成人急性淋巴细胞白血病

Size: px

Start display at page:

Download "成人急性淋巴细胞白血病"

檀胜步
6 years ago
Views:

1 成人急性淋巴细胞白血病基础知识 Jenny Wang Medical Affairs Manager Pfizer China Medical

2 目录急性淋巴细胞白血病的定义及流行病学现状急性淋巴细胞白血病的诊断分型及预后分层急性淋巴细胞白血病的治疗急性淋巴细胞白血病的治疗反应及监测

3 急性淋巴细胞白血病的定义什么是白血病? 白血病 (leukemia) 是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤什么是急性白血病和慢性白血病? 根据白血病细胞的分化成熟程度, 可分为急性和慢性两大类急性白血病的细胞分化停滞在较早阶段, 病情发展迅速, 自然病程仅数月慢性白血病的细胞分化停滞在较晚阶段, 病情发展慢, 自然病程为数年什么是急性淋巴细胞白血病与急性非淋巴细胞白血病? 根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性非淋巴细胞白血 (ANLL) 血液病 ( 七年制版 ) 教材

4 白血病的分类急性非淋巴细胞白血病 (ANLL) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 白血病慢性髓系白血病 (AML) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 特殊类型白血病中国医学科学院报 1992 年 2 月第 14 卷第 1 期,12-19 页

5 发病率(人/10 万人)ANLL ALL CNLL CLL 中国白血病的流行病学现状中国白血病发病率为 2.76/10 万, 其中 ANLL:1.62/10 万,ALL:0.69/10 万, CNLL:0.36/10 万,CLL:0.05/10 万发病率近年来呈上升趋势 ANLL, 急性非淋巴细胞白血病 ALL, 急性淋巴细胞白血病 CLL, 慢性淋巴细胞白血病 CNLL, 慢性非淋巴细胞白血病 0.05 中国医学科学院报 1992 年 2 月第 14 卷第 1 期,12-19 页

6 目录急性淋巴细胞白血病的定义及流行病学现状急性淋巴细胞白血病的诊断分型及预后分层急性淋巴细胞白血病的治疗急性淋巴细胞白血病的治疗反应及监测

7 ALL 的诊断 ALL 诊断应采用 MICM( 形态学免疫学细胞遗传学和分子学 ) 诊断模式, 诊断分型采用 WHO2016 标准 ; 最低标准应进行细胞形态学免疫表型检查, 以保证 ALL 患者诊断的可靠性 ; 1 骨髓中原始 / 幼稚淋巴细胞比例 20% 才可以诊断 ALL( 细胞形态学 ); 2 免疫分型应采用多参数流式细胞术, 最低诊断分型可参考 1995 年欧洲白血病免疫学分型协作组 (EGIL) 标准 ( 免疫学 ); 除外混合表型急性白血病

8 ALL 的免疫学分型 ( 最低诊断分型 EGIL,1995) 亚型免疫学标准 B 系 ALL 早期前 B-ALL(B-Ⅰ) 普通型 ALL(B-Ⅱ) 前 B-ALL(B-Ⅲ) 成熟 B-ALL(B-Ⅳ) T 系 ALL 早期前 T-ALL(T-Ⅰ) 前 T-ALL(T-Ⅱ) 皮质 T-ALL(T-Ⅲ) 成熟 T-ALL(T-Ⅳ) α/β + T-ALL(A 组 ) γ/δ + T-ALL(B 组 ) 伴髓系抗原表达的 ALL (My + ALL) CD19 CD79a CD22 至少两个阳性无其他 B 细胞分化抗原表达 CD10 + 胞质 IgM + 胞质或膜 κ 或 λ + 胞质 / 膜 CD3+ CD7 + CD2 + 和 ( 或 )CD5 + 和 ( 或 )CD8 + CD1a + 膜 CD3 +,CD1a - 抗 TCRα/β + 抗 TCRγ/δ + 表达 1 或 2 个髓系标志, 但又不满足杂合性急性白血病的诊断标准

9 双表型 AL 诊断积分系统 (EGIL,1998) B 淋巴细胞系 2 分 :CD79a; CyIgM/CyCD22 1 分 :CD19; CD20; CD 分 :TdT; CD24 T 淋巴细胞系 2 分 : 胞质 / 膜 CD3; 抗 TCRα/β; 抗 TCRγ/δ 1 分 :CD2;CD5;CD8;CD 分 :TdT;CD7;CD1a 髓系 2 分 :MPO 1 分 :CD117;CD13;CD33;CDw 分 :CD14;CD15;CD64 注 : 每一系列 >2 分才可以诊断

10 几种特殊类型 ALL 1 BCR-ABL1 样 ALL (BCR-ABL1-Like ALL) 2 伴 21 号染色体内部扩增的 B-ALL 3 ETP-ALL 这几种特殊类型 ALL 有各自特点, 治疗强度与预后也不同

11 Burkitt 淋巴瘤 / 白血病 (BL) 的诊断细胞形态学典型 BL; 变异型 : 浆细胞样 BL 和不典型 Burkitt/Burkitt 样免疫表型细胞表达轻链限制性膜 IgM 和 B 细胞相关抗原 CD19 CD20 CD22 及 CD10 Bcl-6 CD5 CD23 TdT 阴性,Bcl-2 阴性遗传学 :t(8;14)(q24;q32)/myc-igh 改变或较少见的 t(2;8)(p12;q24)-igκ- MYC 或 t(8;22)(q24; q11)/myc-igλ 鉴别诊断 : 怀疑 BL 者应注意查 TCF3 和 ID3 突变, 并注意与伴 11q 异常的 Burkitt 样淋巴瘤鉴别 BL 的预后不良因素包括 : 年龄偏大疾病晚期 (Ⅲ 期以上 ) 体能状况差骨髓受累 ( 尤其是外周血出现原始细胞 ) 或中枢神经系统 (CNS) 受累 LDH 增高等

费城染色体与 BCR-ABL 基因费城染色体 ( Philadelphia chromosome,ph) 是 9 号染色体的 ABL 基因相互异位到 22 号染色体的 BCR 基因形成的异常染色体, 编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白 ; 据报道, 有 25% 的成人 ALL 患者存在这种异常染色体 ; PH

12 费城染色体与 BCR-ABL 基因费城染色体 ( Philadelphia chromosome,ph) 是 9 号染色体的 ABL 基因相互异位到 22 号染色体的 BCR 基因形成的异常染色体, 编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白 ; 据报道, 有 25% 的成人 ALL 患者存在这种异常染色体 ; PH 阳性与低完全缓解 (CR) 率及低总生存率相关, 因此其治疗也与 PH 阴性患者有所不同 Jacobson S, Clin J Oncol Nurs.2016 Dec 1;20(6):E147-E154 CONN S Current Therapy 2005, page figure1.

13 中枢神经系统白血病 (CNSL) 的诊断 CNSL 是急性白血病 ( 尤其是 ALL) 复发的主要根源之一, 严重影响白血病的疗效 ; 诊断时有 CNS 症状者应先进行 CT 或 MRI, 排除出血或占位病变后再考虑腰椎穿刺, 无 CNS 症状者按计划进行 CNSL 的预防目前 CNSL 尚无统一诊断标准 ; 1985 年在罗马讨论关于 ALL 预后差的危险因素时提出下列 CNSL 诊断标准 : 脑脊液白细胞计数 /L(5 个 /μl), 离心标本证明细胞为原始细胞者, 即可诊断 CNSL

14 成人 ALL 预后危险度分组项目指标预后好诊断时遗传学或基因表达谱治疗反应年龄 B-ALL 预后差 T-ALL WBC( 10 9 /L) <30 >30 >100(?) 免疫表型胸腺 T 早期前 B(CD10-) 早期前 T(CD1a-,sCD3-) 前体 B(CD10-) 成熟 T(CD1a-,sCD3+) TEL-AML1(?) (9;22)/BCR-ABL HOX11L2 过表达 (?) HOX11 过表达 (?) t(4;11)/all1-af4 CALM-AF4 过表达 (?) NOTCH1(?) t(1;19)/e2a-pbx(?) 复杂异常 (?) 9p 缺失 (?) 复杂异常 (?) 低亚二倍体 / 近四倍体 (?) 超二倍体 (?) 低亚二倍体 / 近四倍体 (?) 泼尼松反应好 (?) 差 (?) 达 CR 的时间早期较晚 (>3~4 周 ) CR 后 MRD 阴性 /<10-4 阳性 />10-4 <25 岁,<35 岁 >35 岁,>55 岁,>70 岁其他因素依从性耐受性及多药耐药药物代谢基因的多态性等注 :CR: 完全缓解 ;MRD: 微小残留病 ;? : 可能有意义, 但尚未达成共识

15 目录急性淋巴细胞白血病的定义及流行病学现状急性淋巴细胞白血病的诊断分型及预后分层急性淋巴细胞白血病的治疗急性淋巴细胞白血病的治疗反应及监测

16 成人 ALL 的治疗 ALL 患者一经确诊后应尽快开始治疗, 治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案策略预治疗 Ph(+)-ALL 的治疗 BL 的治疗 CNSL 的预防 Ph(-)-ALL 的治疗 CNSL 的治疗

17 成人 ALL 的预治疗防止肿瘤溶解综合征的发生用患者治疗方案确诊 BL 的患者 ; ALL(Ph 阴性或 Ph 阳性 ) 患者, 若 WBC /L, 或者肝脾淋巴结肿大明显, 或有发生肿瘤溶解特征糖皮质激素 ( 如泼尼松地塞米松等 ) 口服或静脉给药, 连续 3~5 d 可与环磷酰胺 (CTX) 联合应用 (200 mg/m 2 /d, 静脉滴注, 连续 3~5 d) 目的适

18 BL 的治疗治疗方案建议优先采用短疗程短间隔的治疗 ; 疗程一般不少于 6 个, 如 MDACC 的 Hyper-CVAD HD-MTX+ HDAra-C 方案 ;GMALL 方案 (A B 方案 ); 有条件者可联合应用抗 CD20 的单克隆抗体 ( 利妥昔单抗 ), 能够明显改善预后 ; 应注意早期开始充分的 CNSL 预防和治疗, 包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗 ; 考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植, 包括异基因造血干细胞移植 (allo-hsct, 有合适供者 ) 和自体造血干细胞移植 (AHSCT, 无合适供者 )

19 Ph(-)-ALL 的诱导治疗原则年龄 <40 岁的患者临床试验或多药联合化疗 ( 优先选择儿童特点方案 ) <60 岁者, 可以入组临床试验, 或采用多药联合化疗 ; 年龄 40 岁的患者 60 岁者, 可以入组临床试验, 或采用多药化疗, ( 不强调门冬酰胺酶的应用 ), 或糖皮质激素诱导治疗常规的前瞻性系统治疗方案 ; 临床试验 CD20 阳性的 ALL 患者可采用化疗联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗方案其他有科学依据的探索性研究方案等

20 Ph(-)-ALL 的诱导治疗方案一般以 4 周方案为基础 ; 至少应予长春新碱 (VCR) 或长春地辛蒽环 / 蒽醌类药物 [ 如柔红霉素 (DNR) 去甲氧柔红霉素(IDA) 阿霉素米托蒽醌等 ] 糖皮质激素( 如泼尼松地塞米松等 ) 为基础的方案 (VDP) 诱导治疗 ; 推荐采用 VDP 方案联合 CTX 和左旋门冬酰胺酶 (L-Asp) 或培门冬酶组成的 VDCLP 方案 ; 鼓励开展临床研究 ; 也可采用 Hyper-CVAD 方案

21 Ph(-)-ALL 的诱导治疗注意事项蒽环 / 蒽醌类药物 : 可以连续应用 ( 连续 2~3d, 第 1 3 周, 或仅第 1 周用药 ); 也可以每周用药 1 次用药参考剂量 :DNR 30-45mg/m 2 /d 2~3d, IDA 6-10mg/m 2 /d 2~3d, 米托蒽醌 6-10mg/m 2 /d 2~3d; 单次应用 CTX 剂量较大时 ( 超过 1g) 可予以美司钠解救 ; 诱导治疗第 14 天复查骨髓, 根据骨髓情况调整第 3 周的治疗诱导治疗第 28(±7) 天判断疗效, 未能达到 CR 的患者进入挽救治疗 ; 尽早开始腰椎穿刺, 鞘内注射, 预防 CNSL( 可选择在血细胞计数达安全水平时进行 )

22 Ph(-)-ALL 的 CR 后治疗原则继续多药联合化疗 ( 尤其是 MRD 阴性者 ) 年龄 <40 岁的患者 allo-hsct( 尤其是 MRD 阳性高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL, T-ALL 患者 ) 继续多药联合化疗 ( 尤其是 MRD 阴性者 ) 40 岁年龄 <60 岁的患者 60 岁或不适合强烈治疗者 ( 高龄体能状态较差严重脏器并发症等 ) 或考虑 allo-hsct( 尤其是 MRD 阳性高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B- ALL,T-ALL 患者 ) 考虑继续化疗

23 Ph(-)-ALL 的 CR 后治疗方案缓解后治疗可以有 1-2 个疗程再诱导方案,2-4 个疗程 HD-MTX,Ara-C,6- MP,L-asp 的方案, 在整个治疗过程中, 应强调参考儿童 ALL 方案的设计一般应含有 HD-MTX 方案 MTX 1-3g/m 2 (T-ALL 可以用到 5g/m 2 ) 应用 HD-MTX 时应争取进行血清 MTX 浓度监测, 注意四氢叶酸钙的解救应含有 Ara-c 为基础的方案 Ara-C 可以为标准剂量, 分段应用 ( 如 CTX Ara-C 6-MP 为基础的方案 ), 或中大剂量 Ara-C 为基础的方案可以继续应用含 L-ASP 的方案缓解后 6 个月左右参考诱导治疗方案给予再诱导强化 1 次干细胞移植的问题 : 考虑 allo-hsct 的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植无合适供者的高危患者 ( 尤其是 MRD 持续阴性者 ), 标危患者 (MRD 阴性者 ) 可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行 AHSCT AHSCT 后的患者应继续给予一定的维持治疗

24 Ph(-)-ALL 的维持治疗维持治疗的基本方案 : 6-MP 60~75 mg/m 2 每日 1 次,MTX 15~20 mg/m 2 每周 1 次注意 : 1 6-MP 晚上用药效果较好可以用硫鸟嘌呤 (6-TG) 替代 6-MP 维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能, 以调整用药剂量 2 ALL 的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续进行, 也可与强化巩固方案交替序贯进行 3 自获得 CR 后总的治疗周期至少 2 年维持治疗期间应尽量保证每 3~6 个月复查 1 次

25 非老年 (<60 岁 )Ph(+)-ALL 的诱导治疗治疗原则 1 临床试验 ; 2 多药化疗 + 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗化疗方案 VCR 或长春地辛蒽环 / 蒽醌类药物糖皮质激素为基础的方案 (VDP) 诱导治疗, 可以不再应用 L-asp 自确诊之日起即可以加用 ( 或酌情于第 8 或 15 天开始 )TKI, 推荐用药 : 伊马替尼 mg/d, 达沙替尼 mg/d, 优先推荐 TKI 持续应用化疗后评估诱导治疗第 14 天复查骨髓, 根据骨髓情况调整第 3 周的治疗 ; 诱导治疗第 28(±7) 天判断疗效, 同时复查骨髓和细胞遗传学 ( 诊断时有异常者 ) BCR-ABL 融合基因, 判断疗效其他有 allo-hsct 条件者, 行 HLA 配型, 寻找供者 ; 尽早开始腰椎穿刺鞘内注射, 预防 CNSL

26 非老年 (<60 岁 )Ph(+)-ALL 的 CR 后治疗 Ph(+)-ALL 的缓解后治疗原则上参考 Ph(-)-ALL, 但可以不再使用 L-Asp; TKI 优先推荐持续应用, 至维持治疗结束有合适供者可选择 allo- HSCT, 移植后可 TKI 维持 ; 无合适供者, 继续多药化疗联合 TKI;BCR-ABL 融合基因转阴性者, 可考虑 AHSCT, 移植后予 TKI 维持治疗原则移植定期监测 BCR-ABL 融合基因水平定期监测 CNSL CNSL 的预防治疗参考一般 ALL 患者

27 非老年 (<60 岁 )Ph(+)-ALL 的维持治疗可应用 TKI 治疗者采用 TKI 为基础的维持治疗 ( 可以联合 VCR 糖皮质激素或 6-MP MTX; 或联合干扰素 ), 至 CR 后至少 2 年不能坚持 TKI 治疗者采用干扰素维持治疗,[ 可以联合 VCR 糖皮质激素, 和 ( 或 )6-MP MTX ], 缓解后至少治疗 2 年 ; 或参考 Ph(-)-ALL 进行维持治疗定期检测应尽量保证每 3~6 个月复查 1 次, 包括骨髓象融合基因 (BCR-ABL) 定量和 ( 或 ) 流式细胞术 MRD

28 老年 ( 60 岁 )Ph(+)-ALL 的治疗治疗原则参考老年 Ph(-)-ALL, 同时联合 TKI; TKI 优先推荐持续应用, 至维持治疗结束 1 诱导缓解治疗 : 临床试验 ;TKI+ 糖皮质激素 ;TKI+ 多药化疗 2 CR 后的治疗 : 继续 TKI+ 糖皮质激素, 或 TKI+ 化疗巩固 3 维持治疗 : 参考非老年患者的维持治疗方案推荐方案 :GMALL;Hyper-CVAD 方案联合伊马替尼或达沙替尼 (MDACC); Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00 ;JALSG ALL202 ; GIMEMA LAL0201- B

29 CNSL 的预防任何类型的成人 ALL 均应强调 CNSL 的早期预防鞘内化疗诱导治疗过程中无 CNS 症状者可在血细胞计数达安全水平 (PLT /L) 后行腰椎穿刺鞘内注射 ; 鞘内注射主要用药包括地塞米松 MTX Ara-C; 巩固强化治疗中也应进行积极的 CNSL 预防放疗 18 岁以上的高危组患者或 35 岁以上患者可进行预防性单纯头颅放疗 ; 一般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行大剂量全身化疗多种措施联合

30 CNSL 的治疗化疗腰椎穿刺鞘内注射 ; MTX+Ara-C+ 地塞米松三联 ( 或两联 ), 每周 2 次, 直至脑脊液正常 ; 以后每周 1 次, 共 4~6 周放疗可在鞘内注射化疗药物至脑脊液白细胞计数正常症状体征好转后再行头颅 + 脊髓放疗 ; 进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗

31 目录急性淋巴细胞白血病的定义及流行病学现状急性淋巴细胞白血病的诊断分型及预后分层急性淋巴细胞白血病的治疗急性淋巴细胞白血病的治疗反应及监测

早期 MRD 监测主要用于预后的判断 CR 后监测应保证治疗第 16 22 周左右的 MRD

32 早期监测MRD 的监测时机 ALL 整个治疗期间应强调规范的 MRD 监测, 并根据监测结果进行危险度和治疗调整诱导治疗期间 ( 第 14 天 ) 和 / 或结束时 ( 第 28 天左右 ) 早期 MRD 监测主要用于预后的判断 CR 后监测应保证治疗第周左右的 MRD 监测 ; 缓解后 MRD 水平高的患者具有较高的复发危险, 应进行较强的缓解后治疗, 以改善长期疗效

33 经典方法新的技术 IG-TCR 的高通量测序 MRD 的监测方法 IG-TCR 的定量 PCR 检测 (DNA 水平 ); 4-6 色的流式细胞术 MRD 检测 ; 融合基因转录本的实时定量 PCR( 如 BCR-ABL) 基于 EuroFlow 的 8 色的二代流式细胞术 MRD 检测 ;

34 ALL 的治疗反应骨髓和外周血疗效标准 CR:1 外周血无原始细胞, 无髓外白血病 ;2 骨髓三系造血恢复, 原始细胞 <5%; 3 外周血 ANC> /L;4 外周血 PLT> /L;54 周内无复发 ; Cri:CR 伴血细胞不完全恢复,PLT< /L 和 ( 或 )ANC < /L 其他应满足 CR 的标准总反应率 (ORR)=CR+CRi 难治性疾病 : 诱导治疗结束未能获得 CR; 疾病进展 (PD): 外周血或骨髓原始细胞绝对数增加 25%, 或出现髓外疾病 ; 疾病复发 : 已取得 CR 的患者外周血或骨髓又出现原始细胞 ( 比例 >5%), 或出现髓外疾病

35 ALL 的治疗反应 CNS 疾病的治疗反应 CNS 缓解 :CNS-2 或 CNS-3 患者取得 CNS-1 状态 CNS 复发 : 出现 CNS-3 状态或 CNSL 的临床症状 CNS-1: 白细胞分类无原始淋巴细胞 ( 不考虑脑脊液白细胞计数 ); CNS-2: 脑脊液白细胞计数 <5 个 /ul, 可见原始淋巴细胞 ; CNS-3: 脑脊液白细胞计数 5 个 /ul, 可见原始淋巴细胞

36 ALL 的治疗反应纵隔疾病的治疗反应 CR:CT 检查纵隔肿大完全消失或 PET 阴性 ; PR: 肿大的纵隔最大垂直直径的乘积 (SCD) 缩小 50% 以上 ; PD:SPD 增加 25% 以上未缓解 : 不满足部分缓解或 PD; 复发 : 取得 CR 的患者又出现纵隔肿大

37 小结未来展望急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种复杂疾病, 其预后受多种因素影响, 包括疾病自身及患者的生物学特性等合理的危险分层以及对疾病遗传学特性的深层理解有助于改善成人患者的生存状况但是, 即便这样, 疾病的治疗结果仍不理想 ALL 治疗的下一个阶段是识别存在有害遗传学改变的 ALL 亚组, 并且聚焦于靶向治疗的应用, 从而降低常规化疗强度及毒性, 最终使得患者的预后得到改善 Al Ustwani O, Crit Rev Oncol Hematol Mar;99:189-99

2 / 14 最低标准应进行细胞形态学免疫表型检查, 以保证诊断的可靠性骨髓中原始 / 幼稚淋巴细胞比例 20%( 参考 NCCN2012 建议 ) 才可以诊断 ALL 免疫分型应采用多参数流式细胞术, 最低诊断分型建议参考 EGIL 标准 ( 表 2) 成人 ALL 的预后分组 : 标危组

2 / 14 最低标准应进行细胞形态学免疫表型检查, 以保证诊断的可靠性骨髓中原始 / 幼稚淋巴细胞比例 20%( 参考 NCCN2012 建议 ) 才可以诊断 ALL 免疫分型应采用多参数流式细胞术, 最低诊断分型建议参考 EGIL 标准 ( 表 2) 成人 ALL 的预后分组 : 标危组 1 / 14 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识 (2012 年 ) 制定者 : 中华医学会血液学分会中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会来源 : 中华血液学杂志 2012 年 9 月第 33 卷第 9 期第 789-792 页通信作者 : 王建祥,Email:wangjx@ medmail. com.cn 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是最常见的成人急性白血病之一, 国际上不同研究组报道的系统治疗方案,