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弥樊
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1 复发难治急性髓系白血病诊疗共识与策略 Jenny Wang Medical Affairs,

后经过巩固强化治疗,12 个月内复发者 ; 12 个月后复发但经过常规化疗无效者 ; 2

2 复发难治 AML 诊断标准复发性白血病诊断标准完全缓解 (CR) 后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞 >0.050( 除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因 ); 髓外出现白血病细胞浸润难治性 AML 诊断标准经过标准方案诱导治疗 2 个疗程无效的初治病例 ; CR 后经过巩固强化治疗,12 个月内复发者 ; 12 个月后复发但经过常规化疗无效者 ; 2 次或多次复发者 ; 髓外白血病持续存在者复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

3 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 Chin J Hematol,March 2017,Vol. 38,No. 3 AML 患者的预后危险度分级预后等级细胞遗传学分子学异常预后良好预后中等 inv(16)(p13q22) 或 t(16;16)(p13;q22) t(8;21)(q22;q22) 正常核型 t(9;11) (p22;q23) 其他异常 NPM1 突变但不伴有 FLT3-ITD 突变 CEBPA 双突变 Inv(16)(p13q22) 或 t(16;16)(p13;q22) 伴有 C-Kit 突变 t(8;21)(q22;q22) 伴有 C-Kit 突变 TP53 突变 RUNX1(AML1) 突变 a 预后不良单体核型 ; 复杂核型 ( 3 种 ), 不伴有 t(8;21)(q22; q22) inv(16)(p13;q22) 或 t(16; 16)(p13;q22) 或 t(15;17)(q22;q12) ASXL1 突变 a FLT3-ITD 突变 a -5, -7, 5q-, -17, 或 abn(17p), 11q23 染色体易位, 除外 t(9;11); inv(3) (q21q26.2) t(6;9) (p23;q34); t(9;22) (q34.1;q11.2)

4 年轻复发 AML 患者的预后评估组别分数 1 年总生存率 (%) 5 年总生存率 (%) 低危 ( 占 9%) 0~ 中危 ( 占 25%) 7~ 高危 ( 占 66%) 10~ 注 : 评估适用于 15~60 岁的复发的 AML( 除 APL) 患者, 分数计算依据如下 : 缓解至复发时间 :>18 个月 0 分 ; 7~18 个月 3 分 ; 6 个月 5 分初发时细胞遗传学 :inv(16) 或 t(16;16) 0 分 ;t(8;21) 3 分 ; 其他 5 分是否进行造血干细胞移植 : 否 0 分 ; 是 2 分复发时年龄 : 35 岁 0 分,36~45 岁 1 分 ; >45 岁 2 分根据累加分数将复发患者分为低危中危或高危, 可作为临床参考复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

5 复发难治 AML 的治疗策略 (<60 岁 ) 1. 临床试验 ( 强烈推荐 ) 复发难治性 AML 年龄 <60y 早期复发 ( 12 个月 ) 晚期复发 (>12 个月 ) 2. 挽救化疗, 继之 HLA 配型相合同胞或无关供者或单倍体 HSCT 1. 临床试验 ( 强烈推荐 ) 2. 挽救化疗, 继之 HLA 配型相合同胞或无关供者单倍体 HSCT 3. 重复初始有效的诱导化疗方案 ( 如达到再次缓解, 考虑进行异基因 HSCT) 复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

6 复发难治 AML 的治疗策略 ( 60 岁 ) 1. 临床试验 ( 强烈推荐 ) 复发难治性 AML 年龄 60y 早期复发 ( 12 个月 ) 晚期复发 (>12 个月 ) 2. 最佳支持治疗 3. 挽救化疗, 体能状况佳者继之相合同胞或无关供者 HSCT 1. 临床试验 ( 强烈推荐 ) 2. 重复初始有效的诱导化疗方案 3. 挽救化疗, 继之相合同胞或无关供者 HSCT 4. 最佳支持治疗 ( 用于不能耐受或不愿意进一步强烈治疗的患者 ) 复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

7 化疗方案重组原则使用与原方案无交叉耐药的新化疗方案柔红霉素 (DNR) 换为善唯达 (IDA) 阿克拉霉素或米托蒽醌加用原方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱 (HHT) 氟达拉滨 (Flu) 依托泊苷 (VP-16) 丫啶类 (AMSA) 药物利用不同作用机制的药物联合增强化疗效果中大剂量阿糖胞苷并联合一线药物或联合新药改变治疗策略造血干细胞移植 (HSCT) 使用耐药逆转剂新的靶向治疗药物, 生物治疗等在选择化疗方案时应考虑患者的年龄全身状况以及早晚期 ( 或 >12 个月 ) 复发等因素复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

8 常用治疗方案 : 强烈化疗方案 CLAG±M/I: 克拉屈滨 5mg/m 2 /d, 第 1~5 天阿糖胞苷 (Ara-C) 1-2g/m 2, 第 1~5 天, 静脉滴注 3h G-CSF 300μg/m 2, 第 0~5 天加或不加米妥蒽醌 10mg/m 2, 第 1~3 天或去甲氧柔红霉素 (IDA)10-12mg/m 2, 第 1~3 天大剂量 Ara-C ( 如果既往未使用过 ) 加或不加蒽环类药物 : 阿糖胞苷 (Ara-C) 1-3g/m2, 第 1,3,5,7 天, 每 12h1 次柔红霉素 (DNR)45mg/m 2 或去甲氧柔红霉素 (IDA) 10mg/m 2, 第 2,4,6 天或米托蒽醌或依托泊苷 (Vp16) 或 Ara-C 3g/m 2, 第 1~6 天, 每 12h1 次复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

9 常用治疗方案 : 强烈化疗方案 FLAG 或 FLAG-IDA: G-CSF 300 μg/m 2 /d, 第 0~5 天氟达拉宾 (Flu) 30mg/m 2 /d, 第 1~5 天阿糖胞苷 (Ara-C) 1-2g/m 2,Flu 用后 4 小时使用, 第 1~5 天 +/- 去甲氧柔红霉素 (IDA) 10-12mg/m 2 /d, 第 1~3 天 MAE 或 EA: 米托蒽醌 10mg/m 2, 第 1~5 天 Vp16 100mg/m 2, 第 1~5 天阿糖胞苷 (Ara-C) mg/m 2, 第 1~7 天复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

10 常用治疗方案 : 强烈化疗方案 CAG 预激方案 : G-CSF 150μg/m 2,q12h, 第 0~14 天阿克拉霉素 (Acla) 20mg/d,iv, 第 1~4 天 Ara-c 20mg/m 2, 分两次皮下注射, 第 1~14 天 HAA 或 HAD 高三尖杉脂碱 (H): 2mg/ m 2 /d, 第 1-7 天 ( 或 2mg/ m 2 /d,bid, 第 1~3 天 ) Ara-c mg/ m 2 /d, 第 1~7 天, Acla 20mg/d, 第 1~7 天或 DNR: 40mg/m 2 /d, 第 1~7 天复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

11 强烈化疗方案治疗疗效总体而言, 这些强烈化疗方案, 在很多临床试验中的缓解率达 30-45%, 中位生存期 8-9 个月 FLAG-IDA: AML-BFM-studies; Klim Padiatr, 1996 Jul-Aug;208(4): J. Pak Med Assoc Jun: 55(6); M. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) Dominguez Senin L et al./ Farm Hosp 2012 Jul-Aug;36(4): Epub 2011 Dec 3.

AML-BFM 研究目的 : 评估 FLAG-IDA 方案治疗复发难治 AML 的疗效与安全性 ; 方法 : 首次 CR 后 2-31 个月复发的 AML 患者 ;N=10 例 ; 年龄 1.8~28.1 岁, 中位年龄 9.6 岁, 其中 8 例是第一次复发,1 例是第二次复发,1 例是 MDS 急变期 ; 治疗方案 FLAG-IDA; 结果 :7 例患者 CR, 且 CR 中位维持时间 8.

12 AML-BFM 研究目的 : 评估 FLAG-IDA 方案治疗复发难治 AML 的疗效与安全性 ; 方法 : 首次 CR 后 2-31 个月复发的 AML 患者 ;N=10 例 ; 年龄 1.8~28.1 岁, 中位年龄 9.6 岁, 其中 8 例是第一次复发,1 例是第二次复发,1 例是 MDS 急变期 ; 治疗方案 FLAG-IDA; 结果 :7 例患者 CR, 且 CR 中位维持时间 8.9 个月 (1-22 月 ),1 例患者 PR,1 例患者 NR 4 例患者持续 CR 中位时间 13.2 个月 ( 月 ),3 例患者在 CR 后接受了骨髓移植该方案毒性反应可耐受, 中性粒细胞 < 500/µl 的中位时间 26 天, 血小板 <30000/µl 的中位时间 36.5 天 ; 结论 : 在骨髓移植之前, FLAG-IDA 治疗复发 AML 是有效且耐受性良好的桥接方案 AML-BFM-studies; Klim Padiatr, 1996 Jul-Aug;208(4):229-35

13 AML-BFM 研究 Patient No=10 *HAM 诱导及巩固治疗 *2~31 月后复发 ( 首次或再次复发 ) G-CSF (400 mg/m2/d; 第 0 天到 ANC > 106/ L), 氟达拉滨 ( 第 1-4 天, 30 mg/m 2 /d), Ara-C ( 第 1-4 天, 2g/m 2 /d) IDA( 第 2-4 天 ; 12 mg/m 2.d). 结论 CR 70% PR 10% PD 20% 4 位患者持续 CR, 最长达 22 个月 ; 3 位患者 CR 后予 HSCT, 持续 CR AML-BFM-studies; Klim Padiatr, 1996 Jul-Aug;208(4):229-35

AFBMTC 单中心研究目的 : 评估 FLAG-IDA 方案治疗复发难治 AML 的疗效与安全性 ; 方法 : 共有 12 例复发难治 AL 患者接受了 FLAG-IDA 方案治疗, 其中包括难治性 ALL 2 例, 复发 ALL 3 例, 难治性 AML 3 例, 继发 AML 2 例, 复发 AML 1 例, 急性未分化白血病 (AUL)1 例 ; 结果 :8 例患者获得 CR(66.

14 AFBMTC 单中心研究目的 : 评估 FLAG-IDA 方案治疗复发难治 AML 的疗效与安全性 ; 方法 : 共有 12 例复发难治 AL 患者接受了 FLAG-IDA 方案治疗, 其中包括难治性 ALL 2 例, 复发 ALL 3 例, 难治性 AML 3 例, 继发 AML 2 例, 复发 AML 1 例, 急性未分化白血病 (AUL)1 例 ; 结果 :8 例患者获得 CR(66.6%),1 例患者未缓解,3 例患者死于化疗后并发症 ; 在获得 CR 的患者中,7 例患者在中位随访时间达 8 个月时仍然保持 CR 主要的毒性反应为腹泻, 粘膜炎, 中毒性肠梗阻, 短暂肝毒性, 真菌及细菌感染 ; 结论 : 对难治复发性急性白血病, FLAG-IDA 是耐受性良好且有效的治疗方案, 可使大部分的患者可接受进一步的治疗, 包括骨髓移植 J. Pak Med Assoc Jun: 55(6); 234-8

15 AFBMTC 单中心研究 Patient No =12 (Refractory/Relapse) 氟达拉滨 30 mg/m 2 Arac 2 g/m2; 1~5 天, IDA 10 mg/m 2 ;1~ 3 天, G-CSF 5 mg/kg 第 0 天到白细胞恢复 (ANC > 1.0 x 10 9 /L) 结论完全缓解率 66.6%(n=8) 7 位患者在随访 8 个月后保持 CR 毒副反应可耐受 J. Pak Med Assoc Jun: 55(6); 234-8

16 JM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) FLAIRG 治疗 RR-AML 的研究目的 : 评估 FLAIRG 方案治疗复发难治 AML 的疗效与安全性 ; 方法 : 年间, 共有 52 例年龄 <60 岁的复发难治 AML 患者接受了 FLAIRG 方案治疗 ; 结果 : 结论 : 对于高危 AML 患者,FLAIRG 方案可以作为骨髓移植的一个桥梁

17 FLAIRG 研究治疗方案研究目的 : 评估含 IDA, G-CSF, ATRA 及氟达拉滨 15mg/m 2 bid, 联合 ARA-C 1g/m 2 (FLAIRG 方案 ), 是否可提高预后较差的复发难治 AML 患者的完全缓解率治疗方案 : IDA 10mg/m 2 i.v. 第 1~3 天, 氟达拉滨 15mg/m 2 /12 h i.v. bid 第 1~5 天 Ara-C 1 g/m 2 /12 h i.v. Q12h, 氟达拉滨用后 4h 使用全反式维甲酸 45mg/m 2 PO. 第 1~10 天 G-CSF 5μg/kg 第 0~5 或 7 天 JM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009)

18 FLAIRG 研究患者基线患者特征总患者数 52 性别男 / 女 : 23/29 平均年龄 ( 岁 ) 46.5(16-60) 患者状况早期复发 13 晚期复发 8 原发难治 31 细胞遗传学危险度分层预后良好 8 预后中等 33 预后不良 11 FLT3 检测变异 10 无变异 31 未检测 11 JM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009)

19 FLAIRG 研究结果 * 研究结果无复发生存时间 (RFS) 无病生存时间 (DFS) 总生存时间 (OS) 55.7 个月 33.8 个月 39.1 个月 *36 位治疗有效患者, 后续行 HSCT 或强化治疗 JM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009)

20 FLAIRG 研究结果疾病特征完全缓解失败率未统计 36/52 (69.2%) 12/52 (23.1%) 4/52 (7.7%) 状态复发 14/21 (66.7%) 4/21 (19%) 3/21 (14.3%) 难治 22/31 (70%) 8/31 (25.8%) 1/31 (3.2%) 细胞遗传学特征预后良好 7/8 (87.5%) 1/8 (12.5%) 0/8 (0%) 预后中等 24/33 (72.7%) 6/33 (18.2%) 3/33 (0.9%) 预后不良 5/11 (45.5%) 5/11 (45.5%) 1/11 (9%) JM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009)

21 FLAIRG 研究小结本研究证实 FLAIRG 方案对复发难治 AML 患者有良好效果, 完全缓解率达 69.2%, 预后不良组的 CR 率达到 45% 骨髓抑制时间和其他副反应可控, 为患者的后续治疗 ( 强化或骨髓移植 ) 建立基础 IDA 在化疗方案中的角色 : 减少多药耐药发生率, 心脏毒性更小后续随机对照研究将确认 FLAIRG 方案与传统治疗方案比较, 治疗复发难治 AML 患者的治疗优势, 尤其希望能提高没有条件进行 HSCT 患者的长期生存 CD33 单克隆抗体联合化疗可能对这部分患者也有效 JM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009)

22 FLAG-IDA 治疗 RR-AML 的疗效目的 : 评估 FLAG-IDA 方案治疗复发难治 AML 的疗效与安全性 ; 方法 : 描述性回顾了年间,12 例复发难治的 AL 患者, 其中女性年龄 52.17±8.26 岁, 男性年龄 54.83±7.22 岁, 接受了 FLAG-IDA 治疗 ; 结果 :6 例患者 CR(50%),1 例患者 PR,2 例死于疾病进展,3 例死于治疗相关并发症, 获得 CR 患者的 PFS 是周 (6 个月 ), 而全球的中位 PFS 是 8.4 周中性粒细胞恢复时间在第一疗程和第二疗程分别是 23 天和 37 天, 血小板恢复时间在第一疗程和第二疗程分别是 24 天和 35 天结论 : 对于高危 AML 患者, FLAG-IDA 诱导方案具有良好的耐受性和较好的疗效, 为患者接受造血干细胞移植提供了机会 Dominguez Senin L et al./ Farm Hosp 2012 Jul-Aug;36(4): Epub 2011 Dec 3

$FLAG-IDA 治疗 RR-AML 的疗效 Patient No =12 (Refractory/Relapse) 氟达拉滨 30 mg/m 2 Arac 2 g/m 2 ; 1~5 天, IDA 10 mg/m 2 ;1~ 3 天, G-CSF 5 mg/kg 第 0 天到白细胞恢复 (ANC$

23 FLAG-IDA 治疗 RR-AML 的疗效 Patient No =12 (Refractory/Relapse) 氟达拉滨 30 mg/m 2 Arac 2 g/m 2 ; 1~5 天, IDA 10 mg/m 2 ;1~ 3 天, G-CSF 5 mg/kg 第 0 天到白细胞恢复 (ANC > 1.0 x 10 9 /L) 结论完全缓解率 50%(n=6) CR 患者的 PFS 是周 (6 个月 ), 毒副反应可耐受 Dominguez Senin L et al./ Farm Hosp 2012 Jul-Aug;36(4): Epub 2011 Dec 3

24 日本应用 CAG 方案治疗复发难治 AML 应用经验 Yamada 报道 CAG 方案治疗 18 例复发性 AML 取得 83%CR 后, 多个小规模临床实验验证 CAG 方案应用于难治性 AML, CR 达 62%~86%; 生存期中位数 8~17 个月其毒副作用小, 仅有轻至中度的骨髓抑制对复发 AML 的治疗效果最好,CR 可达到 86%, 中位生存时间 17 个月, 在 CR 后复发者行 CAG 方案仍能再次缓解, 无耐药性 ; 老年 AML 疗效次之,CR 达 62.5%, 中位生存时间 11 个月, 继发 AML 的 CR 为 44.4%, 中位生存时间 17 个月 ; 原发耐药性 AML 疗效最差, 在接受治疗的 8 例患者中仅 1 例获 CR Yamada K, et al; Leukamia,1995,9(1):10-14.

25 常用治疗方案 : 非强烈化疗方案低剂量 Ara-C: Ara-C 10mg/m 2, 皮下注射,q12h, 第 1~14 天 ; 去甲基化药物 : 地西他滨 20mg/m 2, 第 1~5 天,28d 为一个周期, 直到患者出现疾病恶化或严重不良反应 ; 阿扎胞苷 75mg/m 2, 第 1~7 天, 28d 为一个周期, 直到患者出现疾病恶化或严重不良反应 ; 对于伴 FLT3 突变的患者可采用去甲基化药物联合索拉菲尼治疗复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

26 常用治疗方案 : 其他治疗 HSCT: 可作为复发难治白血病患者 CR 2 后的挽救治疗, 具体参考中国 HSCT 专家共识 ; III 期临床研究药物 : 目前已发表的应用于复发难治白血病患者的 III 期临床研究药物主要包括 laromustine clofarabine elacytarabine vosaroxin 等, 其治疗价值有待进一步的研究结果说明 ; 复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

27 复发难治 AML 治疗策略总结 ( 一 ) 复发难治性 AML 使用目前治疗方案的预后仍较差 ; 难治性 AML 形成的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药 ; 分为原发耐药和继发耐药原发耐药 : 化疗前即存继发耐药 : 反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药治疗原则 : 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 ; 中大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案 ; 造血干细胞移植 (HSCT); 使用耐药逆转剂 ; 新的靶向治疗药物或生物治疗等复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

28 复发难治 AML 治疗策略总结 ( 二 ) 由于难治性白血病生存期短预后差对难治复发性白血病患者, CR 后应尽早进行异基因 HSCT 如果经过 2 个疗程仍不 CR, 可以直接进行移植 HSCT 不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞, 更重要的是通过移植物抗白血病 (GVL) 效应清除白血病细胞复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南 (2017 年版 ); 中华血液学杂志 2017 年 3 月第 38 卷第 3 期 ;

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段文冰等伴 &, 高表达的中高危急性髓系白血病临床特点及早期治疗效果 ++ 'D $ #0(D$00 $* 7 '$$ ' 7 '$!!# 7 '$% 0($ $$ 'D $ 2D $ $ 7 $ ' 7 '!# #0(D $ D $ #' 22D $ D;$!#$#!# $!#7'# 0($ ++ 北京大学学报医学版 =;(,=&/>9;9-(9%:),%)090-#+82 论著伴高表达的中高危急性髓系白血病临床特点及早期治疗效果段文冰宫立众贾晋松主鸿鹄赵晓盨江倩赵婷王婧秦亚溱黄晓军江浩北京大学人民医院北京大学血液病研究所造血干细胞移植治疗血液病北京市重点实验室北京摘要目的探讨 &, 基因阳性的急性髓系白血病 # #7 @, 患者的临床生物学特点及其对早期化疗疗效的影响