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镕此管
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1 TKIs 治疗中的耐药突变及治疗改进陆道培血液肿瘤中心医学检验科刘红星陆道培血液肿瘤中心

3 Hongxing Liu, et al. Orlando, 52 ASH abstract:597

4 Hongxing Liu, et al. Orlando, 52 ASH abstract:597

5 BCR-ABL1 融合蛋白及其活化的信号通路耐药突变产生的内在原因耐药突变的规律应对耐药或进一步提高疗效的策略一点探索 : 遗传多态性影响 TKIs 疗效? 耐药突变检测及报告解读

6 ABL1 和 BCR-ABL1 正常 ABL1 蛋白 N 端的 SH3 SH2 结构域 CAP 结构和豆蔻酰基团具有自我抑制的作用 BCR-ABL1 蛋白的自我抑制作用缺失, 导致组成性活化 Daniel W. Sherbenou and Brian J. Druker J. Clin. Invest. 2007,116:

7 BCR-ABL1 活化的信号通路 Weisberg E, et al. Nat Rev Cancer. 2007;7(5):

8 突变积累的内在原因

CML 肿瘤干细胞的基因组不稳定性是 TKI 耐药突变 IKZF1 缺失 TP53 突变的内在原因虽然 Imatinib 可以抑制 BCR-ABL1 激酶活性, 但并不能抑制 CML 肿瘤干细胞中的氧自由基和 DNA 的氧化损伤激酶活性氧自由基 DNA 氧化损伤 1mM imatinib 28h 后 *P<.

9 CML 肿瘤干细胞的基因组不稳定性是 TKI 耐药突变 IKZF1 缺失 TP53 突变的内在原因虽然 Imatinib 可以抑制 BCR-ABL1 激酶活性, 但并不能抑制 CML 肿瘤干细胞中的氧自由基和 DNA 的氧化损伤激酶活性氧自由基 DNA 氧化损伤 1mM imatinib 28h 后 *P<.01 in comparison with untreated normal cells, **P<.05 in comparison with untreated CML-CP cells and normal cells, and ***P<.05 in comparison with untreated CML-CP cells. Elisabeth Bolton-Gillespie, et al. Blood. 2013;121(20):

10 Imatinib 增加 CML 肿瘤干细胞中氧自由基和 DNA 氧化损伤激酶活性 P=0.039 P=0.010 CML/ 对照氧自由基增加倍数 P=0.002 DNA 氧化损伤 P=0.031 CML-CP 小鼠 P=0.017 P=0.028 健康对照 Elisabeth Bolton-Gillespie, et al. Blood. 2013;121(20):

11 TKIs 耐药突变的规律

12 Imatinib 作用原理图

13 TKIs 耐药突变的一般规律激酶区突变是 TKI 耐药的最主要因素导致药物的结合力降低突变的产生基于肿瘤干细胞的基因组不稳定性不管是否使用 TKIs, 突变都在随机产生和消失耐药的突变是在 TKIs 的选择下成为优势克隆的耐药突变是可以动态变化的其它 IKZF1 TP53 等基因突变也会发生并促使病情进展同一突变对不同的 TKIs 耐药程度有差异可作为选择药物和疗效预估的参考信息

14 Dasatinib 突变谱与 Imatinib 显著不同, 但突变耐药仍是个问题 Simona Soverini, et al. Cancer 2014;120: Drug Resistance and BCR-ABL Kinase Domain Mutations in Philadelphia hromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia; From the Imatinib to the Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor Era Simona Soverini, et al. Cancer 2014;120:

15 换用二代 TKIs 后基因突变的动态变化 Simona Soverini, et al. Blood. 2013;122(9):

16 耐药突变动态变化的根源在于耐药性的差别 Anna Lau, Karen Seiter, et al. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2014,14(3):186-96

17 本实验室检测到的 Imtinib 耐药突变谱 (2010 年统计 ) Hongxing Liu, et al. Orlando, 52 ASH abstract:597

18 各种突变的耐药数据不好记怎么办关注微信服务号随时查询关键词 TKIR TKIS

19 应对耐药或进一步提高疗效的策略

20 从更成功的实践中总结经验和规律 J-Q Mi, et al. Leukemia (2012) 26, APL: ATRA+Arsenic+ 化疗 CML: TKI+

21 应对 TKIs 耐药或提高疗效的策略增加 Imatinib 剂量 ; 二代三代 TKIs 更强力的 ATP 竞争力从 BCR-ABL1 自身发掘新靶点变构抑制剂 BCR-ABL1 阳性的肿瘤 HSP90 BIM 模拟剂信号通路中的其它分子联用化疗药物干扰素地塞米松高三尖杉酯碱 allo-hsct

22 更高剂量的 Imatinib 有助于快速获得深度的分子遗传学反应, 但毒副作用也可能增加 Deep Molecular Response Is Reached by the Majority of Patients Treated With Imatinib, Predicts Survival, and Is Achieved More Quickly by Optimized High-Dose Imatinib: Results From the Randomized CML-Study IV Rudiger Hehlmann, et al. J Clin Oncol 2014,32: 并不是每个人都从更高剂量 Imatinib 获益, 真实的血药浓度监测可能是个值得重视的问题 Maya Koren-Michowitz, et al. Hematol Oncol 2012; 30: 200 5

23 二代 TKI: 结合力更强耐药较少 Weisberg E, et al. Nat Rev Cancer. 2007;7(5):

24 用 Imatinib 进行一线治疗, 但治疗 12 个月仍未获 CCyR 的 CML 患者, 及时换用二代 TKI 有助于提高 CCyR 率 N=306 P=0.02 N=287 Daniel J. DeAngelo, et al. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2014,14(3):245-51

(CML-CP) in the DASISION Trial: 18-Month

25 用于初治 CML 患者 : Dasatinib 较 Imatinib 更快获得 CCyR, 耐受性更好 Dasatinib versus Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) in the DASISION Trial: 18-Month Follow-Up Shah N et al. Proc ASH 2010;Abstract 206

26 从 BCR-ABL1 自身发掘新靶点

27 变构抑制剂 GNF-2: 作用于 myristate 抑制位点对部分耐药突变有效, 但对 T315I 突变仍无效肉豆蔻酸 Oliver Hantschel Haematologica. 2012; 97(2): 157 9

28 从 BCR-ABL1 自身发掘新靶点各类 I II III 代 TKIs 结合位点 Alfonso Quintás-Cardama, Hagop Kantarjian and Jorge Cortes Nat Rev Drug Discov. 2007;6(10):834-48

29 体外实验中 : 联用 Imatinib 和 GNF-2 显著降低耐药克隆的出现 Targeting Bcr-Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Zhang J, et al. Nature Jan 28;463(7280):501-6.

30 TKIs 与传统化疗药联用

31 P= P< 联合应用 Dasatinib 地塞米松和 L- 天门冬酰胺酶显著延长致瘤小鼠的缓解期 Chemotherapeutic agents circumvent emergence of dasatinib-resistant BCR-ABL kinase mutations in a precise mouse model of Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia Nidal Boulos, et al. Blood. 2011;117(13):

32 Imatinib 联用长效干扰素获得更好的疗效 Imatinib plus Peginterferon Alfa-2a in Chronic Myeloid Leukemia Claude Preudhomme, et al. N Engl J Med 2010;363:

33 Imatinib 联用干扰素更快获得 MMR The response to imatinib and interferon-α is more rapid than the response to imatinib alone: a retrospective analysis of 495 Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase Francesca Palandri, et al. Haematologica 2010;95(8):1415-9

34 Imatinib+PegIFNa VS. Imatinib P=0.19 P=0.02 P=0.31 The response to imatinib and interferon-α is more rapid than the response to imatinib alone: a retrospective analysis of 495 Philadelphiapositive chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase Francesca Palandri, et al. Haematologica 2010;95(8):1415-9

35 初诊时血浆 VEGF 水平低的患者缓解期更长联用干扰素可以降低血浆 VEGF VEGF plasma level VEGF low levels at diagnosis were associated with a progression-free survival of 100% at 48 months. P=0.02 Interferon decreases VEGF levels in patients with chronic myeloidleukemia treated with imatinib L. Legrosa, et al. Leukemia Research 38 (2014) 662 5

36 遗传多态性影响 TKIs 疗效?

37 抑制 BCR-ABL1 激酶活性可使下游的 BIM 蛋白表达增强, 从而促进细胞凋亡加用 BIM 或 BH3 模拟剂, 可能会有辅助的效果 Annette S. Gillings, et al. FEBS Journal 276 (2009)

deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior

38 BCL2L11(BIM) 基因遗传缺失型 /SNP 与 TKI 治疗反应有关? 用 EGFR-TKI 治疗的 NSCLC 患者中, 具有 BIM 缺失基因型的患者 PFS 更短 A common BIM deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior responses to tyrosine kinase inhibitors in cancer King Pan Ng, et al. Nat Med. 2012;18(4):521-8

39 我们的资料感谢慢粒病友会各位患者的信任和支持!

40 耐药突变检测及报告解读

41 TKI 耐药突变检测的方法学 Dan Jones, et al. J Mol Diagn 2009, 11:4 11

42 本实验室检测方案 BCR-ABL1 检测 BCR-ABL1 激酶区全长 ; 检测灵敏度 15-20% 可以检测所有的激酶区耐药突变采用超保真聚合酶扩增

43 报告示例

44 TKIs 耐药突变检测及结果解读检测方法学还是 Sanger 测序法最实用盲目追求突变的检测灵敏度没有意义,5% 左右可能是比较好的耐药突变是在动态演变的融合基因定量 <0.1% 时, 必须结合融合基因定量的增加判断是否耐药融合基因定量 <0.01 时, 容易有非耐药突变被检测到 ( 可能 ) 非耐药的突变在报告时被屏蔽或给予文字提示突变对各种 TKIs 的耐药资料可以随时微信查看

45 本实验室相关论文

46 总结肿瘤干细胞的基因组不稳定性是突变耐药的根源耐药突变可以动态变化任何情况下 ( 初治或耐药后 ): 早期使用 / 换用二代 TKI 有助于快速获得深度缓解, 减少突变耐药的概率联合使用干扰素或其它化疗药物可获得更好的疗效? 靶向鸡尾酒疗法 ( 联合靶向治疗 + 化疗 ) 可能是今后的发展方向关注我们的微信, 方便查询更多资料

47 谢谢大家! 欢迎提问! 新浪微博 :

Therapeutics of Clinical Drugs CML 4 肆臨床病程 CML ( ) 1. (chronic phase) 2. (accelerated phase) 3. (blast phase) 85% 10% 2 5~10% 2 20% 3-6 20% (acute

Therapeutics of Clinical Drugs 慢性骨髓性白血病中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師陳玉美中山醫學大學藥理學科講師李建瑩蔡敏鈴摘要 90% 3-5 1. 2. 3. chronic myeloid leukemia Philadelphia chromosome tyrosine kinase