 位 值 (Q) 分 层 的 患 者 发 生 心 血 管 事 件 后 的 生 存 率 生 存 曲 线 显 示, 基 线 动 脉 粥 样 斑 块 体 积 百 分 比 最 高 四 分 位 值 患 者 在 随 访 数 月 内 的 临 床 事 件 发 生 率 较 高

21 适 合 消 退 逆 转 的 AS 靶 病 变?

22 Human Coronary Atherosclerosis Development Adaptive Intimal Thickening Intimal Xanthoma Pathologic Intimal Thickening Fibrous Cap Atheroma Thin-Cap Fibroatheroma LP NC NC FC Smooth muscle cells Macrophage foam cells Extracellular lipid Cholesterol clefts Necrotic core Calcified plaque Hemorrhage Thrombus Healed thrombus Collagen FC = Fibrous cap LP = Lipid pool NC = Necrotic core Slide Courtesy of Dr. Renu Virmani

23 Adaptive Intimal Thickening Pathologic Intimal Thickening Smooth muscle cells and proteoglycans SMC muscle cell death (apoptosis) Microcalcifications Extracellular lipid (lipid pool) +/- luminal macrophages Macrophages Fatty Streak Potential for regression Early Stages of Atherosclerosis Development Slide Courtesy of Dr. Renu Virmani

24

25 Less than 65 mm mm mm More than 300 mm Cell Mean for % Kp Relationship of Fibrous Cap Thickness and Macrophages P = 0.03 P = 0.06 LPS IL-1b TNFa Collagen Laminin Fibronectin SIKVAV EMMPRIN PS MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-7 MMP-8 MMP-9 MMP-10 MMP-12 MMP-14 TIMP-1 TIMP-2 TIMP-3 MMP-2 MMP-14 TIMP-2 MMP-2 TIMP-2 PS = P-Selectin Modified from Newby AC. ATVB 2008 SMC death Unstable plaque

26 Mature (Old) Atherosclerotic Plaque Dense Fibrosis Necrotic Core Calcium Cap Coronary Artery Loose

27

28 AS 消 退 细 胞 分 子 机 制 泡 沫 细 胞

29 血 管 外 膜 与 动 脉 粥 样 硬 化 外 膜 脂 肪 细 胞 肥 大 细 胞 树 突 状 细 胞 血 管 相 关 淋 巴 组 织 滋 养 血 管 RAAS NADPH 氧 化 酶 成 纤 维 细 胞 AS 幕 后 钟 点 工 血 管 外 膜 损 伤 是 AS 发 生 的 始 动 ( 由 外 而 内 Outside-In )? 血 管 外 膜 损 伤 致 AS 的 机 制? 与 内 皮 损 伤 致 AS 有 何 不 同?

30 双 侧 颈 动 脉 内 外 膜 分 别 损 伤 致 AS 的 动 物 模 型 A 组 : 外 膜 损 伤 组 ;B 组 : 内 膜 损 伤 组 组 织 病 理 发 现 内 外 膜 损 伤 的 两 个 不 同 时 间 节 点 :1) 7 天 左 右 外 膜 损 伤 所 致 病 变 重 于 内 膜 ;2) 2 月 后 内 膜 损 伤 所 致 病 变 重 于 外 膜

31 Intimal Xanthoma Pathologic Intimal Thickening LP Thin-Cap Fibroatheroma NC FC

32 以 AS 病 变 为 靶 目 标 治 疗 的 时 代 是 否 已 经 来 临? 危 险 因 素 控 制 理 念 -- 显 著 降 低 心 血 管 事 件 Treating Arteries Instead of Risk Factors 显 著 降 低 斑 块 进 展, 更 多 降 低 事 件 冠 脉 斑 块 稳 定 逆 转 意 义 重 大!

33 谢 谢!

0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量

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