NCCN 急性淋巴细胞白血病专家组成员 诊断 (ALL-1) 检查和危险度分层 (ALL-2) Ph+ALL(AYA) 诱导治疗和巩固治疗 (ALL-3) Ph+ALL(Adult) 诱导治疗和巩固治疗 (ALL-4) Ph-ALL(AYA) 诱导治疗和巩固治疗 (ALL-5) Ph-ALL(Adu

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1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) 急性淋巴细胞白血病 Version 四川省人民医院血液科

2 NCCN 急性淋巴细胞白血病专家组成员 诊断 (ALL-1) 检查和危险度分层 (ALL-2) Ph+ALL(AYA) 诱导治疗和巩固治疗 (ALL-3) Ph+ALL(Adult) 诱导治疗和巩固治疗 (ALL-4) Ph-ALL(AYA) 诱导治疗和巩固治疗 (ALL-5) Ph-ALL(Adult) 诱导治疗和巩固治疗 (ALL-6) 监测 (ALL-7) 复发 / 难治性疾病, 治疗 (ALL-7) 常见 ALL 亚型的典型免疫表型 (ALL-A) 支持治疗 (ALL-B) 髓外受累的评价和治疗 (ALL-C) 化疗原则 (ALL-D) 疗效标准 (ALL-E) 评价微小残留病 (ALL-F) 基于 BCR-ABL KD 突变状态的治疗选择 (ALL-G) 目录 第 2 页共 56 页

3 NCCN 急性淋巴细胞白血病专家组成员 临床试验 :NCCN 认为, 任何癌症病人都可以在临床试验中得到最好的治疗, 因此特别鼓励参与临床试验 网络查询 NCCN 成员机构的临床试验, 请点击 :nccn.org/clinical trials/phsician.html NCCN 证据共识分级 : 除非有其它特别说明, 所有的推荐为 2A 级 见 NCCN 证据和共识分级 本指南作为一项共识声明, 反映了作者们对当前被认可的治疗方法的观点 任何临床医生使用或参考本指南, 应根据其所处临床环境进行独立的医学判断, 以决定病人的治疗方案 国家综合癌症网络对该指南的内容及其使用不作任何建议或担保, 并且不为此承担任何责任 本指南的版权为国家综合癌症网络所有 所有权保留 因此本指南及其注释未经 NCCN 的书面同意, 不能以任何形式被复制 第 3 页共 56 页

4 UPDATES 总结 NCCN 急性淋巴胞白血病指南 2013 年第 1 版较 2012 年第 2 版的改变包括 : MS-1 更新了讨论部分以反映流程图中的变化 ALL-1 修改了脚注 F, 增加 (TKI 时代前定义为高危 ) 到 BCR-ABL ( 也适用于 ALL-5 和 ALL-6) ALL-2 增加了脚注 G : 以下所列代表最低推荐 ; 根据临床症状及临床医生的判断可能需要其它检查 ALL-5 修改了巩固治疗 : 如果有供者, 考虑异基因 HSCT( 特别是 MRD+ 或高危细胞遗传学 WBC 计数 /L[B 系列 ] 或 /L[T 系列 ] 亚二倍体或 MLL 重排 ) 修改了脚注 V : 根据一些 ALL 研究, 高 WBC 计数 (B 系列 /L 或 T 系列 /L) 考虑为高危因素 资料显示, 与儿童比较, 成人 WBC 计数对预后的影响尚未完全确立 ALL-6 修改了巩固治疗 : 如果有条件, 考虑异基因 HSCT( 特别是 MRD+ 或高危细胞遗传学 WBC 计数 /L[B 系列 ] 或 /L[T 系列 ] 亚二倍体或 MLL 重排 ) 修改了脚注 V : 根据一些 ALL 研究, 高 WBC 计数 (B 系列 /L 或 T 系列 /L) 考虑为高危因素 资料显示, 与儿童比较, 成人 WBC 计数对预后的影响尚未完全确立 ALL-7 治疗 : 异基因 HSCT 去掉推荐的修饰语 如果达到缓解 增加了脚注 AA : 对于异基因 HSCT 后复发的病人, 可考虑第二次异基因 HSCT 和 / 或供者淋巴细胞输注 (DLI) 治疗 :Ph+ALL(AYA): 去掉供者淋巴细胞输注的推荐 ALL-A 增加了来自 ALL-1 与病理相关的脚注 第 4 页共 56 页

5 UPDATES 总结 NCCN 急性淋巴胞白血病指南 2013 年第 1 版较 2012 年第 2 版的改变包括 : ALL-B 1/4 控制感染 ; 预防性抗生素改为预防性抗感染 预防性抗感染 ; 抗病毒预防 : 去掉了声明 中性粒细胞减少期间 ( 以及移植受者 HSCT 后至少 30 天 ) 增加了下列预防性推荐 : VZV 预防 ( 如阿昔洛韦 ), 移植病人移植后至少 1 年 ; HBV 预防 ( 如阿德福韦, 恩替卡韦, 拉米夫定 ),HSCT 后根据 HBV 血清学至少 6-12 个月 预防性抗感染 ;CMV 感染处理改为 CMV 重新激活的处理 增加了脚注 1 : 可能是开始甲氨喋呤为基础的治疗前应考虑的与甲氨喋呤相互作用的重要药物 类固醇处理 ; 类固醇诱导的精神或情绪变化的推荐增加 考虑减量 ALL-B 3/4 修改了全身过敏反应部分 : 永久停用 PEG- 门冬酰胺酶或天然 E.coli 门冬酰胺酶 ; 如下使用 Erwinia chryssanthemi 门冬酰胺酶 : 使用 PET- 门冬酰胺酶替代的剂量 : 推荐剂量为 25,000IU/m IM, 每周 3 次 ( 周一 / 周三 / 周五 ) 共 6 次 使用天然 E.coli 门冬酰胺酶替代的剂量 : 推荐剂量为每个计划剂量 25,000IU/m IM 胰腺炎 ; 合并 1 级和 2 级推荐 : 无症状性淀粉酶或脂肪酶升高 >3.0 ULN( 化学性胰腺炎 ) 或只有影像学异常, 继续使用门冬酰胺酶 ; 密切观察淀粉酶或脂肪酶升高水平 无症状性化学性胰腺炎, 继续使用门冬酰胺酶, 但密切观察病人, 出现症状性胰腺炎则早期治疗 合并 3 级和 4 级推荐 : 临床型胰腺炎 ( 呕吐 严重腹痛 ) 伴淀粉酶或脂肪酶升高 >3.0 ULN 持续 3 天和 / 或出现胰腺假性囊肿, 永久停用门冬酰胺酶 高胆红素血症 ; 合并 3 级和 4 级毒性推荐 : 如果直接胆红素 mg/dL, 停用门冬酰胺酶, 当直接胆红素 <2.0mg/dL 时重新使用 考虑换用天然门冬酰胺酶 ALL-B 4/4 非 CNS 出血 ; 合并 2 到 4 级推荐 : 对于低纤维蛋白原血症性出血, 停用门冬酰胺酶直至出血 1 级, 直至急性毒性和临床征象消失, 且凝血替代治疗稳定或完成 CNS 出血 ; 合并 1 和 2 级推荐 : 停用所有门冬酰胺酶 ; 如果 CNS 症状和体征完全消失, 且仍需使用门冬酰胺酶, 可减量和 / 或延长门冬酰胺酶治疗间隔 CNS 血栓形成 ; 修改 2 级推荐, 增加 密切监测抗凝情况下 ALL-C 修改了第 7 条 :CNS 介入治疗包括头颅照射 鞘注化疗 ( 如甲氨喋呤 阿糖胞苷 皮质类固醇 ), 和 / 或高剂量全身化疗 ( 如甲氨喋呤 阿糖胞苷 6- 巯基嘌呤 L- 门冬酰胺酶 ) 第 8 条 : 诊断时有 CNS 白血病 (CNS-3 和 / 或颅神经受累 ) 的病人通常采用 18Gy 头颅照射 如果采取放疗, 推荐的剂量高度依赖于全身化疗的强度 ; 因此, 保持治疗方案的整体性非常重要 第 5 页共 56 页

6 UPDATES 总结 NCCN 急性淋巴胞白血病指南 2013 年第 1 版较 2012 年第 2 版的改变包括 : ALL-D 1/4 门冬酰胺酶改为 PEG- 门冬酰胺酶 ( 也适用于 ALL-D 2/4 和 ALL-D 3/4) 成年病人年龄 40 岁 ; 修改了第 3 条 :TKIs ( 伊马替尼或达沙替尼 )+ 类固醇 : 伊马替尼和强的松 ( 该研究中, 病人年龄 >60 岁 ) 成年病人年龄 40 岁 ; 增加了下列治疗选择 :TKIs + 长春新碱 + 地塞米松 AYA 方案标题去掉了 儿童型 年龄 岁 AYA 病人方案 ; 增加了下列治疗选择 : TKIs + hyper-cvad: 伊马替尼或达沙替尼 ; 高剂量分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素和地塞米松, 与高剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替 TKIs + 多药化疗 : 伊马替尼 ; 柔红霉素 长春新碱 强的松和环磷酰胺 维持治疗方案 ; 颠倒了小节顺序 修改了第 1 条 : 加 TKIs( 伊马替尼或达沙替尼 ) 到以上维持方案中 修改了第 2 条 : 每月长春新碱 / 强的松冲击 ( 共 2-3 年 ) 能耐受时, 可以包括每周甲氨喋呤 + 每日 6- 巯基嘌呤 (6-MP) 新增了脚注 C : 骨髓抑制和 / 或肝毒性情况下, 可能需要减量 / 取消抗代谢药 ALL-D 3/4 Ph 阳性 ALL: 增加普纳替尼作为一种治疗选择 Ph 阴性 ALL: 氯法拉滨修改为包含氯法拉滨的方案 ALL-D 4/4 新增了下列参考文献 : 9 -Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al. Is less chemotherapy detrimental in adults with Philadelphia Chromosome (Ph)-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated with high-dose imatinib? Results of the Prospective Randomized Graaph-2005 Study [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Rousselot P, Coude MM, Huguet F, et al. Dasatinib and low intensity chemotherapy for first-line treatment in patients with de novo Philadelphia Positive ALL aged 55 and over: final results of the EWALL-Ph-01 study [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Kantarjian HM, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. Efficacy and safety of ponatinib in patients with accelerated phase or blast phase chronic myeloid leukemia (AP-CML or BP-CML) or Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL): 12-month follow-up of the PACE trial [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Cortes JE, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. A pivotal phase 2 trial of ponatinib in patients with chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I BCR-ABL mutation: 12-month follow-up of the PACE trial [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Miano M, Pistorio A, Putti MC, et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leuk Lymphoma 2012;53: ALL-G 更新表格以包括普纳替尼 第 6 页共 56 页

7 诊断 ALL-1 急性淋巴细胞白血病 (ALL) A,B,C 诊断 ALL 通常需要由血液病理学家检查骨髓穿刺和活检材料, 证实骨髓原始淋巴细胞 20% D, 包括 : 通过 Wright-Giemsa 染色骨髓穿刺涂片 H&E 染色钻取活检以及凝块切片进行形态学评价 E 流式细胞术全套免疫表型遗传学特征合理的危险度分层以及治疗选择需要检测骨髓或外周血淋巴细胞的特殊重现性细胞遗传学异常, 采取的方法有 : G 带中期染色体核型分析 ( 细胞遗传学 ) 分裂间期 FISH 检测包括能够检测主要的重现性遗传学异常 RT-PCR 检测融合基因 ( 如 BCR-ABL) 其它选择性检查包括 : 流式细胞术 DNA 指数 / 倍体检测 ( 进一步评价超二倍体和亚二倍体 ) 分类 A F 总体来看, 这些检查可以确定 WHO ALL 亚型和细胞遗传学危险度分组强烈推荐在专科中心治疗病人 见检查和危险度分层 ALL-2 A. 亚型 :B 淋巴细胞白血病 / 淋巴瘤伴重现性遗传学异常包括超二倍体 亚二倍体和常见的易位 :t(9;22)(q34;q11.2)[bcr-abl1];t(v;11q23)[mll 重排 ];t(12;21)(p13;q22)[tel-aml1]; t(1;19)(q23;p13.3)[e2a-pbx1];t(5;14)(q31;q32)[il3-igh; 相对罕见 ] B 淋巴细胞白血病 / 淋巴瘤, 非特指型 T 淋巴细胞白血病 / 淋巴瘤 B. 混合表型急性白血病 (MPAL) 的分类标准应根据 2008 年 WHO 标准 注意 :ALL 可以表达髓系相关抗原如 CD13 和 CD33, 并且出现这些髓系标记物不能否定 ALL 的诊断 C.Burkitt 白血病 / 淋巴瘤的治疗 见 NCCN 非霍奇金淋巴瘤指南 D. 虽然这些指南主要用于白血病病人, 但是淋巴母细胞淋巴瘤 (B 或 T 细胞性 ) 也可能从 ALL 样方案中受益 E. 见常见 ALL 亚型典型免疫表型 (ALL-A) F. 细胞遗传学危险度分组定义 : 低危组 : 超二倍体 (51-65 条染色体和 / 或 DNA 指数 >1.16; 具有 4 10 和 17 三染色体的病例看起来预后最好 );t(12;21)(p13;q22):tel-aml1; 高危组 : 亚二倍体 (<44 条染色体和 / 或 DNA 指数 <0.81); t(v;11q23):mll 重排 ;t(9;22)(q34;q11.2):bcr-abl(tki 时代前定义为高危 ); 复杂核型 (5 种或以上染色体异常 ) 第 7 页共 56 页

8 ALL-2 检查 G 危险度分层 H&P CBC, 血小板, 分类, 生化 DIC 指标 :d- 二聚体,FIB,PT,PTT 肿瘤溶解综合征指标 :LDH, 尿酸,K,Ca,P( 见 NCCN 非霍奇金淋巴瘤指南肿瘤溶解综合征 [TLS]) H 头颅 CT/MRI, 如果有神经系统症状 腰穿 (LP) H,I 见髓外受累的评价和治疗 (ALL-C) 考虑鞘注 (IT) 化疗 胸部 CT( 所有 T-ALL 病人 ) 睾丸检查 (T-ALL 睾丸受累特别常见 ) 感染评价 : 寻找活动性感染 ( 如果发热 ) 或症状性机会感染 适当的初始经验性治疗 ( 见 NCCN 癌症相关感染防治指南 ) 所有病人应行超声心动图或心脏检查, 特别是有心脏病史 既往使用蒽环类出现临床症状提示心功能不全的病人, 因为蒽环类是 ALL 治疗的重要药物 选择中心静脉置入装置 HLA 配型 ( 除非病人有 HSCT 的主要禁忌症 ) 具有高危特征 没有同胞供者的病人, 考虑早期寻找其他来源的供者 Ph+ALL(AYA) Ph+ALL( 成人 ) Ph-ALL(AYA) Ph-ALL( 成人 ) 见治疗 (ALL-3) 见治疗 (ALL-4) 见治疗 (ALL-5) 见治疗 (ALL-6) G. 以下所列代表最低推荐 ; 根据临床症状及临床医生的判断可能需要其它检查 H. 诊断时有主要神经体征或症状的病人, 应进行适当的影像学检测以检查脑膜疾病 绿色瘤, 或 CNS 出血 见髓外受累的评价和治疗 (ALL-C) I.LP 的时机应与所选的治疗方案相一致 儿童方案通常在诊断检查中包含了 LP 专家组推荐, 如果进行了 LP, 应同时进行鞘内注射治疗 第 8 页共 56 页

9 ALL-3 危险度分层诱导治疗 L 巩固治疗 异基因 HSCT Q, 如果有供者 考虑 HSCT 后 TKI N 见监测 ALL-7 Ph+ALL(AYA) ( 年龄 15-39Y) J,K 临床试验或化疗 M +TKI N 完全缓解 O 考虑监测微小残留病 (MRD) P 或 如果无条件异基因 HSCT, 继续多药化疗 M +TKI N 维持治疗 +TKI N M 见监测 ALL-7 未达完全缓解 O 见复发 / 难治性疾病 ALL-7 J. 对于治疗的适当性而言, 实际年龄不是一个合适的指标 应对病人进行个体化评价, 包括终末器官储备 终末器官功能不全和体能状态 K. 对于处理 AYA ALL 病人的其它考虑, 见 NCCN 青少年和年轻成人肿瘤指南 L. 所有 ALL 治疗方案包括 CNS 预防 M. 见化疗原则 (ALL-D) N. 见讨论部分使用不同 TKI 一线治疗 O. 见疗效标准 (ALL-E) P. 见微小残留病评价 (ALL-F) Q. 新近的资料提示年轻病人 ( 年龄 21 岁 ), 异基因 HSCT 可能并不优于化疗 +TKI Schultz KR, Bowman WP,Aledo A, et al. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol 2009;27: 第 9 页共 56 页

10 ALL-4 危险度分层诱导治疗 L 巩固治疗 年龄 <65 J 岁或无重要合并症 临床试验或化疗 M +TKI N 完全缓解 O 考虑监测微小残留病 (MRD) P 异基因 HSCT, 如果有供者或如果无条件异基因 HSCT, 继续多药化疗 M +TKI N 考虑 HSCT 后 TKI N 维持治疗 +TKI N M 见监测 ALL-7 见监测 ALL-7 Ph+ALL( 成人 ) ( 年龄 >40Y) 未达完全缓解 O 见复发 / 难治性疾病 ALL-7 年龄 65 J,R 岁或有重要合并症 临床试验或 TKI N + 类固 M 醇激素或 TKI N + 化疗 M,S 完全缓解 O 未达完全缓解 O 继续 TKI N ± 类固醇激素或继续 TKI N ± M,S 化疗 见复发 / 难治性疾病 ALL-7 M 维持治疗 +TKI M L 见监测 ALL-7 J. 对于治疗的适当性而言, 实际年龄不是一个合适的指标 应对病人进行个体化评价, 包括 : 终末器官储备 终末器官功能不全和体能状态 L. 所有 ALL 治疗方案包括 CNS 预防 M. 见化疗原则 (ALL-D) N. 见讨论部分使用不同 TKI 一线治疗 O. 见疗效标准 (ALL-E) P. 见微小残留病评价 (ALL-F) R. 对于处理成年 ALL 病人的其它考虑, 见 NCCN 成人肿瘤指南 S. 考虑剂量调整以适合病人的年龄及体能状态 第 10 页共 56 页

11 ALL-5 危险度分层 诱导治疗 L 巩固治疗 Ph-ALL(AYA) ( 年龄 15-39Y) J,K 临床试验或儿童型多药 T 化疗 完全缓解 O 考虑监测微小残留病 (MRD) P M 继续多药化疗 ( 特别是 MRD-) 或如果有供者, 考虑异基因 HSCT( V 特别是 MRD+ U 或高危细胞遗传学 ) F 维持治疗 M 见监测 ALL-7 见监测 ALL-7 未达完全缓解 O 见复发 / 难治性疾病 ALL-7 F. 细胞遗传学危险度分组定义 : 低危组 : 超二倍体 (51-65 条染色体和 / 或 DNA 指数 >1.16; 具有 4 10 和 17 三染色体的病例看起来预后最好 );t(12;21)(p13;q22):tel-aml1; 高危组 : 亚二倍体 (<44 条染色体和 / 或 DNA 指数 <0.81); t(v;11q23):mll 重排 ;t(9;22)(q34;q11.2):bcr-abl(tki 时代前定义为高危 ); 复杂核型 (5 种或以上染色体异常 ) J. 对于治疗的适当性而言, 实际年龄不是一个合适的指标 应对病人进行个体化评价, 包括终末器官储备 终末器官功能不全和体能状态 K. 对于处理 AYA ALL 病人的其它考虑, 见 NCCN 青少年和年轻成人肿瘤指南 L. 所有 ALL 治疗方案包括 CNS 预防 M. 见化疗原则 (ALL-D) O. 见疗效标准 (ALL-E) P. 见微小残留病评价 (ALL-F) T. 见化疗原则 (ALL-D) 所有方案包括诱导 / 后期巩固 ( 特别是对于儿童型方案 ), 以及维持治疗 U. 这种情况下异基因 HSCT 的好处尚不清楚 V. 根据一些 ALL 研究, 高 WBC 计数 (B 系列 /L 或 T 系列 /L) 考虑为高危因素 资料显示, 与儿童比较, 成人 WBC 计数对预后的影响尚未完全确立 第 11 页共 56 页

12 ALL-6 危险度分层 诱导治疗 L 巩固治疗 年龄 <65 J 岁或无重要合并症 临床试验或 T 多药化疗 完全缓解 O 考虑监测微小残留病 (MRD) P M 继续多药化疗 ( 特别是 MRD-) 或如果有供者, 考虑异基因 HSCT V ( 特别是 MRD+ U 或高危细胞遗传学 ) F 维持治疗 见监测 ALL-7 M Ph-ALL( 成人 ) ( 年龄 >40Y) 未达完全缓解 O 见复发 / 难治性疾病 ALL-7 年龄 65 J,R 岁或有重要合并症 临床试验或 M 多药化疗或类固醇激素 O 完全缓解 O 未达完全缓解 化疗 M 见复发 / 难治性疾病 ALL-7 维持治疗 M F. 细胞遗传学危险度分组定义 : 低危组 : 超二倍体 (51-65 条染色体和 / 或 DNA 指数 >1.16; 具有 4 10 和 17 三染色体的病例看起来预后最好 );t(12;21)(p13;q22):tel-aml1; 高危组 : 亚二倍体 (<44 条染色体和 / 或 DNA 指数 <0.81); t(v;11q23):mll 重排 ;t(9;22)(q34;q11.2):bcr-abl(tki 时代前定义为高危 ); 复杂核型 (5 种或以上染色体异常 ) J. 对于治疗的适当性而言, 实际年龄不是一个合适的指标 应对病人进行个体化评价, 包括终末器官储备 终末器官功能不全和体能状态 L. 所有 ALL 治疗方案包括 CNS 预防 M. 见化疗原则 (ALL-D) O. 见疗效标准 (ALL-E) P. 见微小残留病评价 (ALL-F) R. 对于处理成年 ALL 病人的其它考虑, 见 NCCN 成人肿瘤指南 T. 见化疗原则 (ALL-D) 所有方案包括诱导 / 后期巩固 ( 特别是对于儿童型方案 ), 以及维持治疗 U. 这种情况下异基因 HSCT 的好处尚不清楚 V. 根据一些 ALL 研究, 高 WBC 计数 (B 系列 /L 或 T 系列 /L) 考虑为高危因素 资料显示, 与儿童比较, 成人 WBC 计数对预后的影响尚未完全确立 第 12 页共 56 页

13 ALL-7 监测 W 复发 / 难治性疾病 治疗 第 1 年 ( 每 1-2 个月 ): 每月体格检查,CBC 及分类 每 2 个月 LFTs 直至正常 有指征时行骨髓穿刺 CSF 和超声心动图 如果行了骨髓穿刺 : 细胞遗传学全套 FISH 流式细胞术和考虑分子检测第 2 年 : 每 3 个月体格检查包括睾丸检查 CBC 及分类第 3 年以后 : 每 6 个月或有指征时体格检查包括睾丸检查 CBC 及分类 参见 NCCN 青少年及年轻成人肿瘤指南的生存推荐参见儿童肿瘤组 (COG)ALL 长期随访指南 : 复发 / X 难治 Ph+ALL (AYA & Adult) Ph-ALL (AYA & Adult) 考虑检测 ABL Y 基因突变 考虑临床试验或 TKI N Z ± 化疗或 TKI N ± 类固醇或异基因 HSCT AA 考虑临床试验或异基因 HSCT AA 或 Z,BB 化疗 N. 见讨论部分这种情况下使用不同的 TKI W. 监测推荐用于完成化疗后, 包括维持 X. 单纯髓外复发 (CNS 和睾丸 ) 需要全身化疗以防止骨髓复发 Y. 见基于 BCR-ABL KD 突变状态的治疗选择 ALL-G Z. 见化疗原则 (ALL-D 1/4 或 ALL-D 2/4 中既往未用过的诱导治疗方案或 ALL-D 3/4 中的挽救方案 ) 奈拉宾适用于复发性 T-ALL 病人 氯法拉宾适用于年龄 21 岁的复发性前 B-ALL 硫酸长春新碱脂质体注射液适用于 2 次复发或 2 次治疗后疾病进展的 Ph-ALL 成年病人 AA. 对于异基因 HSCT 后复发的病人, 可考虑第二次异基因 HSCT 和 / 或供者淋巴细胞输注 (DLI) BB. 晚期复发者 ( 从诊断起 >3 年 ), 考虑用相同的诱导方案治疗 ( 见 ALL-D 2/4) 第 13 页共 56 页

14 常见 ALL 亚型的典型免疫分型 初始免疫分型抗体谱应尽可能全面, 以便确立白血病相关表型 (LAP), 包括非系谱抗原的表达 这些 LAP 对于分类很有用, 特别是混合表型白血病, 并作为微小残留病 (MRD) 检测的指标之一 1,2 ALL-A B-ALL, 非特指型 :CD10+,CD19+,CD79a+,cCD22+,sCD22+,CD24+,PAX5+,TdT+, 变异 CD20, 变异 CD34 早期前 B-ALL(pro-B-ALL): CD10-,CD19+,cCD79a,cCD22+,TdT+ 普通 B-ALL:CD10+ 前 B-ALL(pre-B-ALL): 胞浆 μ +,sig-,cd10+/- B-ALL 伴重现性遗传学异常 : 高二倍体 (DNA 指数 >1.16;51-65 条染色体, 无结构异常 ):CD10+,CD19+,CD34+,CD45 亚二倍体 (<46 条染色体 ):CD10+,CD19+,CD34+ t(9;22)(q34;q11.2);bcr-abl1:cd10+,cd19+,tdt+,cd13+,cd33+,cd117- t(v;11q23);mll 重排 :CD10-,CD19+,CD24-,CD15+ t(12;21)(p13;q22);tel-aml1:cd10+,cd19+,tdt+,cd13+,cd34+ t(1;19)(q23;p13.3);e2a-pbx1:cd10+,cd19+,cd20 变异,CD34-/+, 胞浆 μ + t(5;14)(q31;q32);il3-igh:cd10+,cd19+ T-ALL:TdT+, 下列所有均可变化 :CD1a,CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD34 Pro-T-ALL:cCD3+,CD7+,CD1a-,CD2-,CD4-,CD8-,CD34+/- Pre-T-ALL:cCD3+,CD7+,CD1a-,CD2+,CD4-,CD8-,CD34+/- 皮质 T-ALL:cCD3+,CD7+,CD1a+,CD2+,CD4+,CD8+,CD34- 髓质 T-ALL:cCD3+,sCD3+,CD7+,CD1a-,CD2+,CD4+ 或 CD8+,CD34- Borowitz MJ, Chan JKC. B lymphoblastic leukaemia/lymphoma, not otherwise specified; B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities; T lymphoblastic leukaemia/lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (ed 4th). Lyon: IARC; 2008: 混合型急性白血病 (MPAL) 的分类标准应根据 2008 年 WHO 标准 注意 :ALL 可以表达髓系相关抗原如 CD13 和 CD33, 并且出现这些髓系标记物不能否定 ALL 的诊断 2. 伯基特白血病 / 淋巴瘤的治疗 见 NCCN 非霍奇金淋巴瘤指南 第 14 页共 56 页

15 ALL-B 1/4 支持治疗 (1/4) 最好的支持治疗 控制感染 ( 见 NCCN 癌症相关感染防治指南 ) 预防性抗感染 抗细菌预防 : 考虑氟喹诺酮 抗病毒预防 :HSV 预防 ( 如阿昔洛韦 泛昔洛韦 伐昔洛韦 );VZV 预防 ( 如阿昔洛韦 ), 移植病人 HSCT 后至少 1 年 ;HBV 预防 ( 阿德福韦 恩替卡韦 拉米夫定 ),HSCT 后根据 HBV 血清学至少 6-12 个月 CMV 重新激活的处理 : 所有病人考虑 CMV 监测和抢先治疗 ( 如静脉更昔洛韦 静脉膦甲酸或口服缬更昔洛韦 ); 异基因 HSCT 的病人, 强烈推荐 CMV 监测和抢先治疗至移植后至少 6 个月 抗真菌预防 : 所有化疗的病人考虑氟康唑或两性霉素 B 制剂预防 ; 异基因 HSCT 的病人, 强烈推荐氟康唑或米卡芬净预防至移植后至少 75 天 PCP 预防 :TMP-SMX 1 提高因类固醇治疗和中性粒细胞减少出现败血症 / 死亡风险的认识 发热性中性粒细胞减少的处理 发热是指单次体温 38.3 C(101 F) 或 38.0 C(100.4 F) 超过 1 小时 静脉抗生素 / 住院治疗 急性肿瘤溶解综合征 ( 见 NCCN 非霍奇金淋巴瘤指南肿瘤溶解综合征 ) 门冬酰胺酶毒性处理 见 ALL-B 3/4 和 ALL-B 4/4 类固醇处理 急性副作用 类固醇诱导的糖尿病使用胰岛素计算尺 (ISS) 积极控制血糖以降低感染并发症 类固醇诱导的精神和情绪变化考虑减量 类固醇治疗期间推荐使用组胺 2 拮抗剂或质子泵抑制剂 (PPI) 1 类固醇长期副作用 骨坏死 / 缺血性坏死 ( 也见讨论 ) 使用维生素 D 和钙剂, 按需补充考虑 X 线平片或 MRI 影像学评价 1. 可能是开始甲氨喋呤为基础的治疗前应考虑的与甲氨喋呤相互作用的重要药物 第 15 页共 56 页

16 ALL-B 2/4 支持治疗 (2/4) 输血 血液制品应辐照 使用非格司亭 (G-CSF) 5mcg/kg/d SC( 推荐用于治疗骨髓抑制或根据治疗方案来使用 ) 高白细胞血症 虽然在 ALL 中并不常见, 但对于症状性高白细胞血症需紧急治疗 ( 见 NCCN 急性髓细胞白血病指南症状性白细胞增多症 ) 止吐剂 ( 见 NCCN 止吐剂指南 ) 化疗前和化疗后按需使用 应避免常规使用类固醇作为止吐剂 胃肠道 考虑通便药以避免便秘 每日多库酯钠 (docusate sodium) 如果有症状, 立即使用轻泻剂 营养支持 体重下降 >10% 者考虑肠内或肠外支持 疼痛的姑息性治疗 ( 见 NCCN 癌性疼痛指南 ) 第 16 页共 56 页

17 ALL-B 3/4 门冬酰胺酶毒性处理 支持治疗 (3/4) 毒性 毒性分级 和 4 全身变态反应 / 过敏反应 永久停用门冬酰胺酶 ; 换为 Erwinia chryssanthemi 门冬酰胺酶 胰腺炎 无症状性淀粉酶或脂肪酶水平升高 >3.0 ULN( 化学性胰腺炎 ) 或只有影像学异常, 继续使用门冬酰胺酶 ; 密切观察淀粉酶或脂肪酶升高水平 无症状性化学性胰腺炎, 继续使用门冬酰胺酶, 但需密切观察, 出现症状性胰腺炎则早期治疗 临床型胰腺炎 ( 呕吐 严重腹痛 ) 伴淀粉酶或脂肪酶升高 >3.0 ULN 持续 3 天和 / 或出现胰腺假性囊肿, 永久停用门冬酰胺酶 肝脏转氨酶 ALT 升高 > ULN, 继续使用门冬酰胺酶 ALT 升高 > ULN, 延迟下一剂门冬酰胺酶直至 <2 级 ATL 升高 >20.0 ULN, 如果毒性降至 < 2 级需 >1 周, 停用门冬酰胺酶 高胆红素血症 如果直接胆红素 <3.0mg/dL, 继续使用门冬酰胺酶 如果直接胆红素 mg/dL, 停用门冬酰胺酶, 当直接胆红素 <2.0mg/dL 时重新使用 第 17 页共 56 页

18 ALL-B4/4 门冬酰胺酶毒性处理 支持治疗 (4/4) 毒性 毒性分级 和 4 非 CNS 血栓形成与临床无关的实验室异常发现, 继续使用门冬酰胺酶 非 CNS 出血与临床无关的实验室异常发现, 不需停用门冬酰胺酶 停用门冬酰胺酶直至急性毒性和临床征象消失, 且抗凝治疗稳定或完成 ; 与临床无关的实验室异常发现, 不需停用门冬酰胺酶 对于低纤维蛋白原血症性出血, 停用门冬酰胺酶直至出血 1 级, 直至急性毒性和临床征象消失, 且凝血替代治疗稳定或完成 CNS 血栓形成与临床无关的实验室异常发现, 继续使用门冬酰胺酶 停用所有门冬酰胺酶 ; 如果 CNS 症状和体征完全消失, 且仍需使用门冬酰胺酶, 可通过减量和 / 或延长治疗间隔且密切监测抗凝情况下使用门冬酰胺酶 永久停用所有门冬酰胺酶 CNS 出血 停用所有门冬酰胺酶 ; 如果 CNS 症状和体征完全消失, 且仍需使用门冬酰胺酶, 可减量和 / 或延长门冬酰胺酶治疗间隔 永久停用所有门冬酰胺酶 摘自 Stock W, Douer D, DeAngelo DJ, et al. Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel. Leuk Lymphoma 2011:52: National Cancer Institute; National Institute of Health. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version Available at: Accessed February 第 18 页共 56 页

19 髓外受累的评价和治疗 ALL-C 由于神经毒性风险与 CNS 介入治疗相关, 基线以及治疗后彻底神经精神检查很有用 CNS 预防和 / 或治疗的目的是清除由于血脑屏障使全身化疗不容易到达的部位的白血病细胞, 总体目标是防治 CNS 疾病或复发 成人 CNS 白血病风险增高的因素包括成熟 B 细胞免疫表型 T 细胞免疫表型 高 WBC 计数以及 LDH 水平升高 1,2 应在适当的时机 ( 通过腰穿 [LP]) 评价 CNS 受累 : LP 的时机应与所选治疗方案相一致 儿童型方案通常在诊断检查时包含了 LP 专家组推荐, 如果行了 LP, 应同时进行鞘注治疗 CNS 状态分类 : CNS-1: 不管 WBC 计数多少, 脑脊液 (CSF) 中无原始淋巴细胞 CNS-2:CSF 中 WBC<5/mcL, 存在原始淋巴细胞 CNS-3:CSF 中 WBC 5/mcL, 存在原始淋巴细胞 如果病人外周血存在白血病细胞, 且 LP 有损伤 CSF 中 WBC 5/mcL 伴原始细胞, 则比较 CSF 中 WBC/RBC 比率与血液中 WBC/RBC 比率 如果 CSF 比率比血液比率至少高 2 倍, 则归入 CNS-3; 反之则归入 CNS-2 所有 ALL 病人应接受 CNS 预防 虽然在诊断时 CNS 受累不常见 ( 大约 3%-7%), 但是没有行 CNS 介入治疗的相当一部分病人 (>50%) 最终会发展为 CNS 白血病 CNS 介入治疗包括头颅照射 鞘注化疗 ( 如 MTX Ara-C 皮质类固醇) 和 / 或全身化疗 ( 如 MTX Ara-C 6- 巯基嘌呤 左旋门冬酰胺酶 ) 诊断时有 CNS 白血病 (CNS-3 和 / 或颅神经受累 ) 的病人通常采用 18Gy 头颅照射 如果采取放疗, 推荐的剂量高度依赖于全身化疗的强度 ; 因此, 保持治疗方案的整体性非常重要 注意的是,ALL 的脑部放疗野与实体瘤脑转移的放疗野不一样 由于使用了充分的全身化疗 ( 高剂量 MTX 和 Ara-C) 结合鞘注化疗方案 ( 如单纯 MTX 或加 Ara-C 和类固醇激素, 组成三药鞘注方案 ), 使得避免头颅照射成为可能, 除非诊断时即为显性 CNS 白血病, 而将照射保留至挽救治疗时再采用 单纯 CNS 复发的处理中应行足够的全身化疗 诊断时有睾丸疾病临床证据 诱导治疗结束时没有完全消失的病人, 应考虑睾丸照射, 其通常与第一疗程的维持化疗同时进行 1.Gokbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006: ; 2.Lazarus HM, Richards SM, Chopra R, et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2006;108: 第 19 页共 56 页

20 化疗原则 (1/4) ALL-D 1/4 * A Ph 阳性 ALL 诱导方案年龄 40 岁成人 : 1-4 TKIs + hyper-cvad: 伊马替尼或达沙替尼 ; 高剂量分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松, 与高剂量甲氨喋呤 阿糖胞苷交替 1-4 TKIs + hyper-cvad: 伊马替尼或达沙替尼 ; 高剂量分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松, 与高剂量甲氨喋呤 阿糖胞苷交替 5,6 TKIs + 多药化疗 : 伊马替尼 ; 柔红霉素 长春新碱 强的松 环磷酰胺 5,6 TKIs + 多药化疗 : 伊马替尼, 和柔红霉素 长春新碱 强的松 环磷酰胺 TKIs TKIs + 类固醇 ( 伊马替尼或达沙替尼 : 伊马替尼和强的松 ) 7,8 ( + 该研究中类固醇, 病人年龄 >60 岁 ) 7 8,9 达沙替尼 9,10 TKIs + 长春新碱 + 地塞米松 11 达沙替尼年龄 岁 AYA 病人儿童型方案 : COG AALL-0031 方案 : 长春新碱 强的松 ( 或地塞米松 ), 门冬酰胺酶, 加或不加柔红霉素 ; 或强的松 ( 或地塞米松 ) 和门冬酰胺酶加或不加柔红霉素 ; 巩固治疗期年龄 岁 10 AYA 病人方案 : 间加伊马替尼 COG AALL-0031 方案 : 长春新碱 强的松 ( 或地塞米松 ),PEG- 门冬酰胺酶, 加或不加柔红霉素 ; 或强的松 ( 或地塞米松 ) 和 PEG- 门冬酰胺酶, 加或不加柔红霉素 ; 12 巩固治疗期间加伊马替尼维持方案 : 1-4 TKIs + hyper-cvad: 伊马替尼或达沙替尼 ; 高剂量分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素和地塞米松, 与高剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替每周甲氨喋呤期 + 每日 6- 巯基嘌呤 (6-MP) ** + 每月长春新碱 / 强的松冲击 (2-3 5,6 年 ) TKIs + 多药化疗 : 伊马替尼 ; 柔红霉素 长春新碱 强的松和环磷酰胺 维持方案 : 加 TKIs( 伊马替尼或达沙替尼 ) 到维持方案中 每月长春新碱 / 强的松冲击 ( 共 2-3 年 ) 能耐受时, 可以包括每周甲氨喋呤 + 每日 6- 巯基嘌呤 (6-MP) B,C Ph 阴性 ALL 诱导方案 ALL-D 2/4 复发 / 难治性 ALL 挽救方案 ALL-D 3/4 参考文献 ALL-D 4/4 A. 所有方案包括全身治疗 ( 如 MTX Ara-C 6-MP) 和 / 或鞘注治疗 ( 如 IT MTX IT Ara-C;MTX Ara-C 类固醇三药 IT 治疗 )CNS 预防 B. 接受 6-MP 的病人, 考虑检测 TPMT 基因多态性, 特别是使用 6-MP 后出现严重中性粒细胞减少的病人 C. 骨髓抑制和 / 或肝毒性情况下, 可能需要减量 / 取消抗代谢药 第 20 页共 56 页

21 化疗原则 (2/4) ALL-D 2/4 * 阳性 A Ph 阴性 ALL 诱导方案年龄 40 岁成人 : 1-4 TKIs + hyper-cvad: 伊马替尼或达沙替尼 ; 高剂量分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松, 与高剂量甲氨喋呤 阿糖胞苷交替 13 CALGB 8811 Larson 方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 环磷酰胺 ; 年龄 60 岁的病人, 环磷酰胺 柔红霉素 强的松减量 5,6 TKIs + 多药化疗 : 伊马替尼 ; 柔红霉素 长春新碱 强的松 环磷酰胺 14 Linker-4 药方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 TKIs Hyper-CVAD + 类固醇 : +/- 伊马替尼和强的松美罗华 : 高剂量分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松 ( 该研究中, 病人年龄 >60 岁 ) 7, 与高剂量甲氨喋呤 阿糖胞苷交替 ;CD20 阳性疾病加或不加美罗华 8,9 达沙替尼 MRC UKALLXII/ECOG2993 方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 ( 诱导阶段 I); 和环磷酰胺 阿糖胞苷 6- 巯基嘌呤 B( 诱导阶段 II) 17 年龄 AYA 病人儿童型方案年龄 岁 AYA 病人儿童型方案 : COG AALL-0031 方案长春新碱 强的松 ( 或地塞米松 ), 门冬酰胺酶, 加或不加柔红霉素 ; 或强的松 ( 或地塞米松 ) 和门冬酰胺酶加或不加柔红霉素 ; 巩固治疗期 GRAALL 方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 环磷酰胺 ( 病人年龄 <60 岁 ) 18 间加伊马替尼 COG AALL-0434 方案加奈拉滨 ( 用于 T-ALL): 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 ; 奈拉滨加入巩固方案中 ( 研究正在进行中 ) 19 CCG-1961 方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 ( 病人年龄 21 岁 ) 20,21 维持方案 : PETHEMA ALL-96 方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 环磷酰胺 ( 病人年龄 <30 岁 ) 22 每周甲氨喋呤期 + 每日 6- 巯基嘌呤 (6-MP) ** + 每月长春新碱 / 强的松冲击 (2-3 年 ) CALGB 方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 门冬酰胺酶 ( 正在年龄 <40 岁的病人中研究 ) 基于 DFCI Protocol 的 DFCI ALL 方案 : 柔红霉素 长春新碱 强的松 高剂量甲氨喋呤 门冬酰胺酶 ( 正在年龄 <50 岁的病人中研究 ) 23 维持方案 : 每周甲氨喋呤 + 每日 6- 巯基嘌呤 (6-MP)B+ 每月长春新碱 / 强的松冲击 ( 共 2-3 年 ) 15,16 Ph 阳性 ALL 诱导方案 ALL-D 1/4 复发 / 难治性 ALL 挽救方案 ALL-D 3/4 参考文献 ALL-D 4/4 A. 所有方案包括全身治疗 ( 如 MTX Ara-C 6-MP) 和 / 或鞘注治疗 ( 如 IT MTX IT Ara-C;MTX Ara-C 类固醇三药 IT 治疗 )CNS 预防 B. 接受 6-MP 的病人, 考虑检测 TPMT 基因多态性, 特别是使用 6-MP 后出现严重中性粒细胞减少的病人 第 21 页共 56 页

22 化疗原则 (3/4) ALL-D 3/4 * Ph 阳性 ALL 诱导方案 A 复发 / 难治性 ALL 挽救方案年龄 40 岁成人 : TKIs Ph 阳性 + hyper-cvad: ALL D : 伊马替尼或达沙替尼 ; 高剂量分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松, 与高剂量甲氨喋呤 阿糖胞苷交替 5,6 TKIs + 多药化疗 24,25 达沙替尼 : 伊马替尼 ; 柔红霉素 长春新碱 强的松 环磷酰胺 TKIs + 类固醇 26 尼罗替尼 : 伊马替尼和强的松 ( 该研究中, 病人年龄 >60 岁 ) 7 8,9 达沙替尼 普纳替尼 (ponatinib) 27,28 年龄 岁 AYA 病人儿童型方案 : Ph 阴性 ALL: COG AALL-0031 方案 : 长春新碱 强的松 29,30 ( 或地塞米松 ), 门冬酰胺酶, 加或不加柔红霉素 ; 或强的松 ( 或地塞米松 ) 和门冬酰胺酶加或不加柔红霉素 ; 巩固治疗期 包含氯法拉滨的方案 10 间加伊马替尼 31 包含阿糖胞苷的方案 32 烷化剂联合方案维持方案 : 奈拉滨 (nelarabine, 用于 T-ALL) 33 每周甲氨喋呤期 + 每日 6- 巯基嘌呤 (6-MP) ** + 每月长春新碱 / 强的松冲击 (2-3 年 ) 34 增量 Hyper-CVAD: 高剂量分次环磷酰胺 加量长春新碱 阿霉素 加量地塞米松 门冬酰胺酶 ; 与高剂量甲氨喋呤 阿糖胞苷交替 硫酸长春新碱脂质体注射剂 (VSLI) 35, Ph 阳性 ALL 诱导方案 ALL-D 1/4 Ph 阴性 ALL 诱导方案 ALL-D 2/4 参考文献 ALL-D 4/4 A. 所有方案包括全身治疗 ( 如 MTX Ara-C 6-MP) 和 / 或鞘注治疗 ( 如 IT MTX IT Ara-C;MTX Ara-C 类固醇三药 IT 治疗 )CNS 预防 D. 见基于 BCR-ABL KD 突变状态的治疗选择 (ALL-G) 第 22 页共 56 页

23 ALL-D 4/4(1) 化疗原则 (4/4)- 参考文献 (1) 1.Ravandi F, O'Brien S, Thomas D, et al. First report of phase 2 study of dasatinib with hyper-cvad for the frontline treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;116: Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-cvad and imatinib mesylate. Blood. 2004;103: Thomas DA, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Outcome after Frontline Therapy with the Hyper-CVAD and Imatinib Mesylate Regimen for Adults with De Novo or Minimally Treated Philadelphia Chromosome (Ph) Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) [abstract]. Blood. 2008;112(Supple 11):Abstract Thomas DA, O'Brien SM, Faderl S, et al. Long-term outcome after hyper-cvad and imatinib (IM) for de novo or minimally treated Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph-ALL) [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:Abstract Mizuta S, Matsuo K, Yagasaki F, et al. Pre-transplant imatinib-based therapy improves the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2011;25: Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al. High complete remission rate and prom ising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006;24: Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood. 2007;109: Foa R, Vitale A, Guarini A, et al. Dasatinib monotherapy effective and feasible as first-line treatment of adult Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients. Final results of the GIMEMA LAL1205 study [abstract]. Blood. 2008;112(Supple 11):Abstract Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al. Is less chemotherapy detrimental in adults with Philadelphia Chromosome (Ph)-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated with high-dose imatinib? Results of the Prospective Randomized Graaph-2005 Study [abstract]. Blood 2012;120:Abstract 138.e EWALL-Ph-01 study [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Rousselot P, Coude MM, Huguet F, et al. Dasatinib and low intensity chemotherapy for first-line treatment in patients with de novo Philadelphia Positive ALL aged 55 and over: final results of the EWALL-Ph-01 study [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Foa R, Vitale A, Vignetti M, et al. Dasatinib as first-line treatment for adult patients with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2011;118: Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol. 2009;27: Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study Blood. 1995;85: Linker C, Damon L, Ries C, Navarro W. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2002;20: Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2004;101: Thomas DA, O'Brien S, Faderl S, et al. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-cvad and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28: Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005;106: Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol.2009; 27: 第 23 页共 56 页

24 ALL-D 4/4(2) 化疗原则 (4/4)- 参考文献 (2) 19.Winter SS, Devidas M, Wood B, et al. Nelarabine May Be Safely Incorporated Into a Phase III Study for Newly Diagnosed T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group [abstract]. Blood. 2010;116:Abstract Nachman JB, La MK, Hunger SP, et al. Young adults with acute lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with chemotherapy alone and benefit from intensive postinduction treatment: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 2009;27: Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood. 2008;111: Ribera JM, Oriol A, Sanz MA, et al. Comparison of the results of the treatment of adolescents and young adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia with the Programa Espanol de Tratamiento en Hematologia pediatricbased protocol ALL-96. J Clin Oncol. 2008;26: DeAngelo DJ, Dahlberg S, Silverman LB, et al. A Multicenter Phase II Study Using a Dose Intensified Pediatric Regimen in Adults with Untreated Acute Lymphoblastic Leukemia [abstract]. Blood 2007;110:Abstract Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP, et al. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Phpositive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 study. Am J Hematol. 2010;85: Ottmann O, Dombret H, Martinelli G, et al. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib: interim results of a phase 2 study. Blood. 2007;110: Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354: Kantarjian HM, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. Efficacy and safety of ponatinib in patients with accelerated phase or blast phase chronic myeloid leukemia (AP-CML or BP-CML) or Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL): 12-month follow-up of the PACE trial [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Cortes JE, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. A pivotal phase 2 trial of ponatinib in patients with chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I BCR-ABL mutation: 12-month follow-up of the PACE trial [abstract]. Blood 2012;120:Abstract Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006;24: Miano M, Pistorio A, Putti MC, et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leuk Lymphoma 2012;53: Weiss MA, Aliff TB, Tallman MS, et al. A single, high dose of idarubicin combined with cytarabine as induction therapy for adult patients with recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2002;95: Schiller G, Lee M, Territo M, Gajewski J, Nimer S. Phase II study of etoposide, ifosfamide, and mitoxantrone for the treatment of resistant adult acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol. 1993;43: DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study Blood. 2007;109: Faderl S, Thomas DA, O'Brien S, et al. Augmented hyper-cvad based on dose-intensified vincristine, dexamethasone, and asparaginase in adult acute lymphoblastic leukemia salvage therapy. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11: Deitcher OR, O'Brien S, Deitcher SR, et al. Single-Agent Vincristine Sulfate Liposomes Injection (Marqibo) Compared to Historical Single-Agent Therapy for Adults with Advanced, Relapsed and/or Refractory Philadelphia Chromosome Negative Acute Lymphoblastic Leukemia [abstract]. Blood 2011; 118: Abstract O'Brien S, Schiller G, Lister J, et al. High-Dose Vincristine Sulfate Liposome Injection for Advanced, Relapsed, and Refractory Adult Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2012;31: 第 24 页共 56 页

25 ALL-E 血液和骨髓疗效标准 完全缓解 (CR) 无循环的原始细胞或髓外疾病 无淋巴结肿大 脾大 皮肤 / 牙龈浸润 / 睾丸肿大 /CNS 受累 三系造血 (TLH) 且 <5% 原始细胞 ANC>1000/mL 血小板 >100,000/mL 4 周无复发 完全缓解伴血细胞未完全恢复 (CRi) 血小板恢复但 <100,000 或 ANC<1000/mL 总缓解率 (ORR = CR + CRi) 难治性疾病 诱导结束进未达 CR 进展性疾病 (PD) 外周血或骨髓原始细胞绝对计数增加至少 25%, 或出现髓外疾病 难治性疾病 CR 后外周血或骨髓再次出现原始细胞 (>5%) 或任一髓外病变 疗效标准 CNS 疾病疗效标准 : CNS 缓解 : 诊断时为 CNS-2 或 CNS-3 的病人达到 CNS-1( 见 ALL-C) CNS 复发 : 新出现的 CNS-3 或 CNS 白血病征象如面神经麻痹 脑 / 眼受累, 或下丘脑综合征 纵隔疾病疗效标准 : 完全缓解 (CR): CT 上纵隔肿块完全消失 未证实的完全缓解 (CRu): 残留纵隔肿块两个最大垂直直径乘积之和 (SPD) 缩小 >75% 部分缓解 (PR): 纵隔肿块的 SPD 缩小 >50% 进展性疾病 (PD): 纵隔肿块的 SPD 增加 >25% 无效 (NR): 未达到 PR 或 PD 复发 : 达 CR 或 CRu 后再次出现纵隔肿块 第 25 页共 56 页

26 微小残留病 (MRD) 的评价 ALL 中的 MRD 是指存在低于传统形态学方法检测阈值的白血病细胞 单纯形态学 CR 的病人, 其骨髓中可能存在大量白血病细胞 研究儿童和成人 ALL, 揭示了 MRD 和复发风险的显著相关性, 以及初始诱导治疗期间和治疗后检测 MRD 的预后意义 评价 MRD 最常用的方案包括多色流式细胞术检测异常免疫表型和 RQ-PCR 检测融合基因 ( 如 BCR-ABL) 免疫球蛋白(Ig) 和 / 或 T 细胞受体 (TCR) 基因克隆性重排 目前的多色流式细胞术或 PCR 方法可检测的白血病细胞的敏感性阈值为 < (<0.01%) 骨髓单个核细胞 1,2 这些方法检测 MRD 的一致率相当高 联合或先后使用两种方法可监测所有病人的 MRD, 因此避免了可能的假阴性结果 MRD 评价的时机 : 完成初始诱导时 根据所用的方案选择不同的时间点 多色流式细胞术 : 骨髓单个核细胞 (MNC) 标本优于外周血标本 ; 分析至少需要 MNCs( 大约 2mL 骨髓或 5-10mL 外周血可以提供充足的细胞用于多次分析 ) RQ-PCR: 首选骨髓 MNCs 标本 ; 需要至少 1 107MNCs 用于初始标记以及每个稀释标本的传代 ; 随访分析中 MNCs 已经足够 分析敏感度的最低限度 ( 表明 MRD 阴性 ) 应 < (<0.01%) 高度敏感的 PCR 分析 ( 用于检测 Ig 或 TCR 基因重排 ) 需要鉴别出病人特异性的标记物, 这涉及到直接测序, 因此在临床实际操作中可以通过集中人力或资源而常规应用 最近发表的欧洲 ALL 研究会议共识结果, 推荐了 MRD 评价所需的最低技术 (PCR 和流式细胞术 ) 以及根据 MRD 结果 ( 如 MRD 阴性 非定量 MRD 阳性 定量 MRD 阳性 ) 定义的疗效 1 该推荐试图使临床试验中的 MRD 检测和 MRD 数据报告标准化 MRD 评价应由有 MRD 分析经验的参比实验室完成 ; 注意的是, 来自不同实验室的结果可能不能直接等同或比较 ALL-F 1.Bruggemann M, Schrauder A, Raff T, et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, September Leukemia 2010;24: ; 2.Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:7-12. 第 26 页共 56 页

27 ALL-G 1 根据 BCR-ABL KD 突变状态选择治疗 突变 治疗推荐 T315I 普纳替尼 2 或 HSCT 或临床试验 V299L,T315A,F317L/V/I/C 考虑普纳替尼或尼罗替尼而不是达沙替尼 Y253H,E255K/V,F359V/C/I 考虑达沙替尼或普纳替尼而不是尼罗替尼 任何其它突变 考虑高剂量伊马替尼 3 或达沙替尼或尼罗替尼或普纳替尼 1. 经允许摘录 Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. Bcr-Abl kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011;118: Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2012;367: Kantarjian HM, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. Efficacy and safety of ponatinib in patients with accelerated phase or blast phase chronic myeloid leukemia (AP-CML or BP-CML) or Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL): 12-month follow-up of the PACE trial [abstract]. Blood 2012;120:Abstract 没有足够的资料来证实是否伴较低 IC50 值的突变对高剂量伊马替尼敏感 第 27 页共 56 页

28 讨 论 目录概述诊断临床表现和诊断免疫表型细胞遗传学和分子学亚型检查预后因素和危险度分层 AYA ALL 病人的预后因素成年 ALL 病人预后因素 ALL 危险度评价的 NCCN 推荐 ALL 处理的治疗阶段概述诱导 CNS 预防和治疗巩固维持靶向药物 Ph 阳性 ALL 的处理 Ph 阳性 AYA ALL 病人的初始治疗 Ph 阳性成年 ALL 病人的初始治疗 Ph 阳性 ALL 的 NCCN 推荐 Ph 阴性 ALL 的处理 Ph 阴性 AYA ALL 病人初始治疗 Ph 阴性成年 ALL 病人初始治疗复发性 Ph 阳性 ALL 的治疗 Ph 阴性 ALL 的 NCCN 推荐髓外疾病的评价和治疗 ALL 的 CNS 受累髓外疾病评价和治疗的 NCCN 推荐疗效评价和监测疗效标准监测 MRD 评价的作用儿童 ALL 评价 MRD 成年 ALL 评价 MRD MRD 评价的 NCCN 推荐 ALL 病人的支持治疗支持治疗的 NCCN 推荐参考文献 复发性 Ph 阳性 ALL 的治疗 第 28 页共 56 页

29 概述 体, 在 AYA 病人中比儿童较少出现, 而 BCR-ABL(Ph 阳性 ALL) 的发生率在 AYA 病人 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的 NCCN 肿瘤临床实践指南 (NCCN Guidelines ) 中更高 17 由多学科的 ALL 专家开会制订, 目的是根据现有的证据提供标准的治疗推荐 NCCN 指南和下列讨论集中于 ALL 免疫表型分类和细胞遗传学 / 分子学亚型 按危险度进行 治疗的危险度评价和分层 Ph 阳性和 Ph 阴性的青少年和年轻成人 (AYA) 及成年 ALL 病人的治疗策略, 以及支持治疗 由于 ALL 治疗方案的复杂性, 并且需要支持治疗 措施,NCCN ALL 专家组推荐, 病人应在有处理 ALL 经验的癌症专科中心治疗 ALL 是一种异质性的血液系统疾病, 以骨髓 外周血和其他器官中未成熟淋巴细 胞增殖为特征 1 在美国, 按年龄调整的发病率为每年每 100,000 人中有 1.6 人发病, 2013 年估计有 6,070 例新发病例和 1,430 例死亡 2,3 ALL 的平均诊断年龄为 14 岁 ; 诊断 临床表现和诊断 ALL 的临床表现通常没有特异性, 包括疲乏或倦怠 全身症状 ( 发热 盗汗 体 重下降 ) 气紧 头晕 感染, 和易于受伤或出血 1,18 四肢或关节疼痛可能是儿童 ALL 的唯一症状 1 体格检查出现淋巴结肿大 脾大和/ 或肝大可见于大约 20% 的病人 因胃肠道受累所致的腹部包块, 或因颅神经受累所致的下颚麻木更提示为成熟 B 细 胞 ALL 1,18 60% 的病人诊断时 <20 岁, 而 24% 诊断时 45 岁或以上 2 ALL 占儿童急性白血病的 诊断 ALL 通常需要由血液病理学家复习骨髓穿刺和活检材料, 证实骨髓原始淋 75%-80%, 是儿童白血病最常见的类型 ; 相反,ALL 只占所有成人白血病的 20% 1,4 过去几十年来,ALL 病人的治愈率和生存结果得到了戏剧性的提高, 主要是儿童 ALL 这种提高主要归功于对该病的分子遗传学和病理学的深入理解, 加上按危险度 调整的治疗和新的靶向药物的出现 按目前的治疗方案, 儿童 ALL 的治愈率大约为 80% 5-7 然而, 成年 ALL 的长期预后仍然很差, 治愈率只有 30%-40% 6,8-15 这种长期 结果的差别, 部分是由于不同年龄组 ALL 的某些细胞遗传学亚型不同 例如, 以出 现 TEL-AML1 融合基因为特征的 ALL 在儿童 (22% 病例 ) 比成人 (2%) 更常见, 其预 后良好 16 此外, 高二倍体 (>50 条染色体 ) 在儿童 (25%) 比成人 (7%) 更常发生, 且也与有利结果有关 以 BCR-ABL 融合基因 由 t(9;22) 染色体易位 ( 费城染色体 [Ph]) 所致 为特征的 ALL 的预后很差, 在儿童 ALL 中的发生率 (3%) 明显低于 成人 (25) 16 AYAs ALL 的治愈率 (5-7 年的无事件生存 [EFS] 率为 60%-70%) 仍低于 儿童, 虽然这些结果表明最近在调整儿童治疗方案方面取得了相当大的进步 17 AYA 病人是一类独特的群体, 因为这些病人可根据当地的收治方式和医疗机构的做法而 接受基于儿童或成人方案的治疗 有利的细胞遗传学亚型如 TEL-AML1 ALL 和高二倍 巴细胞 20% 2008 年 WHO 分类将 ALL 和淋巴母细胞淋巴瘤列为同一种类型, 区别只 在于疾病的原发部位不一样 19,20 当疾病表现为肿块性病变主要累及淋巴结或结外部 位 无或微小累及血液或骨髓时 ( 通常是指骨髓原始淋巴细胞 <20%), 该病例符合 淋巴母细胞淋巴瘤的诊断 受益 19,20 淋巴母细胞淋巴瘤病人通常能够从 ALL 样治疗方案中 血液病理学评价应包括对 Wright-Giemsa 染色的涂片以及苏木精和伊红 (H&E) 染色的钻取活检和凝块切片进行形态学复习以检查肿瘤性淋巴细胞 流式细胞术全 套免疫表型 ( 见下 免疫表型 部分 ) 和评价细胞遗传学或分子学异常 鉴别出特 异性的重现性遗传学异常, 对于评估疾病 优化危险度分层和制订治疗计划都很重 要 ( 见 细胞遗传学和分子学亚型 ) 伴重现性遗传学异常的 B 细胞 ALL 亚型包括 : 高二倍体 (DNA 指数 >1.16;51-65 条染色体 ); 亚二倍体 (<46 条染色体 );t(9;22) (q34;q11.2),bcr-abl1;t(v;11q23),mll 重排 ;t(12;21) (p13;q22),tel-aml1; t(1;19)(q23;p13.3),e2a-pbx1; 和 t(5;14)(q31;q32),il3-igh 21 应使用 G 带中 期染色体 ( 传统的细胞遗传学 ) 和 / 或包括了能够检测主要遗传学异常的探针的分裂 第 29 页共 56 页

30 间期 FISH 进行核型分析, 以评价重现性遗传学异常 的诊断 混合系列白血病的诊断应符合 2008 年 WHO 肿瘤分类第 4 版的标准 初 始免疫分型抗体谱应足以确定白血病相关表型, 可包含非系谱抗原表达 ; 这些对于 免疫表型 分类很有用, 特别是对于 MPAL ALL 免疫表型分类涉及使用流式细胞术确定淋巴细胞上的细胞表面抗原 根据免 疫表型,ALL 大致可分为三个不同组, 包括前 B 细胞 ALL 成熟 B 细胞 ALL 和 T 细胞 ALL 1,9 儿童病人中 B 细胞系 ALL 大约占 88% 16 ; 成年病人中 B 细胞系 ALL 亚型大约占 75%( 包括成熟 B 细胞 ALL 占成人 ALL 的 5%), 而其余 25% 为 T 细胞系 ALL 16,22 在 B 细胞系中, 由于不同的 B 细胞成熟阶段而出现不同的细胞表面标记 前前 B 细胞 (pro-b 细胞 )ALL 的特征是出现末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 表达 CD19 /CD22 /CD79a, 而 CD10( 以前称为 普通 ALL 抗原 ) 或表面免疫球蛋白阴性 ; 普通 B 细 胞 ALL 与 CD10 表达相关, 前 B 细胞 ALL 以出现胞浆免疫球蛋白和 CD10 /CD19 /CD22 /CD79a 表达为特征 1,18,19,22 成熟 B 细胞 ALL 表现为表面免疫球蛋白和克隆性 lambda 或 kappa 轻链阳性, 而 TdT 阴性 成熟 B 细胞 ALL 病人中的比例更高 (>80%) 23,24 1 此外,CD20 表达于大约 50% 的成人 B 细胞 ALL, T 细胞 ALL 除了表达 CD1a/CD2/CD5/CD7( 不同程度表达这些标记物 ) 和 TdT, 通 常还表达胞浆 CD3(T 细胞系原始细胞 ) 或细胞表面 CD3( 成熟 T 细胞 ) 1,18,20 此外, CD52 可表达于大约 30%-50% 的成人 T 细胞 ALL 1 早期前 T 细胞 ALL 是一种不同生物 学亚型的 T 细胞 ALL, 即使采取现代的治疗方案, 临床预后仍差 ; 该亚型的特点是缺 乏 CD1a/CD8, 弱表达 CD5(<75% 阳性原始淋巴细胞 ), 且至少 25% 的原始淋巴细胞 细胞遗传学和分子学亚型 重现性染色体和分子学异常是成人和儿童 ALL 亚型的特征 ( 表 1), 并且常常提 供了用于危险度分层和治疗决策的预后信息 某些亚型在成人和儿童 ALL 的频率不 同, 这部分解释了病人群体不同的临床结果 儿童 ALL 中, 最常见的染色体异常是 B 细胞 ALL 中的高二倍体 (>50 条染色体 ;25% 病例 ) 16,26 染色体易位 t(12;21) 所致 的 TEL-AML1 亚型 ( 也见于 B 细胞系 ) 也是儿童 ALL 最常发生的亚型 (22%) 16 高二 倍体和 TEL-AML1 亚型的 ALL 预后良好 预后不良的 Ph 阳性 ALL, 在儿童 ALL 中 相对不常见 (3%), 而这种异常是成人最常见的亚型 (25%) 16 Ph 阳性 ALL 的频率 随着年龄而增加 ( 比如, 在 岁病人中占 10%;40-49 岁病人中占 25%;>50 岁 的病人为 20%-40%) 27,29-31 而且, 更年幼的 Ph 阳性 ALL 儿童 (1-9 岁 ) 的预后比该 亚型的青少年更好 32 与 MLL 基因易位相关的亚型 [ 特别是 t(4;11) 易位病例 ] 虽然不 常见, 但预后很差 17,23 17,33 亚二倍体只见于 1%-2% 的病例, 预后也很差 低亚二倍 体 (30-39 条染色体 )/ 近三倍体 (60-68 条染色体 ) 和复杂核型 ( 5 条染色体异常 ) 的预后很差, 发生的频率随着年龄而增加 ( 比如, 在 岁病人中占 1%-3%;30-59 岁病人中占 3%-6%;>60 岁的病人为 5%-11%) 27 上存在 1 种髓系或干细胞标记 25 与 ALL 相关的血液恶性肿瘤包括谱系不清的急性白血病, 比如混合表型急性白血病 (MPAL) MPAL 包括双系列白血病, 其存在两种明显不同的原始淋巴细胞群, 其中一种符合急性髓细胞白血病标准 MPAL 的另一种类型是双表型, 其单一的原始淋巴细胞群表达 B 细胞或 T 细胞 ALL 标记, 还共表达髓系或单核细胞标记 需注意的是,ALL 中可表达髓系相关标记如 CD13 和 CD33, 且存在这些标记并不能除外 ALL 检查 ALL 的初始检查应包括整个病史和体格检查, 同时行 ( 适当的 ) 实验室和影像学评价 实验室检查包括全血细胞计数及血小板和分类 血液生化 DIC 全套 ( 包括 D- 二聚体 纤维蛋白原 凝血酶原时间 [PT] 和活化的部分凝血活酶时间 [PPT]), 以及肿瘤溶解综合征 (TLS) 全套 ( 包括血清 LDH 尿酸 血钾 血磷和血钙) 应考 第 30 页共 56 页

31 虑获取细胞用于以后的研究 ( 按照机构的做法或政策 ) 所有男性病人应评价有无 诊断时有主要神经症状或体征的病人, 应行适当的影像学检查 ( 如头颅 CT/MRI) 睾丸受累 ; 睾丸受累特别常见于 T 细胞 ALL 病例 此外, 对于 T 细胞 ALL 病人, 应行胸部 CT 扫描 所有病人应评价有无感染, 包括寻找活动性感染 ( 如果发热 ) 或症状性机会感染的征兆 如有必要, 应开始经验性抗感染治疗 ( 见 NCCN 癌症相关感染防治指南 ) 此外, 所有病人应考虑超声心动图或心脏扫描, 因为蒽环类是几乎所有治疗方案的主要药物 有心脏病既往史 蒽环类使用史或出现提示心功能不全的临床症状和老年病人, 评价心功能特别重要 除了有造血干细胞移植 (HSCT) 主要 以检测有无脑膜疾病 绿色瘤或 CNS 出血 应在与所用治疗方案相一致的适当时机通过腰穿评价有无 CNS 受累 儿童型方案通常包括了在诊断时腰穿 ; 然而,NCCN ALL 专家组推荐, 如果腰穿, 应同时行初始鞘注治疗 ( 见 髓外疾病评价和治疗的 NCCN 推荐 ) 应注意的是, 指南中所包含的推荐代表的是最低检查要求, 根据临床症状可能需要其它评价或检测 禁忌症的病人, 应在检查时完成 HLA 配型 具有不利特征 没有同胞供者的病人, 应考虑早期评价和寻找其他来源的供者 表 1 ALL 常见的染色体和分子异常 细胞遗传学 基因 成人中 儿童中 的频率 的频率 高二倍体 -- 7% 25% 亚二倍体 -- 2% 1% t(9;22)(q34;q11): Ph 染色体 (Ph) BCR-ABL1 25% 3% t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 2% 22% t(v;11q23)[ 如 t(4;11),t(9;11)], t(11;19) MLL 10% 8% t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX1 3% 5% t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH <1% <1% t(8;14),t(2;8),t(8;22) c-myc 4% 2% t(1;14)(p32;q11) TAL-1 A 12% 7% t(10;14)(q24;q11) HOX11 A 8% 1% t(5;14)(q35;q32) HOX11L2 A 1% 3% A 只在 T 细胞 ALL 中观察到的异常 ; 其它则完全或主要见于 B 细胞 ALL 预后因素和危险度分层 很多疾病相关因素和病人特异性因素对 ALL 病人具有预后意义 特别是病人年 龄 白细胞计数 免疫表型 / 细胞遗传学亚型和对诱导治疗的疗效, 已作为成人和儿 童 ALL 病人确定危险度以及评价预后的重要因素 AYA ALL 病人的预后因素 对于儿童 ALL, 初始评价标准以前 B 细胞 ALL 病人的年龄和初始 WBC 计数为基础, 该标准由儿科肿瘤组 (POG) 和儿童癌症组 (CCG)( 后来 POG 和 CCG 合并成立了儿 童肿瘤组 [COG]) 制定 ;T 细胞 ALL 被认为是高危, 或者这些病人的风险可以根据年 龄和 WBC 计数来评估 34 后来的危险度评价策略将年龄 1 岁到 <10 岁以及 WBC 计数 < /L 的前 B 细胞 ALL 病人作为 标危组, 而所有其它类型, 包括 T 细胞 ALL ( 不考虑年龄或 WBC 计数 ), 都作为 高危组 33 极高危组 是指具有下列任一 特征的病人 :t(9;22) 染色体易位 ( 如 Ph 阳 ALL) 和 / 或存在 BCR-ABL 融合蛋白 亚 二倍体 (<44 条染色体 ) 或诱导治疗未达缓解 17,33 最后, 较低危组 是指导致 TEL-AML1 亚型的 t(12;21) 染色体易位或同时出现染色体 4 10 和 17 三染色体 关于 AYA 病人的年龄范围, 在不同的研究中存在差异 国家癌症研究所 (NCI) 将 AYA 病人的年龄定义为 15 到 39 岁 该定义被 NCCN ALL 指南的 AYA 部分所采纳 33 第 31 页共 56 页

32 历史上, 根据医疗安排方式和机构的不同,AYA 病人采用儿童或成人 ALL 方案 然而, 人可分为低危组 ( 根据年龄或 WBC 计数无危险因素 ) 中危组 ( 年龄 >35 岁或 WBC 过去的研究显示,AYA 病人的结果较年龄 <10 岁的儿童差 35 与更年轻的儿童比较, AYA 病人群体通常表现为更小比例的有利染色体 / 细胞遗传学异常如高二倍体或 TEL-AML1, 而 T 细胞免疫表型的频率增加, 且 Ph 阳性 ALL 的发生率轻微升高 28,35 最近几年, 一些来自美国和欧洲的回顾性研究显示,AYA 病人 ( 年龄 岁 ) 按 儿科方案治疗比采用成人 ALL 方案的同龄病人的无事件生存率 (EFS) 明显提高因此, 初始治疗方案的选择对 AYA 病人的总体临床结果具有深刻的影响 17,28 计数升高 ) 或高危组 ( 年龄 >35 岁和 WBC 计数升高 ) 根据这些危险度分组的 5 年 OS 率分别 55% 34% 和 5%, 提示 Ph 阴性病人中的高危亚组的生存结果甚至比整个 Ph 阳性亚组病人更差 13 后来, 在 MRC UK ALL XII/ECOG 2993 研究的分析中, 大约 1000 例病人进行了细胞遗传学评价 38 分析证实, 与 Ph 阴性病例比较,Ph 阳性 ALL 具有负面影响, 显著降低 5 年 EFS 率 (16% vs.36%;p<0.001, 调整年龄 性别和 WBC 计数 ) 和 OS 率 (22% vs.41%;p<0.001, 调整年龄 性别和 WBC 计数 ) Ph 阴性病例中, 根据单 成年 ALL 病人的预后因素历史上, 在成年 ALL 病人的管理中, 将年龄和初始 WBC 计数作为临床上明显的预后因素 9,23 早期的前瞻性多中心研究显示, 年龄大 (>35 岁 ) 和初始 WBC 计数升 变量分析, 下列细胞遗传学亚组明显降低 5 年 EFS(13%-24%) 和 OS 率 ( 13%-28%): t(4;11) MLL 易位 ;t(8;14); 复杂核型 ( 5 种染色体异常 ) 和低亚二倍体 (30-39 条 染色体 / 近三倍体 (60-78 条染色体 ) 相反,del(9p) 或超二倍体 (51-56 条染色体 ) 高 (> /L) 对缓解持续时间较短具有明显预测意义 36,37 后来的研究证实了 具有更好的 5 年 EFS(49%-50%) 和 OS 率 (53%-58%) 38 一项来自法国 ALL 研究组 这些临床参数对预后的重要性, 虽然不同研究之间的截值不同 9,23 一项由医学研究会 (MRC)UK ALL/ 美国东部肿瘤合作组 (ECOG) 发起的规模最 大的研究中 (N=1521), 发现年龄 (>35 岁 ) 和 WBC 计数 (B 细胞系 > /L;T 细胞系 > /L) 是 Ph 阴性病人无病生存率 (DFS) 和总生存率 (OS) 降低的独 立预后因素 ; 当这些因素在多变量分析中作为持续变量进行评价时, 其独立预测价 值也很明显 13 所有病人不管 Ph 阳性还是阴性, 都接受诱导治疗, 继之用现代的联 合化疗方案强化治疗 ( 对于诱导后达完全缓解 [CR] 的病人 ) 诱导后达 CR 的病人接 受异基因 HSCT( 年龄 <50 岁且有 HLA 相合同胞 ) 自体 HSCT 或巩固 / 维持治疗 由 于 Ph 阳性 ALL 与预后极差有关, 这种亚型的病人应尽可能进行异基因 HSCT( 包括相 合无关供者 HSCT) Ph 阳性和 Ph 阴性病人的 5 年 OS 分别为 25% 和 41% 13 在 Ph 阴 性的 ALL 病人中, 年龄 >35 岁或诊断时 WBC 计数升高 (B 细胞系 > /L;T 细 胞系 > /L) 的病人为高危组, 而其他病人为标危组 Ph 阴性高危和标危亚 组的 5 年 OS 率分别为 29% 和 54% 13 采用危险因素进一步分析 Ph 阴性病人, 发现病 (LALA) 的较早期数据报告显示, 近三倍体 (60-78 条染色体 ) 可能来源于亚二倍体 (30-39 条染色体 ) 的复制 ; 这两种非整倍体的 DFS 和 OS 结果都很低, 与 Ph 阳性 ALL 病人相似 39 根据 MRC UKALL XII/ECOG 2993 研究中报道的多变量 Cox 回归分析,t(8;14) 低亚二倍体/ 近三倍体和复杂核型是复发或死亡最明显的独立预后因素 ; 这些细胞遗传学标记的预后意义独立于其它因素比如年龄 WBC 计数 或 T 细胞免疫表型, 并且即使排除了诱导后进行 HSCT 的病人, 其仍有意义 38 细胞遗传学作为生存结果预后因素的重要性在其它研究中得以显现, 包括有 200 例成年 ALL 病人的东南肿瘤合作组 (SWOG) 研究 40 该研究中, 不同细胞遗传学分类的预后意义超过了更传统的因素比如年龄和 WBC 计数 ; 多变量分析无复发生存和 OS, 细胞遗传学仍是重要的独立预测因子, 而其它比如年龄和 WBC 计数失去了其预后意义 40 而且, 具有 极高危 细胞遗传学特征 ( 根据前面提到的 MRC/ECOG 研究来确定 : 存在 t(4;11) MLL 易位 ;t(8;14); 复杂核型 ; 或低亚二倍体 ) 的亚组病人 (n=19), 具有相当低的 5 年无复发生存和 OS 率 ( 两个终点均为 22%) 由于只有 2 例病人为低亚二倍体 / 第 32 页共 56 页

33 近三倍体, 不可能进行倍数分析 Ph 阳性 ALL 病人 (n=36) 的 5 年无复发生存和 OS WBC 计数对于预后的影响没有象儿童群体中那么明确 这些进一步的危险度分层参数 率分别为 0% 和 8% 40 通常不适合年龄 65 岁 ( 或者有明显合并疾病 ) 的 Ph 阴性病人 ALL 危险度评价的 NCCN 推荐虽然对 ALL 的危险度分层方法存在一些争议, 但是专家组建议使用下列方法来定义这些病人的危险度 由于 AYA 病人 ( 指年龄 岁 ) 可从儿童型 ALL 治疗方案中受益, 所以将这部分群体从成年人群 ( 指年龄 40 岁 ) 中分出来 由于 Ph 阳性 ALL 病人的预后很差, 加之较容易得到 BCR-ABL 激酶靶向药物, 因此所有病人 (AYA 或成人 ) 的初始危险度分层根据是否存在 t(9;22) 染色体易位和 / 或 BCR-ABL 融合蛋白 Ph 阴性 ALL 的 AYA 病人可进一步分出高危疾病, 这部分病人行异基因 HSCT 巩固特别有用 高危组通常是指具有下列高危因素之一 : 亚二倍体 (<44 条染色体 ); t(v;11q23) 或 MLL 重排 ;t(9;22) 或 BCR-ABL; 或复杂核型 ( 5 条染色体异常 ) 没有这些高危因素的病人则考虑为标危组 根据上述讨论中的一些研究, 认为 WBC 计数升高 (B 细胞系 /L;T 细胞系 /L) 是一种高危因素 ( 见预后因子部分 ) 对于成年 ALL 病人 (Ph 阳性或 Ph 阴性 ), 指南根据年龄 (65 岁作为截点 ) 进一步分层以指导治疗决策 然而, 单纯生理年龄对于确定病人是否适合治疗不是一个很好的指标 因此, 应该对病人进行个体化评价 对于年龄 <65 岁 ( 或者没有重要合并症 ) 的 Ph 阴性成年 ALL 病人, 可使用进一步的危险度分层来分出高危疾病病人 如同 AYA 病人一样, 高危是指具有下列任何一项不良预后因素 : 亚二倍体 ;t(v;11q23) 或 MLL 重排 ;t(9;22) 或 BCR-ABL; 或复杂核型 ( 5 条染色体异常 ) 根据一些较早研究,WBC 计数升高 (B 细胞系 /L;T 细胞系 /L) 是一种高危因素 ; 然而, 最近的成人研究显示, 考虑了细胞遗传学因素后,WBC 计数可能没有独立的预后意义 因此, 在成年 ALL 病人中 ALL 处理的治疗阶段概述 ALL 的治疗方案是癌症治疗中最复杂而强烈的方案之一 虽然 AYA 病人和成年病 人 不同 ALL 亚型之间在特殊治疗方案和药物选择 剂量, 以及治疗持续时间等方 面都不同, 但是其基本原则是相似的 ALL 病人中最常用的治疗方案包括由 Berlin -Frankfurt- Munster 组 (BFM) 首创的儿童病人改良多药化疗方案 ( 如儿童和 AYA 病 人 COG 方案 成人 CALGB 方案 ), 和 M.D. Anderson 癌症中心首创的 hyper-cvad 方 案 ( 多疗程分次环磷酰胺 长春新碱 阿霉素和地塞米松 ; 与多疗程高剂量甲氨喋 呤和阿糖胞苷交替 ) 总体来看, 治疗阶段大体可以分为诱导期 巩固期和维持期 ALL 所有治疗方案都包括 CNS 预防和 / 或治疗 诱导 初始诱导治疗的目的是通过清除尽可能多的骨髓白血病细胞以减轻肿瘤负荷 诱导方案的骨架通常包括联合长春新碱 蒽环类 ( 柔红霉素 阿霉素 ) 和类固醇 ( 强 的松 地塞米松 ) 加或不加 L- 门冬酰胺酶和 / 或环磷酰胺 1,9,17,23,28 此外, 抗代谢 药如甲氨喋呤 阿糖胞苷和 / 或 6- 巯基嘌呤通常在诱导治疗期间使用, 主要用于 CNS 预防 ( 见下部分 ) BFM/COG 方案主要以 4 种药物为基础, 包括联合长春新碱 一种蒽环类 一种类 固醇和 L- 门冬酰胺酶 CALGB 方案通常以 5 种药物为基础, 即将环磷酰胺加入 上述 4 种药物中 11 比较儿童 ALL 病人使用地塞米松与强的松作为诱导治疗一部分的 46,47 随机研究显示, 地塞米松比强的松明显降低单纯 CNS 复发的风险并提高 EFS 结果 地塞米松治疗中观察到的优势, 至少部分是由于地塞米松在 CNS 中的渗透性增加 在一项最近发表的比较地塞米松与强的松在儿童 ALL 诱导方案中的作用的荟萃分析 48 第 33 页共 56 页

34 中, 地塞米松明显降低危险事件发生率 ( 如任何原因所致的死亡 难治或复发性白酶等组成, 特别是对于儿童 ALL 病人血病 或继发性肿瘤 ; 危险比 [RR]0.80;95% CI, ) 和 CNS 复发率 (RR 0.53; 9,18,23,28,44,45 95% CI, ) 49 然而, 未观察到地塞米松在降低骨髓复发风险 (RR 0.90; 95% CI, ) 或总死亡风险 (RR 0.91;95% CI, ) 等方面的优势, 地塞米松诱导治疗期间的死亡风险 (RR 2.31;95% CI, ) 神经精神不良事件 (RR 4.55;95% CI, ) 和肌病发生率 (RR 7.05;95% CI, ) 均高于强的松 49 因此, 虽然地塞米松看起来在降低 CNS 复发风险和提高 EFS 方面具有好处, 但是需注意其毒性, 并且在 OS 方面的优势仍未最终显示出来 维持长期维持治疗的目的是防止诱导缓解和巩固治疗后疾病复发 大多数维持方案是以每日巯基嘌呤和每周甲氨喋呤 ( 通常定期加用长春新碱和类固醇 ) 为基本骨架, 成人维持 2 年, 儿童维持 2-3 年 9,17.23,28 成熟 B 细胞 ALL 省略了维持治疗 ( 见 NCCN NHL 指南 :Burkitt s 淋巴瘤 ; 指南的最新版本, 访问 NCCN.org), 因为这些病人 的长期缓解见于早期短疗程强化治疗, 而复发很少在 12 个月后出现 9,52 与 CALGB 方案比较,hyper-CVAD 方案是一种较简单的治疗方案, 由 8 个交替治 疗周期 A 方案 (hyper-cvad: 分次高剂量环磷酰胺 长春新碱 阿霉素和地塞米松 ) 和 B 方案 ( 高剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷 ) 组成 10,50,51 hyper-cvad 方案中也加用了 CNS 预防和 / 或 CNS 介入治疗 ( 可包括诊断时 CNS 白血病病人行头颅放疗 ) 靶向药物 最近 10 年来, 出现了针对特定遗传学异常的新药, 如针对 Ph 阳性 ALL 或特定 细胞表面抗原的药物, 已改善了一些亚型 ALL 病人的结果 这些药物包括用于 Ph 阳 性 ALL 的 BCR-ABL 选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 53-63, 和用于表达 CD20 的 B 细胞 CNS 预防和治疗 CNS 预防和 / 或治疗的目的是清除由于血脑屏障使全身化疗不容易到达部位的白 血病细胞, 总的目的是防治 CNS 疾病或复发 CNS 介入治疗可包括头颅放疗 鞘内注 系 ALL( 特别是成熟 B 细胞 ALL) 的抗 CD20 单克隆抗体 ( 如美罗华 ) 64,65 此外, 已 批准奈拉宾用于治疗复发 / 难治性 T 细胞系 ALL 这些药物可作为 ALL 初始治疗过 程中一线诱导 巩固和 / 或维持方案的一部分, 也可用于复发 / 难治性疾病 射化疗 ( 如甲氨喋呤 阿糖胞苷 类固醇 ) 和 / 或高剂量全身化疗 ( 如甲氨喋呤 阿 糖胞苷 巯基嘌呤 L- 门冬酰胺酶 ) 1,28,48 CNS 预防通常贯穿从诱导 巩固到维持 治疗的整个 ALL 治疗过程 Ph 阳性 ALL 的处理 Ph 阳性 AYA ALL 病人的初始治疗 Ph 阳性 ALL 在儿童 ALL 中很少见, 只见于大约 3% 的儿童病例, 而在成人中占 巩固诱导后巩固的目的是去除诱导后仍存的白血病细胞, 包括进一步清除残留病变 诱导缓解后治疗 ( 但在长期维持治疗前 ) 也称为巩固治疗 不同研究以及不同群体用于巩固方案的药物和治疗持续时间存在很大差异, 但与诱导治疗期间所用的药物相似 巩固 / 强化方案通常由高剂量甲氨喋呤 阿糖胞苷 巯基嘌呤和 L- 门冬酰胺 25% 16 AYA 中 Ph 阳性 ALL 病人的比例轻微升高 (5%-7% 病例 ) 45, 虽然与老年成人比较, 这种亚型仍较少见 然而, 对于 Ph 阳性的儿童和青少年而言, 其预后通常较 Ph 阴性的 B 细胞 ALL 病人差 在一项回顾性分析中, 从 1986 到 1996 年,Ph 阳性的儿童 ALL(N=326) 行强烈化疗加或不加异基因 HSCT, 整个病例组的 5 年 EFS( 从诊断时计算 ) 和 OS 率分别为 28% 和 40% 32 7 年 EFS 和 OS 率分别为 25% 和 36% 即使在预 第 34 页共 56 页

35 后较好 ( 如 WBC 计数 < /L 和年龄 <10 岁 ) 的亚组病人中,5 年 DFS( 从第一 HSCT 前未接受伊马替尼的历史对照病人 (N=27;63% 进入 HSCT) 比较 伊马替尼组 次 CR 时计算 ) 也只有 49% 32 HLA 相合相关供者异基因 HSCT 的亚组病人 (N=38), 其 5 年 DFS 率 ((65% vs.25%;p<0.001) 和 OS(72% vs.42%;p=0.002) 均显著高于只 接受化疗的病人 ;HSCT 比单纯化疗的优势没有在自体 HSCT 或相合无关供者 HSCT 中 观察到 该研究显示, 相合相关供者异基因 HSCT 比单纯化疗改善了结果 在一项最 近 (1995 到 2005 年 ) 治疗但也未使用靶向 TKIs 的 Ph 阳性儿童 ALL 病人的后来分析 中,7 年 EFS 和 OS 率分别为 32% 和 45% 69 来自相合相关或无关供者的异基因 HSCT 的结果看起来相似, 并且 HSCT 比单纯强化治疗更能控制疾病 69 虽然这项最近的分 析显示出改善了 7 年 EFS 率, 但是 Ph 阳性 ALL 病人的结果仍较差 针对血液肿瘤的靶向治疗的出现, 包括用 TKIs 治疗 Ph 阳性疾病, 是 ALL 治疗 的一项重大进展 甲磺酸伊马替尼是一种 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂, 被 FDA 批准 用于治疗复发或难治性 Ph 阳性的成年 ALL 病人, 以及 Ph 阳性的初治儿童 ALL 病人 在成年 ALL 病人的 II 期研究中, 伊马替尼单药治疗复发 / 难治性疾病 70, 以及单药一 58,71 线治疗及在诱导 巩固和 / 或维持治疗中与化疗方案联合, 均显示出效果 54,61-63,72-74 的 3 年 EFS 率明显高于历史对照组 (79% vs.30%;p=0.01) 在 MDACC 进行的一项 II 期研究评价了伊马替尼联合 hyper CVAD 方案在初治或轻微治疗的 ALL(N=54; 平均年龄 51 岁, 范围 岁 ) 中的疗效 ;14 例病人后来进行了异基因 HSCT 74 该方案的 3 年 OS 率为 54% 年龄 40 岁的病人 (N=16), 观察到异基因 HSCT 有提高 OS 的明显趋势 (3 年 OS 率为 90% vs.33%;p=0.05) 74 一项儿童和青少年高危 ALL 病人的多中心 COG 研究 (AALL-0031) 中,Ph 阳性的 ALL 病人 (N=92; 年龄 1-21 岁 ) 采取强烈化疗方案联合伊马替尼 (340mg/m 2 /d; 诱导缓解治疗后和维持治疗期间使用 ) 60 持续使用伊马替尼( 维持开始前持续使用 280 天 ) 的病人 (N=44), 3 年 EFS 率为 80.5%(95% CI,64.5%-89.8%) 该结果优于用 POG 方案治疗的 Ph 阳性历史对照 ALL 病人 (N=120), 后者的 3 年 EFS 率只有 35%(P <0.0001) 60 而且, 接受化疗联合持续伊马替尼的 3 年 EFS 率 (88%;N=25) 与相关供者异基因 HSCT(57%;N=21) 或无关供者异基因 HSCT(72%;N=11) 相似 未发 现强烈化疗方案中加入伊马替尼增加主要毒副作用 60 虽然异基因 HSCT 已作为 Ph 阳性 ALL 的 AYA 病人的标准治疗, 但是随着 BCR-ABL 靶向药物如伊马替尼的出现, 其作用并不是很清楚 很多研究评价了在伊马替尼时代异基因 HSCT 的作用, 以及是否伊马替尼为基础的治疗为 HSCT 提供了另外的好处 一项单中心回顾性研究中,Ph 阳性的儿童和青少年 ALL 行异基因 HSCT(N=37; 年龄 1-16 岁 ), 比较 HSCT 前和 / 或后接受伊马替尼 (N=13) 及未接受伊马替尼 (N=24) 的病人的结果 75 3 年 DFS 率 ( 分别为 62% vs.53%) 和 3 年复发率 ( 分别为 15% vs.26%) 未因为使用伊马替尼而显著改善 第一次 CR 时接受 HSCT 的病人, 与第二次 CR 或以后行 HSCT 比较, 明显提高了 DFS 率 (71% vs.29%;p=0.01) 和降低复发率 (16% vs.36%; P=0.05) 75 一项来自西班牙合作组的最近研究中, 儿童和青少年病人 ( 年龄 1-15 岁 ) 行中等剂量伊马替尼联合强烈化疗继之异基因 HSCT(N=16;94% 进入 HSCT), 与异基因 Ph 阳性成年 ALL 病人的初始治疗历史上看,Ph 阳性成年 ALL 病人的治疗结果非常差 靶向 TKIs 时代之前化疗方案的 3 年 OS 率通常 <20% 61 伊马替尼时代之前的异基因 HSCT 比单纯化疗有了一些改进,2 年 OS 率达 40%-50% 77,78,3 年 OS 率达 36%-44% 15,79 大型国际合作 MRCUK ALL XII/ECOG 2993 试验的初治 ALL 中,Ph 阳性的亚组病人 (N=267; 平均年龄 40 岁, 范围 岁 ), 如果年龄小于 岁且有相合同胞或相合无关供者, 则进行异基因 HSCT 80 Ph 阳性病人的诱导缓解后治疗包括相合同胞异基因 HSCT(N=45) 相合无关供者异基因 HSCT(N=31) 和单纯化疗 (N=86) 缓解后治疗相应的 5 年 OS 率分别为 44% 36% 和 19%,5 年 EFS 率分别为 41% 36% 和 9% 80 与只接受化疗的病人比较, 进行异基因 HSCT( 相关或无关 ) 病人的 OS 和 EFS 均显著提高 相合同胞异基因 HSCT 第 35 页共 56 页

36 组的移植相关死亡率为 27%, 而相合无关供者 HSCT 组为 39% 根据治疗目的分析有 伊马替尼维持 总体来看,53% 的病人进行了异基因 HSCT 17% 接受自体 HSCT 平 相合同胞供者与无相合同胞供者, 未观察到两组病人的 5 年 OS 率有显著差别 ( 分别 为 34% vs.25%) 80 Ph 阳性 ALL 的治疗方案中加入伊马替尼与单纯化疗比较, 明显改善了治疗结果 61,63,74 一些 II 期研究评价了伊马替尼联合化疗方案在初治病人中的疗效 ; 这些研究 显示出联合方案具有肯定的疗效, 特别是当接着进行异基因 HSCT 时 54,61-63,72-74,81 在 GRAALL (GRAAPH-2003)II 期研究中, 初治的 Ph 阳性 ALL 病人 (N=45; 平均 年龄 45 岁, 范围 岁 ), 在诱导治疗或巩固治疗期间接受伊马替尼联合化疗 54,73 有供者的 CR 病人接受异基因 HSCT(N=22), 而达 CR 且有良好分子学缓解但没有供者 的病人, 进行自体 HSCT(N=10) 平均随访 46 个月, 有供者与无供者的 4 年 OS 率没 有显著差别 (55% vs. 54%) 有供者组没有生存益处, 可能反映了没有供者但进行 了自体 HSCT 的病人具有良好的生存结果 异基因 HSCT 亚组与非 HSCT 亚组病人比较, 提高了 4 年 OS 率 (55% vs. 25%;P=0.05) 和 DFS 率 (47% vs. 25%;P=NS); 异基 因和自体 HSCT 的结果没有明显差别 73 4 年复发率为 24%, 治疗相关死亡率为 32% 来自北意大利白血病组研究 (NILG-09/00) 的 Ph 阳性 ALL 亚组病人中 (N=94; 平 均年龄 47 岁, 范围 岁 ), 比较接受化疗加伊马替尼 (N=59) 或不加伊马替尼 (N=35) 进入或不进入后来的 HSCT( 异基因或自体 ) 的结果 81 接受伊马替尼的病 人 (63% 的病人进行了异基因 HSCT) 的 5 年 OS 率 (38% vs.23%;p=0.009) 和 DFS 率 (39% vs.25%;p=0.005) 均高于未接受伊马替尼的病人 (39% 的病人进行了异基因 HSCT) 81 按治疗类型的 5 年 OS 率, 在异基因 HSCT 组 (N=45) 为 47% 自体 HSCT 组 (N=9) 为 67% 加伊马替尼未行 HSCT 组 (N=15) 为 30% 不加伊马替尼且未行 HSCT 组 (N=13) 为 8%; 相应的治疗相关死亡率分别为 17% 0% 36% 和 23% 5 年复发率 分别为 43% 33% 87% 和 100% 81 在西班牙合作组的 II 期研究中,Ph 阳性的 ALL 病人 (N=30; 平均年龄 42 岁, 范围 8-62 岁 ; 只有 1 例病人小于 15 岁 ) 行强烈化疗联合伊马替尼, 继之 HSCT 和 均随访 4.1 年,OS 率和 DFS 率均为 30% 移植相关死亡率为 27% 82 移植后大多数病人不适合用伊马替尼维持, 主要是因为移植后并发症 在初治或微小治疗的 ALL 病人的 II 期研究中评价了伊马替尼联合 hyper-cvad 方案的疗效 (N=54; 平均年龄 51 岁, 范围 岁 ),14 例病人后来进行了异基因 HSCT 74 总体来看, 该方案的 3 年 OS 率为 54% 年龄 60 岁的病人中, 接受和未接受 HSCT 的病人的 3 年 OS 率没有显著差别 (77% vs.57%) 该发现与前面讨论过的接受 HSCT 的年轻病人 ( 年龄 40 岁 ) 的结果相反 另一项来自 GRAALL(GRAAPH-2005) 的 II 期研究, 比较了高剂量伊马替尼 (800mg /d,d1-28) 联合长春新碱和地塞米松 (A 组 ) 与伊马替尼 (800mg/d,d1-14) 联合 hyper-cvad(b 组 ) 在年龄 <60 岁的 Ph 阳性初治 ALL 病人中的疗效 83,84 合适的病 人在诱导 / 巩固阶段后进入 HSCT( 异基因或自体 ) 按照诱导/ 巩固后 MRD 的反应 ( 定量 PCR 的 BCR-ABL/ABL 率 <0.1%), 主要终点为较低强度的 A 组方案的非劣效性 来自该研究的早期报道中 (N=118; 可评价的 N=83; 平均年龄 42 岁 ),52 例病人进入 HSCT( 异基因,N=41; 自体,N=11) 估计的 2 年 OS 率为 62%, 未观察到接受伊马替尼加长春新碱和地塞米松的病人与接受伊马替尼加 hyper-cvad 的病人有显著差异 ( 分别为 68% vs.54%) 83 2 年 DFS 率为 43%, 两个诱导组之间没有差别 ( 分别为 54% vs.32%) 来自 GRAAPH-2005 研究平均随访 40 个月的更新分析中 (N=270; 可评价的 n=265; 平均年龄 47 岁 ),A 组和 B 组诱导 / 巩固后的 MRD 反应率相似 (68% vs. 63.5%); 一小部分病人检测到 MRD( 分别为 28% vs. 22%) 84 因此, 认为高剂量伊马替尼联合长春新碱和地塞米松的较低强度方案与伊马替尼联合 hyper-cvad 比较具有非劣效性 根据估计的 3 年 EFS(46% vs. 38%) 或 OS(53% vs. 49%) 结果,A 组和 B 组没有显著差别 有趣的是,MRD 反应后进入 HSCT 的病人中, 接受自体 HSCT 的病人与接受异基因 HSCT 的病人比较, 具有提高 3 年无复发生存 (63% vs. 49.5%) 和 OS(69% vs. 58%) 的趋势 该研究提示, 较低强度化疗方案 ( 使用高剂量伊马替尼 ) 可以达 第 36 页共 56 页

37 到与更强烈的包含伊马替尼的化疗方案相似的益处 84 的其余病人 (n=20) 为非伊马替尼组 伊马替尼的估计 5 年复发率明显低于非伊马 来自日本成人白血病组 (ALL-202) 的一项 II 期研究中,Ph 阳性 ALL 病人 (N=100) 在诱导期 巩固期和维持期采用化疗联合伊马替尼 63,79 早期分析(N=80; 平均年龄 48 岁, 范围 岁 ) 报道, 进行异基因 HSCT 的病人的 1 年 OS 率为 73%, 与之相比, 未移植者为 85% 63 后来的分析中, 将该研究中在第一次 CR 期行异基因 HSCT 的亚组病人 (N=51; 平均年龄 38 岁, 范围 岁 ) 的结果, 与未使用伊马替尼而接受异基因 HSCT 的历史对照病人 (N=122) 的结果进行比较 79 伊马替尼治疗的病人的 3 年 OS 率 (65% vs.44%;p=0.015) 和 DFS 率 (58% vs.37%;p=0.039) 均显著高于历史对照组 ; 两组病人的 3 年无复发死亡率相似 ( 分别为 21% vs.28%) 79 总体来看, 这些研究提示, 在治疗方案中加入伊马替尼改善了 Ph 阳性成年 ALL 病人的结果, 特别是在异基因 HSCT 中使用 由于异基因 HSCT 后的病人可能复发, 需要采取措施阻止疾病进展 策略之一是 HSCT 后加 TKIs 维持治疗, 很多研究中都使用过这种方法 一项小型前瞻性研究中, 进行异基因 HSCT 的 Ph 阳性白血病病人 (ALL 病人 n=15; 平均年龄 37 岁, 范围 4-49 岁 ), 从定植起直到 HSCT 后 1 年都使用伊马替尼 85 HSCT 后到开始伊马替尼的平均时间很短, 为 27 天 ( 范围 天 ) 分子学缓解 ( 通过 PCR) 见于 46%(6/13)HSCT 前使用的病人和 80%(12/15)HSCT 后使用的病人 2 例病人死于血液学复发,1 例于 HSCT 后大约 1 年死于急性呼吸窘迫综合征 平均随访 1.3 年,12 例 (80%) 病人仍存活, 且未检测出病变 85 这是第一项前瞻性研究, 显示出 HSCT 后早期 (<90 天 ) 白血病肿瘤负荷很低时早期伊马替尼维持的可行性 也在更近的异基因 HSCT 病人的前瞻性研究中评价伊马替尼维持治疗的疗效 (N=82; 平均年龄 28.5 年 ; 范围 3-51 岁 ) 86 伊马替尼计划使用 3-12 个月 ( 直到连续三次检测 BCR-ABL 转录阴性或持续分子学 CR 至少 3 个月 ) 接受伊马替尼的病人 (n=62),hsct 后到使用伊马替尼的平均时间为 70 天 ( 范围 天 ) 这组病人中, 平均随访 31 个月,84% 存活且分子学 CR 86 16% 的治疗病人由于毒性而停用伊马替尼 未接受伊马替尼维持 ( 由于血细胞减少 感染 GVHD 或病人选择 ) 替尼 (10% vs. 33%;P=0.0016) 伊马替尼与非伊马替尼比较的估计 5 年 DFS 率 ( 81.5% vs. 33.5%;P<0.001) 和 OS 率 (87% vs. 34%;P<0.001) 明显延长 86 该研究未 设计为随机对照试验, 且非伊马替尼组的病人数很少 最近, 一项多中心随机试验 评价了进行异基因 HSCT 的病人预防性使用伊马替尼 (n=26) 与检测到 MRD 时使用伊 马替尼 ( 如分子学复发 ;n=29) 比较的疗效 87 计划伊马替尼治疗时间为 1 年 MRD 定义为出现 BCR-ABL 转录本, 由中心实验室采用定量 RT-PCR 进行评价 预防组中, 24 例 (92%) 病人 HSCT 后平均 48 天 ( 范围 天 ) 使用伊马替尼 MRD 检出组, 14 例 (48%) 病人 HSCT 后平均 70 天 ( 范围 天 ) 使用伊马替尼 两组中大多 数病人 ( 预防组为 67%;MRD 检出组为 71%) 都过早停用伊马替尼, 主要是由于毒性 87 持续 CR 见于 81% 的预防组病人 ( 平均随访 30 个月 ) 和 78% 的 MRD 检出组病人 ( 平 均随访 32 个月 ) 预防组和 MRD 检出组的复发率 (8% vs. 17%) 5 年 DFS 率 (84% vs. 60%) EFS 率 (72% vs. 54%) 或 OS 率 (80% vs. 74.5%) 均没有明显差别 87 然而, 两个治疗组的 MRD 阳性都预测复发 ;MRD 阳性与 MRD 阴性的病人相比的 5 年无复发生 存率明显降低 (70% vs. 100%;P=0.017) 而且, 早期 MRD 阳性 (HSCT 后 100 天内 ) 与晚期 MRD 阳性相比的 EFS 明显降低 ( 平均 39 月 vs. 未达到 ;4 年 EFS 率 39% vs. 65%;p=0.037) 87 该试验提示, 异基因 HSCT 后使用伊马替尼 ( 预防或者根据 MRD 检测结果 ), 导致复发率降低和持续缓解 然而, 伊马替尼对 HSCT 后早期分子学复 发或持续 MRD 阳性的病人没有益处 虽然上述前瞻性研究显示异基因 HSCT 后使用伊 马替尼有效, 但是尚无随机对照试验来证实这种情况下使用 TKIs 的疗效 ( 与只观察 或其它干预比较 ) 然而, 收集这些研究的结果, 发现 TKI 维持对降低 HSCT 后复发 的风险具有很好作用 一部分 Ph 阳性 ALL 病人对包含伊马替尼的初始治疗方案耐药或在伊马替尼治疗 后可能复发 ; 伊马替尼耐药至少部分是由于存在 ABL 激酶结构域点突变 而且, 已有报道,CNS 复发见于对伊马替尼治疗有效 ( 单纯 CNS 复发而骨髓 CR) 及伊马替 第 37 页共 56 页