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1 2019 年 4 月 9 日 医药生物 国产单抗迎来上市潮, 四要素决胜千亿级市场 创新药深度研究系列一 行业深度 单抗精准靶向 疗效好 且难仿制成就生物药皇冠明珠 抗体药物经百年持续发展已成为生物药领域耀眼的皇冠明珠 2018 年全 球药物销售额 TOP10 中有 6 个是单抗类药物, 全球药王 修美乐销售额甚至高达 199 亿美元, 不断创历史新高 目前单抗的治疗领域主要集 中在抗肿瘤和自身免疫病, 该类药物精准针对抗原靶点, 选择性高, 副作用小, 因此治疗效果显著好于传统药物 ; 而分子量大 结构复杂又使得单抗药物很难仿制 量产难度高 投入大, 进入壁垒极高 两大维度全景透析, 国产抗体陆续上市打开千亿级市场 单抗类别纷繁复杂, 我们分别从靶点和适应症两个维度对庞大的市场进行系统全景的梳理分析 从靶点角度, 根据抗肿瘤的热门靶点 HER2 CD20 PD-1/L1 EGFR VEGF(R2) 和自身免疫病的 TNF-α IL 系列靶点分析竞争格局 ; 从适应症角度, 测算出抗肿瘤单抗药物的市场空间约为 750 亿元, 自身免疫病单抗药物的市场空间约为 500 亿元 当前国内单抗药物销售水平与国际差距较大, 主要是由于价格高昂 ( 年治疗费用可高达数十万元 ) 医保覆盖不充分( 仅 7 个单抗进入国家医保 ) 和医患教育水平低所致 ; 但随着国产单抗陆续上市及医保覆盖的不断深入, 这些问题将逐步得到解决, 有望逐步打开国内千亿级单抗市场 从 PD-1 的封神之路, 启示单抗药物核心竞争要素 通过对比分析 O 药和 K 药两大 PD-1 药物告诉成长的历程, 我们总结出, 单抗胜出的首要因素是临床疗效优势, 能够得到医生和患者的认可和优先使用 ; 其次是能尽量拓宽适应症范围, 以增大患者基数 ; 同时学术推广能力强则是实现迅速放量的保障 ; 此外, 规模化生产与成本控制能力是保证供应 阻隔竞争的有效护城河, 是应对价格战的核心优势 投资建议 : 国内千亿级单抗市场开启, 看好产品线储备丰富 广泛拓展适应症 销售能力强且产能充足的企业 单抗是生物药皇冠上的明珠, 国内千亿级市场正在开启 目前国内抗体药物参与者已众多, 肿瘤领域竞争尤为激烈, 各大热门靶点赛道拥挤, 可谓是 单抗军备竞赛 我们认为, 未来的市场竞争格局已很难靠单一产品支撑胜出 我们看好产品线储备丰富 适应症广泛拓展且学术推广能力强的企业, 重点推荐恒瑞医药, 建议关注复宏汉霖 (H) 海正药业 信达生物 (H) 君实生物(H) 百济神州(H) 等 风险分析 : 1) 竞争者增多的风险 ;2) 研发进度不达预期的风险 ;3) 无法收回成本的风险 增持 ( 维持 ) 分析师林小伟 linxiaowei@ebscn.com 联系人吴佳青 wujiaqing@ebscn.com ( 执业证书编号 :S ) 王明瑞 wangmingrui@ebscn.com 行业与上证指数对比图 20% 5% -10% -25% -40% 医药生物沪深 300 资料来源 :Wind 相关研报大象起舞, 创新王者成长动力充足 恒瑞医药 ( SH)2018 年年报点评 证券代码 公司名称 股价 ( 元 ) EPS( 元 ) PE(X) 投资评级 18A 19E 20E 18A 19E 20E 恒瑞医药 增持资料来源 :Wind, 光大证券研究所预测, 股价时间为 2019 年 4 月 8 日 敬请参阅最后一页特别声明 -1- 证券研究报告

2 投资聚焦 研究背景 历经 10 年积淀, 一批国内优秀的抗体药物企业筚路蓝缕 砥砺前行, 持续投入研发,2019 年终迎来了收获 ; 今年初两个国产抗 PD-1 单抗 ( 君实 的拓益 信达的达伯舒 ) 及首个国产单抗类似药 ( 复宏汉霖的汉利康 ) 获批上市, 标志着国产抗体药物终迎来上市潮 ; 随着国产相对高性价比的单抗陆续上市及医保谈判机制推进, 以往价格高昂 医保覆盖不充分和医患教育水平低等制约国内抗体药物市场放量的因素有望逐步得到解决, 国内千亿级市场将开启 该领域具有极高的投资价值, 建议投资者予以高度关注 但单抗药物类别众多, 纷繁复杂, 且国内抗体药物企业众多, 大大小小的企业纷纷抢食布局,PD-1 HER2 等热门靶点更是扎堆, 各类适应症越来越细, 创新药和类似药各有利弊, 这些复杂且专业的情况给投资价值的判断带来很大的障碍 为了解决这些问题, 我们站在行业中观的角度对单抗进行了全景透析, 给出抗体药物投资研究的方法论 ; 并从微观角度总结出抗体药物企业胜出的核心要素, 便于投资者筛选有价值的企业 我们区别于市场的观点 1) 跳出单一靶点或适应症的限制, 站在靶点和适应症两个维度全景剖析整个行业, 得出肿瘤和自身免疫疾病两大适应症巨大市场空间 ; 2) 分析国外 国内单抗药物市场两重天的原因, 制约国内抗体药物市场放量的制约因素有望逐步解决, 并判断国内抗体药物市场即将迎来迅速增长 ; 3) 提出单抗研究方法论, 为投资者提供 一法破万法 的抗体药物和企业研究思路 单抗放量取决于企业的创新变现能力, 需要同时具备 : a) 产品优势 : 疗效优秀 ; 适应症广泛 ; b) 企业优势 : 学术推广能力 ; 生产成本控制水平 投资观点 单抗是生物药皇冠上的明珠, 国内千亿级市场正在开启 目前现在国内抗体单抗药物研发参与者已众多, 肿瘤领域竞争尤为激烈, 各大热门靶点赛道拥挤, 可谓是已形成 单抗军备竞赛 的局面 我们认为, 未来的市场竞争格局已经很难靠单一个的单抗产品支撑胜出 我们认为能够脱颖而出的单抗企业应当是产品线储备丰富 适应症广泛拓展并且学术推广能力强 生产成本控制水平高的企业, 重点推荐恒瑞医药, 建议关注复宏汉霖 海正药业 信达生物 (H) 君实生物(H) 百济神州(H) 等 敬请参阅最后一页特别声明 -2- 证券研究报告

3 目录 1 何为单抗 : 精准靶向 疗效好 难仿制的生物药皇冠明珠 发展历程 : 从弃子到生物药皇冠明珠 治疗领域 : 重磅炸弹 多见于抗肿瘤和自身免疫病 产品优势 : 药效优秀具备高临床价值, 难仿制 难量产构筑高壁垒 全景透析 : 从靶点看格局, 以适应症定空间, 国产抗体陆续上市打开千亿级市场 以靶点为纲看格局 : 癌症五大靶点与自身免疫病两大靶点透视研发先锋 以适应症为纲看空间 : 癌症与自身免疫病撑起千亿级市场 对比其他热门抗癌疗法 : 单抗壁垒高于小分子靶向药, 量产优于 CAR-T 单抗类似药 : 第二个吃螃蟹的人也能享受优良格局 国内 国外两重天原因 : 价格高 医保覆盖不充分和医患教育不足 国内市场即将迅速增长 : 产业政策支持 国产单抗上市 医保加速覆盖推动抗体产业进入黄金期 制胜之道 : 从 PD-1 封神之路启示单抗核心竞争要素 产品优势 : 核心在于临床疗效, 空间取决于适应症范围 企业优势 : 学术推广能力加速放量节奏, 生产成本控制水平提升利润率 国内企业 : 从 筚路蓝缕 到 军备竞赛, 终迎收获曙光 中国抗体药产业简史 : 三步走进入黄金时代 部分优秀企业详览 : 恒瑞医药 复宏汉霖 海正药业 信达生物 君实生物 百济神州 投资建议 : 看好产品线储备丰富 适应症拓展广泛 学术推广能力强 产能充足的企业 恒瑞医药 : 创新龙头将在单抗领域起舞 风险分析 敬请参阅最后一页特别声明 -3- 证券研究报告

4 1 何为单抗 : 精准靶向 疗效好 难仿制的生物 药皇冠明珠 1.1 发展历程 : 从弃子到生物药皇冠明珠 人类的用药种类会随着对生命机制理解深入和制药技术的进步而发生变化, 在对生命机制有了深入理解之后, 生物药开始成为药物的新贵 生物药的主要种类包括细胞因子 酶 疫苗 单抗等 在这其中, 又以单抗药物的销售额最高, 前景十分广阔 图 1: 制药产业发展历史图解 资料来源 : 光大证券研究所整理 抗体药物是当前诞生全球重磅炸弹级产品最多的药物类别, 在 2018 年全球药品销售 TOP10 中, 有 6 个是单克隆抗体 ( 阿达木单抗 帕博利珠单抗 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 利妥昔单抗 纳武利尤单抗 ) 和 2 个抗体融合蛋白 ( 依那西普 阿柏西普 ), 其中销售额最高的阿达木单抗 ( 商品名 修美乐 ) 全球销售额高达 199 亿美元, 不断刷新药物销售史 表 1: 全球药品销售额 TOP10 中抗体药物数量与销售额逐年增加 销售排名 阿达木单抗 (93 阿达木单抗阿达木单抗阿达木单抗阿达木单抗阿达木单抗阿达木单抗 1 阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙亿美元 ) (107 亿美元 ) (125 亿美元 ) (140 亿美元 ) (161 亿美元 ) (184 亿美元 ) (199 亿美元 ) 2 辛伐他汀沙美特罗替卡松氯吡格雷氯吡格雷 英夫利西单抗 (82 亿美元 ) 英夫利西单抗索磷布韦 (103 雷迪帕韦索磷布依那西普 (89 亿来那度胺 (82 亿阿哌沙班 (99 亿 (89 亿美元 ) 亿美元 ) 韦 ( 139 亿美元 ) 美元 ) 美元 ) 美元 ) 依那西普 (80 亿利妥昔单抗 (70 英夫利西单抗依那西普 (87 亿雷迪帕韦索磷布依那西普 (79 亿来那度胺 (97 亿 3 沙美特罗替卡松氯吡格雷沙美特罗替卡松英夫利西单抗美元 ) 亿瑞郎 ) (92 亿美元 ) 美元 ) 韦 (91 亿美元 ) 美元 ) 美元 ) 阿立哌唑 (4385依那西普(83 亿依那西普 ( 85 亿英夫利西单抗 4 氨氯地平 依那西普 依那西普 沙美特罗替卡松 亿日元 ) 美元 ) 美元 ) (84 亿美元 ) 英夫利西单抗利妥昔单抗 (74 帕博利珠单抗 (82 亿美元 ) 亿瑞郎 ) (72 亿美元 ) 5 奥氮平英夫利西单抗英夫利西单抗依那西普 6 艾司奥美拉唑镁奥氮平缬沙坦阿立哌唑 7 促红素 α 缬沙坦利妥昔单抗阿达木单抗 沙美特罗替卡松沙美特罗替卡松甘精胰岛素 (63利妥昔单抗(70利妥昔单抗(73曲妥珠单抗(70依那西普(71 亿 (50 亿英镑 ) (53 亿英镑 ) 亿欧元 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) 美元 ) 利妥昔单抗 (67甘精胰岛素(57利妥昔单抗(69甘精胰岛素(64来那度胺(70 亿阿哌沙班 (74 亿曲妥珠单抗 (70 亿瑞郎 ) 亿欧元 ) 亿瑞郎 ) 亿欧元 ) 美元 ) 美元 ) 亿瑞郎 ) 瑞舒伐他汀 (63贝伐珠单抗(63贝伐珠单抗(64贝伐珠单抗(67贝伐珠单抗(68 英夫利西单抗贝伐珠单抗 (68 亿美元 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) (72 亿美元 ) 亿瑞郎 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -4- 证券研究报告

5 8 舍曲林 利司哌酮 艾司奥美拉唑镁 贝伐珠单抗 9 文拉法辛 达促红素 α 阿立哌唑 缬沙坦 10 氯吡格雷 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 利妥昔单抗 甘精胰岛素 (50曲妥珠单抗(61沙美特罗替卡松曲妥珠单抗 (65曲妥珠单抗(68贝伐珠单抗(67利妥昔单抗(68 亿欧元 ) 亿瑞郎 ) (42 亿英镑 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) 亿瑞郎 ) 曲妥珠单抗 (59瑞舒伐他汀(56曲妥珠单抗(63肺炎球菌结合疫甘精胰岛素 (57阿柏西普(59 亿纳武利尤单抗亿瑞郎 ) 亿美元 ) 亿瑞郎 ) 苗 (62 亿美元 ) 亿欧元 ) 美元 ) (67 亿美元 ) 西格列汀 / 西格贝伐珠单抗 (58阿立哌唑(5757瑞舒伐他汀(55 肺炎球菌结合疫利伐沙班 (58 亿阿柏西普 ( 65 亿列汀二甲双胍亿瑞郎 ) 亿日元 ) 亿美元 ) 苗 (57 亿美元 ) 美元 ) 美元 ) (60 亿美元 ) 资料来源 : 各公司年报 新康界 光大证券研究所 ( 注 : 橙色框为单克隆抗体 ; 浅黄色框为抗体融合蛋白 ) 中国市场单抗药物起步较晚, 但进展迅速, 尤其是一些抗肿瘤类的重磅单抗, 如曲妥珠单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗, 由于优秀的临床疗效, 在国内市场销售额迅速增加 从 PDB 样本医院数据来看,2018 年上述三种单抗的销售额分别达到 13.1 亿 12.2 亿 10.0 亿元, 在 PDB 样本医院全部药物销售额排名分别达到 23 位 30 位 41 位, 但从销售额和市占率来看仍然远低于国际水平 图 2: 国际重磅单抗在国内 PDB 样本医院的销售额 ( 亿元 ) 和市场排名 ( 位 ) 迅速上升 额(元) 售 亿 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 销售额排名(位)销 曲妥珠单抗排名利妥昔单抗排名贝伐珠单抗排名 资料来源 :PDB 样本医院 光大证券研究所 治疗地位 : 从弃子到生物药皇冠明珠 抗体药物的发展历程, 可以分为以下几个阶段 : 1) 抗体治疗萌芽 :20 世纪初, 来源于动物的多价抗血清成为第一代抗体药物, 广泛用于病毒和细菌性疾病的防治 但异源蛋白会引起人体免疫反应, 副作用很大 20 世纪 40 年代之后, 血清多克隆抗体逐渐被抗生素取代 2) 单抗技术起步 :1975 年,Kohler 和 Milstein 发明单克隆抗体杂交瘤技术, 但是由于杂交瘤细胞多产生于 BALB/c 小鼠且当时 D 重组技术尚未发展成熟, 无法对鼠源性抗体进行人源化改造, 留下了抗体应用不良反应的隐患 3) 实现临床价值 :1982 年, 单抗治疗淋巴瘤, 抗体药物首次临床成功 敬请参阅最后一页特别声明 -5- 证券研究报告

6 4) 实现市场价值带来首次高峰 :1986 年,FDA 批准首个抗体药物 抗 CD3 的莫罗莫那单抗 (Muromonab), 用于器官移植的抗排斥反应 单抗达到首次高峰 5) 技术瓶颈期 :1990s 初, 抗内毒素单抗治疗脓毒症增加了患者死亡率, 单抗进入低谷 这期间单抗临床失败主要原因是鼠源性抗体在人体中产生人抗鼠抗体 (human anti-mouse antibody, HAMA) 反应, 降低疗效, 引起过敏反应 6) 技术升级 :1994 年, 首个嵌合抗体阿昔单抗 (Abciximab, ReoPro) 上市 7) 技术再获突破 :1994 年, 首个全人源抗体转基因小鼠模型建立 8) 新技术带来第二次高峰 :2002 年, 首个全人源单抗阿达木单抗 (Adalimumab, Humira) 获批上市, 该药物后来登顶全球药物销售冠军, 人称 药王 抗体工程技术的发展为嵌合抗体 人源化抗体和全人源抗体开辟了道路, 单抗进入第二次高峰期 9) 百花齐放, 重磅炸弹摇篮 :2010s, 抗 PD-1/L1 类药物爆红, 单抗行业进入加速发展的黄金时代, 不断诞生重磅炸弹级药物 图 3: 抗体药物发展历程 资料来源 : 抗体药物研究与应用 邵荣光甄永苏主编 FDA 光大证券研究所 技术方案: 鼠源到人源已成熟, 未来期待偶联 小型化 双抗等新型抗体 (1) 早期方案 : 鼠源性单抗副作用很大 在杂交瘤技术被发明后的一段时间内, 大多数杂交瘤细胞从 BALB/c 小鼠中产生 这种技术使制备针对单种抗原决定簇的抗体药物成为可能 但是由于鼠源性单抗有鼠和人之间的遗传差异问题, 会导致外源性蛋白引发 人抗鼠抗体反应 (HAMA), 激活人体效应功能 而鼠源性抗体半衰期短, 需要反复大量使用, 这又加剧了 HAMA 反应的产生, 导致抗体被清除而降低药效 (2) 现阶段主流 : 基因工程重组将单抗进行人源化改造 敬请参阅最后一页特别声明 -6- 证券研究报告

7 在 20 世纪 80 年代以来, 为了克服鼠源抗体的 HAMA 反应, 强化药效 降 低副作用, 业界利用日益成熟的基因工程技术对鼠源性抗体进行人源化改造 : 1) 人鼠嵌合抗体 (human-mouse chimeric antibody): 人源 Ig 恒定区 + 鼠源 Ig 可变区 代表药物 : 利妥昔单抗 ; 2) 人源化抗体 (humanized antibody): 将鼠源单抗可变区的 CDR 置换成人 Ig 的 CDR, 或者以人抗体为参照, 改造替换鼠源单抗表面氨基酸残基, 得到镶面抗体 代表药物 : 曲妥珠单抗 ; 3) 全人源单抗 (fully human antibody): 用噬菌体展示抗体库或转基因小鼠产生全人源抗体 代表药物 : 阿达木单抗 图 4:FDA 批准的单抗以人源化与全人源单抗为主 ( 截至 ) 鼠源性单抗嵌合单抗人源化单抗全人源单抗 41 资料来源 :FDA 紫皮书 光大证券研究所 ( 备注 : 总数 = 原研药 + 类似药 ) (3) 未来方向 : 抗体偶联药物 小型化抗体 双特异性抗体是新的技术方向 近年来, 为了进一步强化单抗的药效和安全性, 改造新型抗体成为下一代抗体药物的潮流 : 1) 强化杀伤力的抗体偶联药物 : 将抗体与其他药物连接, 抗体部分保证靶向性, 药物部分增强杀伤力 由于加强了疗效, 有望降低药物的用量, 节省治疗费用 这类药物主要包括 : a) 放射免疫交联 : 抗体 + 放射性核素 代表药物 : 90 Y-Rituximab; b) 免疫毒素 : 抗体 + 毒素 ; c) 化学免疫偶联物 : 抗体 + 化疗药 代表药物 : Gemtuzumab-Ozogamicin 2) 降低分子量的高效小型化抗体 : 由于完整的抗体药物分子量大 需要糖基化修饰, 生产成本和技术含量极高 对此的解决思路是将抗体药物小型化改造 常见的小型化抗体有 :Fab 片段 单链抗体 双链抗体 最小识别单位等 这种小型化抗体具有很多优势 : 敬请参阅最后一页特别声明 -7- 证券研究报告

8 a) 分子量小, 免疫原性低 ; b) 容易进入微循环和肿瘤内部 ; c) 半衰期短, 肾毒性小 ; d) 无 Fc 段, 不容易与具有 Fc 受体的非靶细胞结合 ; e) 基因构建简单, 易于改造 ; f) 易构建免疫偶联物 3) 同时针对两种抗原的双特异性抗体 : 现阶段单抗只能靶向一个抗原, 而有些疾病的发生 进展受到多条信号通路的调节, 只抑制一个抗原有可能导致疾病复发 如果能设计出同时结合两个抗原的抗体, 则能够有效解决该问题 双特异性抗体能够起到多种生物学功能 : a) 免疫细胞的招募和激活 同时靶向肿瘤和免疫细胞, 从而招募免疫细胞杀死肿瘤 b) 受体共刺激或抑制 同时结合两种配体, 避免逃逸机制, 改善治疗效果 c) 促进蛋白质复合物的形成 d) 多价病毒中和方式 图 5: 抗体药物技术方案演变趋势 资料来源 : 光大证券研究所整理 1.2 治疗领域: 重磅炸弹 多见于抗肿瘤和自身免疫病 抗肿瘤单抗肿瘤的治疗方案目前有四大类, 分别是手术治疗 放射治疗 药物治疗 免疫治疗 敬请参阅最后一页特别声明 -8- 证券研究报告

9 在药物治疗方案中, 与主流的化疗药物相比, 单抗药物体现特异性高 杀伤力高 副作用小的优点, 并且机制相对明确 一部分单抗药物也拥有免疫治疗的机制 现阶段抗肿瘤单抗的作用机制主要包括以下几种 : 1) 通过抗体与受体结合而阻断配体结合 代表药物 : 西妥昔单抗 ; 2) 补体依赖的细胞毒作用 (CDC) 代表药物 : 利妥昔单抗 ; 3) 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) 代表药物 : 曲妥珠单抗 ; 4) 阻断细胞信号传导通路 代表药物 : 帕妥珠单抗 ; 5) 抑制血管生成 代表药物 : 贝伐珠单抗 ; 6) 将放射性物质定位在肿瘤进行靶向放射 代表药物 :Tositumomab; 7) 介导药物或者毒素进入肿瘤细胞实现细胞毒作用 代表药物 : Gemtuzumab ozogamicin 图 6: 抗肿瘤治疗方案图解 资料来源 : 光大证券研究所整理 图 7: 抗肿瘤单抗作用原理分类 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所整理 敬请参阅最后一页特别声明 -9- 证券研究报告

10 1.2.2 自身免疫病单抗 对于免疫系统的疾病, 单抗集中在三大领域 : 移植排斥反应 自身免疫病 哮喘类 治疗免疫系统疾病的作用机制主要由以下几种 : 1) 阻断细胞因子 代表药物 : 阿达木单抗 ; 2) 受体阻断和调节 代表药物 : 奥马珠单抗 ; 3) 耗竭抗原产生细胞 代表药物 : 利妥昔单抗 图 8: 免疫病单抗作用原理分类 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所整理 其他治疗领域的单抗 除抗肿瘤和自身免疫两个主流治疗领域之外, 抗体药物还可以用于抗病毒感染 治疗心血管疾病等领域 但目前其他领域的规模较小 药物大多处于临床研究阶段, 已经上市的药物中较少出现重磅炸弹级的品种 表 2: 其他治疗领域销售额较高的抗体药情况 治疗领域 公司 通用名 商品名 靶点 2018 年全球销售额 代谢疾病 赛诺菲 Alirocumab Praluent PCSK 亿美元 代谢疾病 循环系统疾病 安进 Evolocumab Repatha PCSK 亿美元 呼吸系统疾病 阿斯利康 Benralizumab Fasenra IL-5Rα 2.97 亿美元 呼吸系统疾病 GSK Mepolizumab Nucala IL 亿英镑 呼吸系统疾病 皮肤病 罗氏 诺华 Omalizumab Xolair IgE 亿瑞郎 ( 罗氏 ) /10.39 亿美元 ( 诺华 ) 呼吸系统疾病 皮肤病 再生元 Dupilumab Dupixent IL-4Rα 7.88 亿欧元 抗感染 阿斯利康 艾伯维 Palivizumab Synagis RSVF 6.65 亿美元 ( 阿斯利康 ) /7.26 亿美元 ( 艾伯维 ) 视觉系统疾病 罗氏 诺华 Ranibizumab Lucentis VEGF-A 亿瑞郎 ( 罗氏 ) /20.46 亿美元 ( 诺华 ) 血液病 罗氏 Emicizumab Hemlibra 因子 IX& 因子 X 2.24 亿瑞郎 资料来源 : 各公司年报 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -10- 证券研究报告

11 1.3 产品优势 : 药效优秀具备高临床价值, 难仿制 难 量产构筑高壁垒 靶向性好 : 副作用少 疗效突出 抗体药由于有明确针对的抗原靶点, 其选择性远高于化学药, 并且给人体造成的副作用相对较小 而一系列以传统化学药为对照组的临床试验也表明, 单抗的药效优于传统药物 以罗氏的赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) 为例, 在转移性乳腺癌患者中, 赫赛汀联用紫杉醇或赫赛汀联用 AC 效果明显优于单用紫杉醇或者 AC, 显著提高了中位 TPP 整体缓解率 中位缓解时间和中位生存期 表 3: 赫赛汀联用化疗治疗转移性乳腺癌效果优于单独化疗综合结果紫杉醇组 AC 组 赫赛汀 + 化疗 化疗 赫赛汀 + 紫杉醇 紫杉醇 赫赛汀 +AC 中位 TTP( 月 ) 整体缓解率 45% 29% 38% 15% 50% 38% 中位缓解时间 ( 月 ) 中位生存期 ( 月 ) 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所 ( 备注 :TTP:time to tumor progression, 肿瘤进展时间 ; 赫赛汀 : 曲妥珠单抗 ;A:Anthracycline, 蒽环类药物 ;C:cyclophosphamide, 环磷酰胺 ) 仿制难度高 : 无法相同, 只能 类似 单抗的分子量大 结构复杂, 不易仿制 化学药大多为小分子, 分子量 <1kDa, 而单抗的分子量巨大, 已经达到 kDa, 结构复杂度远高于小分子药物, 对单抗的仿制相当于重新研发的过程 即使单抗的专利过期, 新进入的竞争者也远远少于化药过期 例如赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ),2014 年欧洲专利到期后, 其销售额仍然维持 3-10% 的增速 ; 而立普妥 ( 阿托伐他汀钙片 ), 在 2011 年美国 日本专利到期后, 次年销售额暴跌 59% 单抗的高仿制难度成为专利期之外的第二道护城河 图 9: 专利到期对赫赛汀销售额影响远小于立普妥 AC 美国 日本专利到期 欧洲 澳洲专利到期 欧盟专利到期 赫赛汀销售额 ( 亿瑞郎 ) 立普妥销售额 ( 亿美元 ) 20% 10% 0% -10% -20% -30% -40% -50% -60% -70% 赫赛汀 YOY 立普妥 YOY 资料来源 : 辉瑞年报 罗氏年报 光大证券研究所 ( 备注 : 赫赛汀, 通用名曲妥珠单抗, 原研厂家为罗氏 ; 立普妥, 通用名阿托伐他汀钙片, 小分子化学药, 原研厂家为辉瑞 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -11- 证券研究报告

12 由于单抗是大分子药物, 通过生物合成过程生产, 其合成方法的差异和自然 生物变异性导致无法像小分子化学药那样通过化学合成得到完全相同结构的分子, 因此只能称为 生物类似药 (Biosimilar) 生物类似药与化学仿制药有多种区别 : 1) 监管要求 : 在向药监部门提供数据时, 化学仿制药只需提交药品质量数据即可, 而生物类似药还需提供与参照药的理化特性 生物活性 纯度和活性 免疫学特性的对比, 以证明两种单抗的相似性 ; 2) 研发基础 : 化学仿制药的研发基础是生物等效性, 只需做 BE 试验即可 ; 而生物类似药的研发基础是生物类似性, 需要做与参照药的头对头试验证明化学结构 生物功能 有效性 安全性 免疫原性的高度相似性 ; 3) 临床数据 : 在提交临床数据时, 化学仿制药只需提交 BE 试验数据即可 ; 而生物类似药需要提供一系列头对头的证明药代动力学 药效学 安全性 有效性的临床数据 ; 4) 适应症 : 化学仿制药上市之后, 可以直接获得参比药物的所有适应症 ; 而生物类似药则需要证明每一种适应症的有效性和安全性, 往往需要不止一个头对头试验, 在数据充分的情况下可以进行适应症外推 表 4: 化学仿制药和生物类似药的特性对比 化学仿制药 生物类似药 生产方法 化学合成 生物合成 与原研药一致性 与原研药分子完全一致 由于生物合成方法的差异和自然的生物变异导致无法产生高度的相似性 分子大小 大多数是小分子 结构大而复杂 药品数据要求 药品质量数据 药品质量数据 + 与参考药品的结构和生物活性对比 研发基础 生物等效性 ( 仿制药与参考药品在相似环境下, 以相同速生物类似性 ( 头对头试验证明类似药与参比药物的化学结率释放相同的物质达到相同的浓度 ) 构 生物功能 有效性 安全性 免疫原性的高度相似性 ) 临床数据要求 主要证明药代动力学生物等效性的临床数据 证明药代动力学 + 药效学 + 安全性 + 有效性的临床试验数据 适应症 参比药物的所有适应症 需要证明每一种适应症的有效性和安全性 在数据充分的情况下可允许适应症外推 资料来源 :EMA Biosimilars in the EU 光大证券研究所 由于生物类似物研发过程超高的复杂程度, 其研发难度并不比生物创新药低, 而一旦成功上市即可对标原研进行学术推广, 销售难度远小于生物创新药 因此企业选择做单抗创新药还是单抗类似药需要很多因素的综合考量 表 5: 生物创新药与生物类似药研发特点对比 生物创新药 生物类似药 安全性与有效性 未知 基于参比药物 研发目标 在患者中证明安全性与有效性 通过建立生物类似性来证明可比的安全性和有效性 可比性研究 开发过程中的生产工艺变更需要对比批次间可比性 需要与参比药物对比多个层面的可比性 临床前数据要求 全部药理学和毒理学数据 根据质量研究结果来决定 临床试验原则 传统临床试验来证明有效性和安全性 对比性临床试验来排除临床意义的差异 试验对照组 安慰剂或现行标准疗法 参比药物 收益 - 风险的衡量 基于目标人群的安全性和有效性研究 基于对比试验证明生物相似性 学术推广 高成本医生教育 相似性对标原研, 再教育成本低 资料来源 :EMA Biosimilars in the EU 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -12- 证券研究报告

13 1.3.3 量产难度高 : 生产成本控制是关键 单抗的壁垒除了研发 仿制难度大之外, 规模化生产也是一个关键问题 单抗的规模化生产主要包括蛋白表达和分离纯化两个步骤 : 1) 蛋白表达 : a) 步骤 : 方瓶培养 ( 约 4 天 ) 摇瓶培养 ( 约 5 天 ) 种子罐放大 ( 放大比例通常在 1:3-1:10 之间, 每一个培养周期约 12 天 ) 大规模细胞生物反应器培养 ( 约 12 天 ); b) 技术难点 : 蛋白表达量对药物生产成本有重要影响, 经过多年的技术发展, 国际先进水平的表达量已经达到 10g/L, 但国内抗体工艺生产水平相较国际仍有差距, 表达量相对较低 c) 成本中心 : 无血清培养基是蛋白表达流程中成本较高的耗材 2) 分离纯化 : a) 步骤 : 固液分离 过滤细胞碎片 蛋白 A 亲和层析 灭活病毒 离子交换层析 疏水层析精制 病毒过滤 终过滤 分离纯化整体耗时很少, 通常用多套生物反应器系统匹配一套分离纯化系统 ; b) 收率 : 行业平均纯化收率水平为 60-70%; c) 成本中心 :Protein A 亲和介质造价较高, 是主要的成本中心, 其蛋白载量和使用次数对抗体纯化成本影响巨大 图 10: 抗体药物生产过程图解 资料来源 : 单抗制备的过程模拟和经济性分析 史策等 抗体药物研究与应用 邵荣光甄永苏主编 光大证券研究所 目前国际上抗体商业化反应器规模达到 20000L, 单批次纯化抗体产量超过 20kg, 远远高于国内水平 而国内的反应器规模大部分低于 2000L 细胞培 敬请参阅最后一页特别声明 -13- 证券研究报告

14 养工艺放大的核心难点是规模放大导致剪切力增加从而破坏哺乳动物细胞, 关键参数包括 : 1) 反应器设计 : 工艺开发所用的缩小模型和实际反应器之间的一致性 避免死体积 气泡分布的有效性 低转速下的液体混合能力 搅拌桨的构造等 ; 2) 搅拌速率 : 目前没有国际统一原则, 速率调整会影响混合时间 剪切力强度 传氧速率等多个决定细胞生长和蛋白表达量重要工艺参数 而一旦突破了大规模生物反应器的技术难关, 便可实现产量的提升和成本的显著下降, 从而在未来可能的抗体药价格战中占据竞争优势, 根据 单抗制备过程模拟和经济性分析的 测算, 在 5g/L 的表达量下,15000L 反应器的平均成本仅为 2000L 的 1/3 500L 的 1/8 图 11: 反应器规模扩大能有效降低单抗药物成本 量(600 k g 356 )400 元)产 反应器规模 成本(美 产量 (kg/ 年 ) 成本 ( 美元 /g) 资料来源 : 单抗制备的过程模拟和经济性分析 史策等 光大证券研究所 ( 注 : 此处假设表达量为 5g/L) 图 12: 部分国内企业抗体药物预期产能情况 ( 截至 2019 年 3 月 ) 三生国健恒瑞医药复宏汉霖华兰基因海正药业君实生物信达生物安科生物华奥泰 现有产能 (L) 在建产能 (L) 资料来源 : 各公司官网及年报 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -14- 证券研究报告

15 我们在此对单抗药物的生产成本进行核算, 关键假设 : 1) 国际上抗体表达量已经达到 10 g/l, 但国内与国际水平仍有较大差距, 国内优秀企业的表达量可达到 3-5 g/l, 此处假设 4 g/l 进行测算 ; 2) 参考近年来国内企业建设单抗生产线的常见规模, 假设建 5 个 2000L 的不锈钢发酵罐 ; 3) 设备折旧年限为 10 年, 无残值, 直线法折旧 ; 4) 哺乳动物细胞传代培养的稀释比例通常为 1:3-1:10, 此处按照 2L 10L 100L 500L 2000L 进行测算 ; 5) 设备 耗材的假设价格来自草根调研 ; 6) 发酵系统每个罐一班工人,5 个发酵罐共用一套纯化系统 一班纯化工人 ; 7) 纯化收率行业平均水平为 60-70%, 此处按照 60% 进行测算 8) 单抗常见规格为 50mg~500mg/ 支, 此处按照 100mg/ 支进行测算 ; 根据以上假设, 我们可以得到, 该生产基地制造单抗纯品的成本为 610 元 /g, 制剂成本为 61 元 / 支, 若按照 95% 的毛利率来定价, 则单价应为 1221 元 / 支, 企业对生产成本的控制成为药品竞争力的关键因素 表 6: 抗体药物生产成本结构模型解释 基本工艺参数 蛋白表达量 (g/l) 4 纯化收率 60% 发酵罐个数 5 发酵罐体积 (L) 2000 设备折旧年限 10 蛋白 A 介质载量 (g/l) 30 弱阴离子交换介质 (DEAE) 载量 (g/l) 100 强阳离子交换介质 (SP) 载量 (g/l) 70 生产周期 ( 月 / 批 ) 1.5 生产量 ( 批 / 年 ) 8 固定成本 名称 规格 单价 ( 万元 ) 数量 总价 ( 万元 ) 种子罐 1 2L 种子罐 2 10L 种子罐 3 100L 种子罐 4 500L 细胞生物反应器 2000L 纯化水系统 6T/h 过滤系统 非标 收获系统 3000L 自动化系统 ( 工艺控制 + 细胞计数 ) 纯化系统 ( 纯化仪器 + 层析系统 + 超滤系统 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -15- 证券研究报告

16 厂房建设及装修 前期投资总计 可变成本 原料 耗材成本名称 单价 ( 元 / 升或套 ) 寿命 ( 次 ) 用量 ( 升或套 / 次 ) 总价 ( 万元 / 批 ) 无血清培养基 Protein A 亲和介质 弱阴离子交换介质 (DEAE) 强阳离子交换介质 (SP) 预过滤器 除菌滤芯 除病毒过滤器 原料 耗材总成本 948 人工成本名称 工资 ( 元 / 月 ) 人数 ( 人 / 反应 ) 反应数 ( 个 / 批 ) 总价 ( 万元 / 批 ) 发酵 纯化 人工总成本 42 水电费名称 耗费 ( 元 / 反应器 / 月 ) 数量 反应时间 ( 月 / 批 ) 总价 ( 万元 / 批 ) 水 电 蒸汽 水电费总成本 128 其他名称 总价 ( 万元 / 批 ) 废液处理 3 可变成本合计 ( 万元 / 批 ) 1121 单支药物成本 厂房及设备折旧 ( 万元 / 年 ) 2752 可变成本 ( 万元 / 年 ) 8965 总生产成本 ( 万元 / 年 ) 粗品产量 (kg/ 批 ) 40 纯品产量 (kg/ 批 ) 24 纯品产量 (kg/ 年 ) 192 单抗纯品成本 ( 元 /g) 610 药品规格 (mg/ 支 ) 100 制剂产量 ( 万支 / 年 ) 192 单抗制剂成本 ( 元 / 支 ) 61 毛利率 95% 定价 ( 元 / 支 ) 1221 资料来源 : 单抗制备的过程模拟和经济性分析 史策等 草根调研 光大证券研究所 ( 注 : 该模型仅为抗体药物生产成本结构的逻辑解释, 企业实际生产的成本可能受到 1 基本工艺参数, 如蛋白表达量 纯化收率 发酵罐个数与体积 设备折旧 介质载量与使用次数 ;2 与上游供应商议价能力, 特别是发酵罐 无血清培养基 Pro A 介质 除病毒过滤器等高值设备与原料 耗材 ;3 生产周期 与产能利用率 ; 的影响而出现很大波动, 本模型中使用的数据来自草根调研, 可能与企业实际议价和工艺控制能力有差距, 最终得出的生产成本仅供参考 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -16- 证券研究报告

17 2 全景透析: 从靶点看格局, 以适应症定空间, 国产抗体陆续上市打开千亿级市场 2.1 以靶点为纲看格局: 癌症五大靶点与自身免疫病两大靶点透视研发先锋 抗肿瘤热门靶点:HER2 CD20 PD-1/L1 EGFR VEGF (R2) 抗肿瘤药物传统的化学治疗, 使用的是细胞毒性药物, 往往对正常细胞和癌细胞都造成很大杀伤, 靶向性 特异性很差 而抗肿瘤单抗则属于新型的靶向治疗或免疫治疗的类别, 根据癌细胞发生 免疫逃逸的过程中的某些关键靶点发生作用 肿瘤的生长分为三个步骤 分别是细胞癌变 免疫逃逸 肿瘤生长 : 1) 细胞癌变 超过 50% 的原癌基因产物是酪氨酸激酶, 针对酪氨酸激酶的抑制剂是靶向肿瘤药物研发的热门, 如替尼类 抗 HER2 CD20 EGFR 的单抗等 2) 免疫逃逸 在正常情况下, 癌细胞会被自身的免疫系统消灭, 但是在某些情况下, 癌细胞能够逃脱免疫系统的攻击, 发生免疫逃逸, 通过肿瘤免疫循环原理来抗肿瘤的疗法称为免疫治疗 : a) 肿瘤细胞死亡, 释放抗原 针对这一步骤, 有肿瘤疫苗 IFN-α GM-CSF 抗 CD40 单抗 TLR 激动剂等 b) 树突细胞识别抗原并呈递给 T 细胞, 针对这一过程, 有抗 CTLA-4 CD-137 OX-40 CD27 等靶点的单抗 c) T 细胞被激活为效应 T 细胞 d) 效应 T 细胞渗透进入肿瘤, 这一过程可应用抗 VEGF 单抗 ; e) 效应 T 细胞识别 杀伤肿瘤, 这一过程包括了抗 PD-1\L1 的单抗和 CAR-T 治疗 3) 肿瘤生长 肿瘤细胞的生长环境与普通细胞有差异, 可以据此设计靶向药物特异性杀伤肿瘤细胞, 如 : a) 抑制肿瘤新生血管生成, 如抗 VEGF(R2) 的单抗 ; b) 蛋白酶体抑制剂 ; c) 干扰氨基酸合成 敬请参阅最后一页特别声明 -17- 证券研究报告

18 图 13: 抗肿瘤治疗原理图解 资料来源 : 医学免疫学 曹雪涛主编 光大证券研究所整理 (1) 对 HER2 阳性乳腺癌和胃癌疗效优秀的抗 HER2 单抗 人类表皮生长因子受体 2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER2) 是 EGFR 家族的一种蛋白 其过表达会导致细胞无限分裂产生癌变 大约 25%~30% 的乳腺癌和 10%~30% 的胃 / 食管癌是 HER2 过表达的亚型 抗 HER2 的单抗针对 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌有良好的疗效 目前国内进展最快的是三生国健, 已经于 2018 年 9 月提交 NDA, 预计将在 2019 年获批上市, 另外处于 III 期临床的有安科生物 百奥泰 海正药业 沃森生物 ( 嘉和生物 ) 正大天晴 表 7: 抗 HER2 的抗体药物研发格局 ( 截至 ) 阶段 公司 通用名 商品名 联用 适应症 治疗地位 上市 罗氏 曲妥珠单抗高复发风险的 HER2 阳性早期乳帕妥珠单抗帕捷特辅助治疗 + 化疗腺癌 HER2 阳性乳腺癌 HER2 阳性辅助治疗 注射用曲妥珠单抗赫赛汀紫杉醇转移性胃癌 1~2 线 NDA 罗氏恩美曲妥珠单抗 HER2 阳性乳腺癌 胃癌 三生国健重组抗 HER2 人源化单抗 HER2 阳性乳腺癌 安科生物 重组人 HER2 单抗 HER2 阳性乳腺癌 百奥泰 BAT8001 HER2 阳性晚期乳腺癌 2 线 III 期 海正药业 曲妥珠单抗生物类似药 (HS022) 安瑞泽长春瑞滨 HER2 阳性转移性乳腺癌 嘉和生物 GB221 多西他赛 HER2 阳性复发转移性乳腺癌 卡培他滨 HER-2 阳性晚期乳腺癌 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -18- 证券研究报告

19 II 期 I 期 IND 正大天晴曲妥珠单抗生物类似药 (TQ-B211) 多西他赛 HER2 阳性转移性乳腺癌 荣昌生物 重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联剂 (RC48) HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌 HER2 过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌 HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌 海正药业 HS627 注射液 HER2 阳性乳腺癌 华兰基因曲妥珠单抗生物类似药 (HL02) 转移性乳腺癌 转移性胃癌 康宁杰瑞重组人源化抗 HER2 双抗 科伦博泰曲妥珠单抗偶联毒素小分子 (A166) 丽珠集团 重组抗 HER2 结构域 Ⅱ 人源化单抗 (LZM005) HER2 阳性晚期恶性乳腺癌 胃癌 HER2 表达局部晚期或转移性实体瘤 2 线 2 线 3 线 2 线以上 晚期乳腺癌 齐鲁制药注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 HER2 阳性转移性乳腺癌 2 线以上 友芝友 M802 HER2 阳性晚期实体瘤 复宏汉霖 HLX22 HER2 阳性胃癌和乳腺癌 复星医药产业 海正药业 恒瑞医药 重组 HER2 人源化单克隆抗体单甲基奥瑞他汀 F 偶联剂注射液注射用重组抗 HER2 人源化单抗偶联美登素衍生物 DM1 HER2 阳性的晚期乳腺癌和 / 或晚期恶性实体瘤 HER2 过度表达的转移性乳腺癌 帕妥珠单抗生物类似药 (SHR-1309) HER2 阳性转移性乳腺癌 曲妥珠单抗偶联 DM1(SHR-A1201) HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌 三生国健重组抗 HER2 人源化单抗 -DM1 偶联物 HER2 阳性肿瘤 天广实 MBS301 HER2 阳性乳腺癌和胃癌 HER2 阳性肿瘤 mbrca 胃癌 临床前信达生物 IBI315 NSCLC 资料来源 :CDE 光大证券研究所( 注 :治疗是指首次治疗所采取的药物,2 线是指 治疗失败后采取的药物,3 线类推 ; 新辅助 / 辅助治疗分别是指在手术前 / 后采取的药物治疗 ; 下同 ) (2) 针对 CD20 阳性血液肿瘤的抗 CD20 单抗 CD20(Cluster of Differentiation 20) 表达于发育各阶段的 B 细胞表面 ( 除浆细胞外 ) 在白血病 淋巴瘤等多种血液肿瘤细胞的表面均有 CD20 的表达 抗 CD20 的单抗对可以通过抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,adcc) 补体依赖的细胞毒作用 (complement dependent cytotoxicity,cdc ) 单抗与 CD20 结合导致靶细胞程序性死亡 (PCD,programmed cell death) 实现对肿瘤细胞的杀伤 目前我国在抗 CD20 类别中进度最快的是复宏汉霖的利妥昔单抗类似药 ( 商品名 : 汉利康 ) 已经于 2019 年 2 月获批上市, 用于治疗非霍奇金淋巴瘤, 成为中国首个上市的生物类似药 另有信达生物 海正药业 神州细胞处于 III 期临床 敬请参阅最后一页特别声明 -19- 证券研究报告

20 表 8 抗 CD20 抗体药物格局 ( 截至 ): 阶段公司通用名商品名联用适应症 上市 III 期 I 期 罗氏利妥昔单抗注射液美罗华 ± 化疗 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤 CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 (DLBCL) 复宏汉霖利妥昔单抗类似药 (HLX01) 汉利康 CHOP 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 海正药业 HS006 CHOP 初治的 CD20 阳性弥漫性大 B 淋巴瘤 神州细胞 SCT400 CD20 阳性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 2 线 信达生物利妥昔单抗生物类似药 (IBI301) CHOP 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 华兰基因利妥昔单抗生物类似药 (WBP263) CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 丽珠集团 重组人鼠嵌和抗 CD20 单抗 (LZM002C) 治疗地位 非霍奇金淋巴瘤患者 三生国健重组抗 CD20 人鼠嵌合单抗健妥昔 CD20 阳性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 天广实 MIL62 复发难治的 CD20+ B 细胞淋巴瘤 嘉和生物重组抗 CD20 人鼠嵌合单抗 CD20 阳性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者 2 线 正大天晴利妥昔单抗 CD20 阳性非霍奇金淋巴瘤 资料来源 :CDE 光大证券研究所 (3) 广谱抗肿瘤的免疫检查点 PD-1/L1 程序性细胞死亡蛋白 -1(Programmed Death-1,PD-1) 及其配体 (PD-L1), PD-1 表达于 T 细胞表面,PD-L1 表达于肿瘤细胞表面, 当 PD-1 与 PD-L1 结合的时候, 会阻止 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤, 从而使肿瘤细胞实现免疫逃逸, 继续生长 抗 PD-1/L1 的单抗可以阻断这种结合, 从而促进 T 细胞杀伤肿瘤细胞, 是一种肿瘤免疫治疗的手段 抗 PD-1/L1 单抗针对的癌种非常广 泛, 已经涵盖黑色素瘤 肺癌 肾癌 淋巴瘤 头颈鳞癌 肝癌等等, 未来有希望成为抗肿瘤基础疗法, 实现 PD-1/L1+X 的广泛应用 目前抗 PD-1 单抗国内进展最快 已获批上市的是君实生物的特瑞普利单抗 信达生物的信迪利单抗 表 9: 抗 PD-1/L1 抗体药物格局 ( 截至 ) 治疗阶段靶点公司通用名商品名联用适应症地位 EGFR 阴性 ALK 阴性的局部晚期或 BMS 纳武利尤单抗欧狄沃 2 线转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) MSD 帕博利珠单抗可瑞达 不可切除或转移性黑色素瘤 2 线上市 PD-1 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 拓益 局部进展或转移性黑色素瘤 2 线信迪利单抗 /Sintilimab 达伯舒复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤信达生物 3 线 (IBI308) (Tyvyt) (chl) 替雷利珠单抗 /Tiselizumab 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 2~3 百济神州 (BGB-A317) (chl) 线 NDA PD-1 卡瑞利珠单抗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 2~3 恒瑞医药 /Camrelizumab 艾立妥 (chl) 线 (SHR-1210 ) 不可切除肝细胞癌 III 期 PD-1 百济神州 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 化疗 化疗 局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺 癌 (NSCLC) 局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 敬请参阅最后一页特别声明 -20- 证券研究报告

21 PD-L1 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 艾立妥 拓益 康方天成 AK105 信达生物 信迪利单抗 /Sintilimab (IBI308) 化疗 (NSCLC) 不可切除的 局部晚期复发性或转移性 食管鳞状细胞癌 (ESCC) 非小细胞肺癌 食管癌 肝细胞癌 尿 路上皮癌 吉西他滨 + 顺铂复发或转移鼻咽癌 (NPC) 晚期食管癌 2 线 培美曲塞 + 卡铂 非小细胞肺癌 (NSCLC) 晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 2~3 线 FOLFOX4 晚期肝细胞癌 (HCC) 卡铂 + 紫杉醇 IV 期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 吉西他滨 + 顺铂局部晚期复发或转移鼻咽癌 紫杉醇 + 顺铂晚期食管癌 晚期或转移性食管癌 2 线 晚期肝细胞癌 (HCC) 2 线 肝细胞癌 辅助治疗 化疗复发性或转移性鼻咽癌 顺铂 + 紫杉醇晚期或者转移性食管鳞癌 卡铂 + 培美曲塞转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 紫杉醇 + 卡铂 转移性鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 培美曲塞 + 顺铂 / 卡非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 铂吉西他滨 + 顺铂 / 卡晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 铂 (NSCLC) XELOX( 奥沙利铂不可切除的局部晚期 复发性或转移性 + 卡培他滨 ) 胃及胃食管交界处腺癌达伯舒不可切除的 局部晚期复发性或转移性顺铂 + 紫杉醇 (Tyvyt) 食管鳞癌 (ESCC) IBI305( 贝伐珠单晚期肝细胞癌 (HCC) 抗生物类似药 ) 放疗 + 吉西他滨 + 局部晚期鼻咽癌 顺铂晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 2 线 (NSCLC) 恒瑞医药 SHR-1316 卡铂 + 依托泊苷广泛期小细胞肺癌 基石药业 CS1001 同步 / 序贯放化疗 康宁杰瑞 II 期 PD-1 百济神州 抗 PD-L1 单域抗体 (KN035) 未进展的 局部晚期 / 不可切除 (III 期 ) 2 线的非小细胞肺癌 化疗不能手术切除或转移性的胆道癌 正大天晴 TQB2450 化疗复发 / 转移性头颈部鳞状细胞癌 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 化疗食管癌 胃癌或胃食管结合部癌 化疗局部晚期或转移性肺癌 PD-L1 阳性的局部晚期或转移性膀胱 2 线尿路上皮癌 2 线不可切除的肝细胞癌 (HCC) 以上复发或难治性成熟 T 细胞和 NK 细胞肿 2 线瘤以上局部晚期不可切除或转移性 MSI-H 或 2 线 dmmr 实体瘤以上 敬请参阅最后一页特别声明 -21- 证券研究报告

22 翰中生物 HX008 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 嘉和生物杰诺单抗 (GB226) 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 拓益 康方天成 AK105 信达生物 信迪利单抗 /Sintilimab (IBI308) 达伯舒 (Tyvyt) 化疗晚期胃癌 晚期实体瘤 2 线 局部进展或转移性黑色素瘤 2 线 贝伐珠单抗 (BP102) 晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌 PD-L1 阳性的晚期或转移性 EGFR/ALK 野生型非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) 法米替尼晚期泌尿系统肿瘤 妇科肿瘤 阿帕替尼软组织肉瘤 贝伐珠单抗 (BP102) +XELOX 阿帕替尼 阿帕替尼 /FOLFOX4 转移性结直肠癌 (mcrc) IV 期 KRAS 突变非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) 晚期肝癌 1~2 线 阿帕替尼胃癌 (GC ) 肝细胞癌 (HCC) 2 线 非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 2 线 阿帕替尼广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 2 线 阿帕替尼晚期肝细胞癌 (HCC) 2 线 阿帕替尼 培美曲塞 + 卡铂 安罗替尼 / 贝伐珠单抗 基于 CT 的适应性放疗 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 2~3 线 复发和难治外周 T 细胞淋巴瘤 2 线以上 复发 / 转移性 / 不可手术切除的腺泡状 2 线 软组织肉瘤 (ASPS) 以上 复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 2 线 (B-NHL) 以上 新辅可切除肝细胞癌 (HCC) 或者肝内胆助治管细胞癌 (ICC) 疗 黏膜黑色素瘤 辅助治疗 局部进展或转移性膀胱尿路上皮癌 2 线 晚期或复发伴 EGFR 敏感突变 T790M 阴性非小细胞肺癌 不可切除肝细胞癌 (HCC) 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (chl) PD-L1 阳性表达的转移性鼻咽癌 胸部恶性肿瘤 2 线 2 线以上 2 线以上 晚期 / 转移性食管鳞癌 (ESCC) 2 线 安罗替尼 PD-1&CTLA4 康方天成 AK104 mxelox PD-L1 基石药业 CS1001 复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 2 线 晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)2 线 晚期实体瘤和晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌复发或难治性结外自然杀伤细胞 /T 细胞淋巴瘤 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -22- 证券研究报告

23 I 期 康宁杰瑞 PD-L1&CTLA-4 康宁杰瑞 PD-1 抗 PD-L1 单域抗体 (KN035) 科伦博泰 KL-A167 化疗 正大天晴 TQB2450 重组人源化 PDL1/CTLA-4 双特异性单域抗体 Fc 融合蛋白 (KN046) 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (rr-chl) 3 线 局部晚期或转移性胃或胃食管结合部 腺癌 dmmr/msi-h 晚期结直肠癌及其他晚 2 线期实体瘤 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 2 线 (chl) 以上 复发或难治性鼻咽癌 2 线以上 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (chl) 2 线 非小细胞肺癌 2 线 百奥泰 BAT1306 局部晚期或转移性实体瘤 2 线 复宏汉霖 HLX10 HLX04 实体瘤 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 晚期黑色素瘤 2 线 乳腺癌 胃肠癌 2 线 SHR9146+ 阿帕替尼 晚期实体瘤 基石药业 CS1003 晚期实体瘤或淋巴瘤 2 线 嘉和生物杰诺单抗 (GB226) 呋喹替尼 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 丽珠集团 石药中奇 信达生物 重组人源化抗 PD-1 单抗 (LZM009) 重组抗 PD-1 全人源单抗 (SG001) 信迪利单抗 /Sintilimab (IBI308) 拓益 吉西他滨 + 顺铂 放疗 EGFR 敏感突变的复发或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 晚期三阴性乳腺癌 晚期三阴性乳腺癌 晚期神经内分泌肿瘤 2 线 1~2 线 2 线以上 2 线以上 复发难治恶性淋巴瘤 晚期恶性实体瘤 晚期实体瘤 达伯舒 (Tyvyt) 誉衡药业 GLS-010 晚期恶性神经内分泌肿瘤 2 线 晚期实体瘤 ( 三阴性乳腺癌 肝癌为主 ) 2 线以上 2 线 晚期实体瘤 ( 胃癌 食管癌为主 ) 以上 智翔金泰 GR1405 晚期实体肿瘤或淋巴瘤 PD-1&PD-L1 信达生物 IBI318 晚期肿瘤 PD-L1 广州兆科 ZKAB001 海正药业 重组抗 PD-L1 全人源单抗 (HS636) 局部进展和转移性尿路上皮癌 2 线 局限期高级别骨肉瘤 2 线 多种肿瘤 恒瑞医药 SHR-1316 晚期恶性肿瘤 2 线 科伦博泰 KL-A167 晚期实体瘤 复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 和 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 迈博斯 MSB2311 晚期实体瘤 正大天晴 TQB2450 安罗替尼晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 2 线以上 2 线以上 敬请参阅最后一页特别声明 -23- 证券研究报告

24 IND 临床前 PD-L1&TGF-β RII PD-1 PD-L1 安罗替尼晚期胆道系统腺癌 / 肝癌 2 线 安罗替尼 晚期三阴乳腺癌 恒瑞医药 SHR-1701 晚期恶性实体肿瘤 2 线 安科生物 SSI-361 多种肿瘤 复宏汉霖 HLX10 实体瘤 百济神州 BGB-A333 肿瘤 复宏汉霖 HLX20 实体瘤 君实生物 JS003 未披露 LAG-3&PD-L1 信达生物 IBI323 PD-L1 阳性的 热肿瘤 表型的肿瘤 PD-1&HER2 信达生物 IBI315 PD-1& 未披露靶点 HER2 阳性肿瘤 mbrca 胃癌 NSCLC 信达生物 IBI319 晚期肿瘤 PD-L1&CD3 友芝友 Y111 PD-L1 阳性肿瘤 PD-L1&CD47 信达生物 IBI322 资料来源 :CDE 光大证券研究所 PD-L1/CD47 共表达的肿瘤,M1 巨噬细胞标志肿瘤 2 线以上 (4) 抑制血管生成 广谱抗肿瘤的抗 VEGF 单抗 血管内皮生长因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 是调节血 管生长的关键因子 肿瘤细胞分泌的 VEGF 多分布于肿瘤血管周围, 并且肿瘤学管对 VEGF 的反应程度高于正常血管, 因此可以根据这一原理设计靶向杀伤肿瘤血管的单抗 抗 VEGF 或抗 VEGFR2(VEGF 的受体 2, 对所有 VEGF 产生应答 ) 的抗体通过抑制肿瘤新生血管的生产, 对多种实体瘤有明显效果的抗癌效果, 如结直肠癌 肺癌 乳腺癌 肾癌 宫颈癌等 目前国内进展最快的贝伐珠单抗类似药是 18 年 8 月提交 NDA 的齐鲁制药和 19 年 1 月提交 NDA 的信达生物, 另有恒瑞医药 复宏汉霖 正大天晴 华兰生物 ( 华兰基因 ) 沃森生物 ( 嘉和生物 ) 等多家企业处于 III 期临床阶段 表 10: 抗 VEGF(R2) 抗体药物格局 ( 截至 ) 阶段靶点公司通用名商品名联用适应症 上市 VEGF 罗氏贝伐珠单抗注射液安维汀 5- 氟尿嘧啶转移性结直肠癌 (mcrc) NDA VEGF III 期 VEGF 齐鲁制药贝伐珠单抗生物类似药 (QL1101) 紫杉醇 + 卡铂非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 信达生物贝伐珠单抗生物类似药 (IBI305) 百奥泰 贝伐珠单抗生物类似药 (BAT1706) 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗地位 2 线 晚期非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 东曜药业 TAB008 紫杉醇 + 卡铂晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 复宏汉霖贝伐珠单抗生物类似药 (HLX04) 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 转移性结直肠癌 恒瑞医药贝伐珠单抗生物类似药 (BP102) 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 华兰基因 贝伐珠单抗生物类似药 (HL04/WBP264) 紫杉醇 / 卡铂 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 嘉和生物 GB222 化疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 天广实贝伐珠单抗生物类似药 (MIL60) 紫杉醇 + 卡铂晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌 敬请参阅最后一页特别声明 -24- 证券研究报告

25 I 期 IND VEGF VEGFR2 正大天晴 贝伐珠单抗生物类似药 (TQ-B2302) 复宏汉霖贝伐珠单抗生物类似药 (HLX04) 恒瑞医药贝伐珠单抗生物类似药 (BP102) 紫杉醇 / 卡铂非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 绿竹生物人源化抗 VEGF 单抗 转移性结直肠癌和非小细胞肺癌 神州细胞贝伐珠单抗生物类似药 (SCT510) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 金赛药业金妥昔单抗 晚期复发转移性实体瘤 科伦博泰抗 VEGFR2 全人源单抗 晚期实体瘤 安科生物重组抗 VEGF 人源化单抗 多种肿瘤 复旦张江重组抗 VEGF 人源化单抗 肿瘤 VEGF 重组人源化抗血管内皮生长因子转移性结直肠癌和晚期 转移性或复发性非华奥泰 (VEGF) 单抗小细胞肺癌晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 非小细胞肺雷莫芦单抗生物类似药 (HLX12) VEGFR2 复宏汉霖癌 结直肠癌适应症 HLX06 实体瘤 资料来源 :CDE 光大证券研究所 (5) 阻断肿瘤细胞生长的抗 EGFR 单抗 表皮生长因子受体 (Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR) 是细胞上的穿膜受体蛋白, 具有调节细胞增殖和分化的作用 肿瘤细胞内的某些突变 会导致 EGFR 不断激活, 从而导致无限分裂, 产生癌变 抗 EGFR 的抗体能够阻断 EGFR 结合位点, 从而抑制肿瘤的生长 抗该靶 点的单抗主要适应症包括结直肠癌 鼻咽癌 乳腺癌 头颈鳞癌等 目前我国抗 EGFR 的尼妥珠单抗由百泰生物研发, 在 2008 年获批上市, 并且公司正在开展 3 项 III 期临床以拓宽适应症, 另有迈博制药处于 III 期临床 阶段 表 11: 抗 EGFR 抗体药物格局 ( 截至 ) 阶段公司通用名商品名联用适应症 上市 III 期 II 期 百泰生物 德国默克 /ImClone 百泰生物 科伦药物研究院 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 泰欣生 (Theracim, Theraloc) 西妥昔单抗爱必妥 ± 伊立替康 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 抗表皮生长因子受体 (EGFR) 人鼠嵌合单抗 泰欣生 (Theracim, Theraloc) 治疗 地位 放疗 EGFR 阳性的 III/IV 期鼻咽癌 吉西他滨 表皮生长因子 (EGF) 受体过度表达的, 对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌 2 线 K-RAS 野生型局部晚期或转移性胰腺癌 紫杉醇 + 顺铂转移性食管鳞癌 化疗 IVB 期 复发或持续性宫颈鳞癌 mfolfox6 RAS 野生型转移性结直肠癌 迈博制药抗 EGFR 单抗 (CMAB009) FOLFIRI RAS/BRAF 基因野生型转移性结直肠癌 神州细胞 重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗 (SCT200) 转移性结直肠癌 (mcrc) 2 线 复发性和 / 或转移性头颈部鳞状细胞癌 2 线 不适合局部治疗的复发或转移性三阴性乳腺癌 2 线以上 敬请参阅最后一页特别声明 -25- 证券研究报告

26 I 期 IND 复宏汉霖 HLX07 实体瘤 西妥昔单抗生物类似药 (HLX05) 晚期复发转移性结直肠癌 重组抗 EGFR 全人源单抗 (QL1203) 转移性结直肠癌 2 线 齐鲁制药重组抗 EGFR 人鼠嵌合单抗 (QL1105) 晚期实体瘤 2 线 三生国健 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单抗 RAS 野生型的转移性结直肠癌 2 线以上 重组抗人表皮生长因子受体人源化 海正药业 单克隆抗体偶联海兔毒素衍生物 未披露 DUO5 临床前贝达药业 MCLA-129 实体瘤 资料来源 :CDE 光大证券研究所 除上述五大热门抗肿瘤靶点之外, 也有企业对其他相对冷门的靶点进行研发布局, 如抗 CD47 的恒瑞 SHR-1603 信达生物的 IBI188, 均处在临床 I 期 ; 抗 CTLA-4 的信达生物 IBI310, 处于临床 I 期 ; 抗 RANKL 的海正药业重组抗 RANKL 全人源单克隆抗体注射液 (HS629) 丽珠集团的 LZM004( 重组全人源抗 RANKL 单抗 ) 齐鲁制药的 QL1206( 重组抗 RANKL 全人源单抗 ) 沃森生物的 GB222( 重组抗 RANKL 人源化单抗 ), 均处于临床 I 期 表 12: 抗其他靶点的抗肿瘤抗体药物格局 ( 截至 ) 靶点 阶段 公司 通用名 联用 适应症 治疗地位 CD19&CD3 IND 健能隆 A-319 未公布 CD30 IND 复旦张江 重组人鼠嵌合抗 CD30 单克隆抗体 -MCC-DM1 偶联剂 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 霍奇金淋巴瘤(HL) 和皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) I 期 恒瑞医药 SHR-1603 恶性肿瘤 2 线 CD47 2 线 I 期信达生物 IBI188 晚期恶性肿瘤以上 CD52 II 期 复旦张江 重组抗 CD52 人源化单抗 复发难治的慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 2 线 c-met I 期 恒瑞医药 抗 c-met 偶联微管抑制剂 (SHR-A1403) 晚期实体瘤 CTLA-4 I 期 信达生物 IBI310 信迪利单抗 晚期实体瘤或黑色素瘤 CTLA-4 临床前君实生物 JS007 未披露 EGFR&c-Met 临床前贝达药业 MCLA-129 实体瘤 EPCAM&CD3 I 期 友芝友 M701 恶性腹水 HER2&CD3 I 期 友芝友 M802 HER2 阳性晚期实体瘤 HER2 的 D2&D4 结构域 IND 天广实 MBS301 HER2 阳性乳腺癌和胃癌 IL-15 IND 恒瑞医药 SHR-1501 晚期实体瘤或血液肿瘤 LAG-3 临床前信达生物 IBI110 NSCLC 黑色素瘤 mbrca 晚期肿瘤 LAG-3&PD-L1 临床前信达生物 IBI323 PD-L1 阳性的 热肿瘤 表型的肿瘤 IND 恒瑞医药 SHR-1702 晚期恶性肿瘤 临床前君实生物 JS009 未披露 临床前君实生物 JS011 未披露 OX40 I 期 信达生物 IBI101 信迪利单抗 晚期实体瘤等 PD-1&CTLA4 II 期 康方天成 AK104 mxelox 晚期实体瘤和晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌 PD-1&HER2 临床前信达生物 IBI315 HER2 阳性肿瘤 mbrca 胃癌 NSCLC PD-1& 未披露靶点 临床前信达生物 IBI319 晚期肿瘤 敬请参阅最后一页特别声明 -26- 证券研究报告

27 PD-L1&CD3 临床前友芝友 Y111 PD-L1 阳性肿瘤 PD-L1&CD47 临床前信达生物 IBI322 PD-L1&CTLA- 4 PD-L1&TGF-β RII RANKL TIGIT II 期 康宁杰瑞 重组人源化 PDL1/CTLA-4 双特异性单域抗体 Fc 融合蛋白 (KN046) PD-L1/CD47 共表达的肿瘤,M1 巨噬细胞标志肿瘤 非小细胞肺癌 2 线 I 期恒瑞医药 SHR-1701 晚期恶性实体肿瘤 2 线 I 期 临床前 Trop2 IND 百奥泰 资料来源 :CDE 光大证券研究所 图 14: 自身免疫病治疗原理图解 重组抗 RANKL 全人源单克隆抗海正药业体注射液 (HS629) 嘉和生物 重组抗 RANKL 人源化单抗 (GB223) 丽珠集团 重组全人源抗 RANKL 单抗 (LZM004) 齐鲁制药 重组抗 RANKL 全人源单抗 (QL1206) 预防实体瘤骨转移患者的骨相关事件 化疗 治疗绝经后妇女骨质疏松症和治疗实体瘤骨转移患者, 预防实体瘤骨转移患者骨相关事件 预防肿瘤骨转移患者发生骨相关事件 预防肿瘤骨转移患者发生骨相关事件 信达生物 IBI307 实体瘤骨转移等 君实生物 JS006 未披露 信达生物 IBI939 晚期实体瘤 重组人源化抗 Trop2 单抗 - 美登素偶联物 (BAT8003) Trop2 阳性晚期上皮癌, 主要包括乳腺癌 非小细胞肺癌和尿路上皮癌等 自身免疫病热门靶点 :TNF-α IL 系列靶点 自身免疫病的病理损伤机制包括自身抗体介导 自身反应性 T 细胞介导两种类型 传统的自身免疫病治疗方法包括使用非甾体类解热镇痛药 ( 如氟比洛芬 塞来昔布 ) 激素 抗炎药等药物, 手段单一并且副作用很大 而抗自身免疫的单抗则针对自身免疫疾病的发病机理, 对关键步骤的靶点进行特异性抑制, 如抗 TNF-α 抗 IL-1 IL-6 IL-17A 等, 实现有效性大大改善, 副作用明显减小, 使患者得到明显的临床获益 资料来源 : 医学免疫学 曹雪涛主编 光大证券研究所整理 敬请参阅最后一页特别声明 -27- 证券研究报告

28 (1) 诞生药王修美乐的抗 TNF-α 单抗 自身免疫病的热门靶点 肿瘤坏死因子 -α(tumor Necrosis Factor-α, TNF-α), 它是一种促炎细胞因子, 参与炎症反应和免疫活动 TNF-α 与其受体的结合会引发细胞凋亡 炎症 肿瘤发生等活动, 其功能失调会引发自身免疫疾病, 如类风湿性关节炎 多发性硬化症 克罗恩病等等 针对自身免疫病的抗体有很多是靶向 TNF-α, 通过阻断其与受体的结合而治疗自身免疫病 目前国内在该靶点进展最快 提交 NDA 的是信达生物的 IBI303( 阿达木单抗 ) 百奥泰的 BAT1406( 阿达木单抗注射液 ) 表 13: 抗 TNF-α 抗体药物格局 ( 截至 ) 阶段 公司 通用名 商品名 联用 适应症 治疗地位 Abbvie 阿达木单抗注射液 修美乐甲氨蝶呤 类风湿性关节炎 (RA) 重组人 II 型肿瘤坏死因子受海正药业安佰诺体 - 抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 2 线 1~2 戈利木单抗欣普尼 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎上市线强生类风湿关节炎 克罗恩病 瘘管性克罗恩病 强直性脊柱炎 银英夫利西单抗类克 2 线屑病 重组人 II 型肿瘤坏死因子受 1. 中度及重度活动性类风湿关节炎 ;2. 18 岁及 18 岁以上成人三生国健益赛普 体 - 抗体融合蛋白中度至重度斑块状银屑病 ;3. 活动性强直性脊柱炎 百奥泰 阿达木单抗生物类似药 (BAT1406) 强直性脊柱炎 NDA 复宏汉霖阿达木单抗生物类似药 2 线 中至重度斑块型银屑病 (PS) (HLX03) 以上海正药业阿达木单抗生物类似药 2 线 活动性强直性脊柱炎 (HS016) 以上 信达生物 阿达木单抗生物类似药 (IBI303) 强直性脊柱炎 (AS) 类风湿性关节炎 银屑病 2 线 海正药业 英夫利昔单抗生物类似药 (HS626) 斑块状银屑病 (Ps) 嘉和生物 GB242 类风湿性关节炎 (RA) 2 线 III 期阿达木单抗生物类似药君实生物 (UBP1211) 中重度活动性类风湿关节炎 (RA) 2 线 迈博制药英夫利西单抗 (CMAB008) 中重度活动性类风湿关节炎 (RA) 2 线以上 重组人源化抗肿瘤坏死因子 α II 期丽珠集团单克隆抗体 中重度类风湿关节炎 2 线 百奥泰 阿达木单抗生物类似药 (BAT1406) 类风湿性关节炎 (RA) 重组人肿瘤坏死因子受体突复旦张江变体 -Fc 融合蛋白 类风湿性关节炎 阿达木单抗生物类似药复宏汉霖 类风湿性关节炎 (RA) (HLX03) I 期华奥泰 HOT-3010 类风湿性关节炎 ; 强直性脊柱炎 ; 成人中重度慢性斑块型银屑病 华兰基因 阿达木单抗生物类似药 (HL01) 强直性脊柱炎 类风湿性关节炎 银屑病 绿竹生物 抗人肿瘤坏死因子 -α 单抗 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 斑块型银屑病 人源化抗人 TNFα 单克隆抗体三生制药注射液 (CHO 细胞 ) 类风湿性关节炎 敬请参阅最后一页特别声明 -28- 证券研究报告

29 通化东宝 阿达木单抗生物类似药 (DB101) 类风湿性关节炎 正大天晴阿达木单抗 类风湿性关节炎 重组抗肿瘤坏死因子 -α 全人百泰生物 源单抗 IND 重组全人源抗肿瘤坏死因子 α 神州细胞 多种自身免疫病 单抗资料来源 :CDE 光大证券研究所 (2) 种类繁多的抗 IL 系列单抗 表 14: 抗 IL 类抗体药物格局 ( 截至 ) 白细胞介素 (interleukin;il) 是一种细胞因子, 其功能是传递信息 调节和激活免疫细胞 介导 T 细胞 B 细胞的活化, 在炎症反应中有重要作用, 目前已经命名了 38 种, 序号为 (IL-1~IL-38), 构成了一个复杂精细的 IL 调 节网络 其功能失调会引起免疫系统紊乱, 导致自身免疫病 针对 IL 通路的抗体药物能够阻断 IL 与受体的结合, 从而起到治疗自身免疫病的效果 目前国内在抗 IL 类单抗领域相对空白, 已有布局的企业均处在 I 期临床, 包括恒瑞医药的 SHR-1314(Vunakizumab) 嘉和生物的 GB224( 杰瑞单抗 ) 百奥泰的 BAT1806( 托珠单抗生物类似药 ) 康方天成的 AK101 靶点阶段公司通用名联用适应症 IL-12&IL-23 I 期康方天成 AK101 中重度斑块型银屑病 (PS) IL-17A I 期恒瑞医药 Vunakizumab(SHR-1314) 中轴性脊柱关节炎 包括银屑病在内的多种自身免疫性疾病 慢性中重度斑块型银屑病 (PS) 临床前君实生物 JS005 炎症 / 自身免疫病 IL-1β I 期金赛药业金纳单抗 全身型幼年特发性关节炎 (sjia) 痛风 IL-6 I 期嘉和生物杰瑞单抗 (GB224) 类风湿性关节炎 (RA) IL-6R I 期 资料来源 :CDE 光大证券研究所 百奥泰托珠单抗生物类似药 (BAT1806) 类风湿性关节炎 (RA) 海正药业重组抗白介素 -6 受体单抗 (HS628) 类风湿关节炎 治疗 地位 2 线以上 其他靶点国内企业的布局相对较少, 目前复宏汉霖布局了抗 CD20 的 HLX01 ( 利妥昔单抗类似药 ), 现处于临床 III 期 君实生物布局了抗 BlyS 的 UBP1213, 目前处于临床 I 期, 荣昌生物的抗 BlyS 和 APRIL 的双抗融合蛋白 RC18 处于 III 期临床 表 15: 其他靶点的自身免疫抗体药格局 ( 截至 ) 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症治疗地位重组人源化抗 BLyS 单抗 BlyS I 期君实生物 系统性红斑狼疮 (SLE) (UBP1213) 重组人 B 淋巴细胞刺激因子受甲氨蝶呤疗效不佳的中 重度类风湿 III 期荣昌生物泰爱 2 线体 - 抗体融合蛋白 (RC18) 关节炎 (RA) BLyS&APRIL 系统性红斑狼疮 2 线重组人 B 淋巴细胞刺激因子受 II 期荣昌生物泰爱体 - 抗体融合蛋白 (RC18) TNFα 拮抗剂疗效不佳的中 重度类风 2 线湿关节炎甲氨 CD20 III 期复宏汉霖利妥昔单抗类似药 (HLX01) 汉利康中度至重度类风湿性关节炎 (RA) 2 线蝶呤资料来源 :CDE 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -29- 证券研究报告

30 2.2 以适应症为纲看空间 : 癌症与自身免疫病撑起千亿 级市场 抗肿瘤单抗 : 肺 胃 / 食管 结直肠 肝 乳腺 淋巴是热 门癌种 根据 2019 年发表的 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析, 中国的癌症发 病人数约为 万人 / 年 分癌症发病部位来看, 发病率的前五名依次是肺癌 (78.7 万人 / 年 ) 胃癌 (40.3 万人 / 年 ) 结直肠癌 (38.8 万人 / 年 ) 肝癌 (37.0 万人 / 年 ) 乳腺癌 (30.4 万人 / 年 ) 图 15:2015 年中国癌症发病人数 TOP10 癌种 ( 万人, 占比 ) 其他, 91.8, 23% 肺癌, 78.7, 20% 胰腺癌, 9.5, 3% 脑瘤, 10.6, 3% 胃癌, 40.3, 10% 子宫颈癌, 11.1, 3% 甲状腺癌, 20.1, 5% 食管癌, 24.6, 6% 乳腺癌, 30.4, 8% 肝癌, 37.0, 9% 结直肠癌, 38.8, 10% 资料来源 : 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析 郑荣寿等 光大证券研究所 根据 2017 年发表的 Expenditure of hospital on cancer in China, from 2011 to 2015 的测算, 中国 2015 年癌症治疗支出达到 亿元 ( 同比 +11%) 根据微芯生物招股说明书的数据, 全球肿瘤治疗费用在 2016 年达到 1130 亿美元, 其中肿瘤药物费用达到 896 亿美元, 肿瘤药物费用占治疗费用的比例约为 80% 结合上述两个数据, 我们测算 2015 年中国肿瘤药物市场规模约为 亿元 80%=1771 亿元 图 16: 中国癌症治疗支出 ( 亿元 ) 图 17: 全球肿瘤治疗费用情况 其他脑瘤白血病食管癌肝癌乳腺癌宫颈 宫体癌胃癌结直肠癌气管 支气管 肺癌 资料来源 : Expenditure of hospital care on cancer in China, from 2011 to 2015 Yue Cai, Ming Xue 等, 光大证券研究所 资料来源 : 微芯生物招股说明书 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -30- 证券研究报告

31 根据 PDB 样本医院的数据, 抗肿瘤单抗药物在抗肿瘤药中的市场份额近年 来持续增长, 年的市占率分别达到 9% 10% 11% 13% 结合市场规模与市占率的数据, 我们测算 2015 年中国抗肿瘤单抗的市场规模约为 1771 亿元 9%=159 亿元 图 18: 抗肿瘤单抗所占市场份额近年来持续增长 ( ) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 9% 9% 9% 9% 10% 11% 13% 其它放化疗辅助用药放化疗增敏剂光动力疗法放化疗保护剂烷化剂抗生素类铂化合物类其它抗肿瘤药激素靶向小分子药物肿瘤疾病用药抗肿瘤单抗植物药抗代谢药 资料来源 :PDB 样本医院 光大证券研究所 根据目前抗肿瘤药市场的状况, 我们对未来 5-10 年抗肿瘤单抗的市场规模进行测算 关键假设 : 1) 中国抗肿瘤药市场仍在增长之中, 但增速有放缓趋势, 我们假设未来 5-10 年内抗肿瘤药市场规模趋于稳定, 市场规模在 亿元 ; 2) 由于 1 中国临床诊疗水平提升, 医患用单抗治疗癌症的意识逐步增强 ; 2 国产单抗陆续上市推动价格下降 ;3 医保谈判常态化 覆盖单抗范围扩大 ; 我们认为抗肿瘤单抗市场份额未来 5-10 年中仍将保持快速增长趋势, 市占率有望达到 20%-40% 之间 ; 综合以上假设, 我们测算抗肿瘤单抗的市场规模范围是 亿元, 取中位数为 660 亿元左右 图 19: 抗肿瘤单抗市场规模测算 资料来源 : 光大证券研究所预测 敬请参阅最后一页特别声明 -31- 证券研究报告

32 (1) 肺癌的空间约为 280 亿元 目前抗体药在肺癌临床路径中的治疗地位和临床布局多为晚期或转移性癌症, 即 IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 IV 期和广泛期小细胞肺癌 (SCLC), 其中 IV 期 NSCLC 若有 EGFR ALK 或 ROS1 突变, 通常优先选用针对突变型的小分子靶向药如吉非替尼 克唑替尼 奥希替尼等, 突变阴性分型为抗体药的主要布局领域 若假设突变阴性 IV 期 NSCLC 和广泛期 SCLC 患者采用抗体药的治疗费用为 10 万元 / 人 / 年, 则 : 1) IV 期 NSCLC 突变阴性或未知适应症患者数量假设为 20 万人左右, 市场空间约为 200 亿元, 主要布局抗体类型为抗 PD-1/L1 和抗 VEGF; 2) 广泛期 SCLC 患者数量假设为 8 万人, 市场空间约为 80 亿元, 主要布局抗体类型为 PD-1/L1 综合以上适应症测算, 我们认为适用抗体药的肺癌适应症的空间约为 280 亿元 图 20: 肺癌临床路径与抗体药空间测算 资料来源 : 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018 版 ) CDE 相关抗体药物说明书 光大证券研究所预测( 注 : 肺癌大部分发现已经是晚期, 在此我们假设 IV 期 NSCLC 和广泛期 SCLC 的占比为 70% 进行空间测算, 该比例仅为经验判断, 得出结果仅供参考 ) 抗肺癌的单抗, 目前国内进展最快的包括 : 1) NDA 阶段 : a) VEGF: 信达生物 齐鲁制药 1) III 期临床 : 敬请参阅最后一页特别声明 -32- 证券研究报告

33 a) PD-1: 恒瑞医药 百济神州 信达生物 康方天成 ; b) PD-L1: 恒瑞医药 基石药业 ; c) VEGF: 恒瑞医药 正大天晴 华兰生物 ( 华兰基因 ) 沃森生物 ( 嘉和生物 ) 百奥泰 东曜药业 天广实 表 16: 抗肺部肿瘤抗体药物格局 ( 截至 ) 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症 PD-1 PD-L1 PD-L1&C TLA-4 上市 BMS 纳武利尤单抗欧狄沃 III 期 II 期 百济神州 恒瑞医药 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 化疗 化疗 治疗地位 EGFR 阴性 ALK 阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线局部晚期或转移性非鳞状非小细 胞肺癌 (NSCLC) 局部晚期或转移性鳞状非小细胞 肺癌 (NSCLC) 非小细胞肺癌 食管癌 肝细胞癌 尿路上皮癌 非小细胞肺癌 (NSCLC) 2~3 线 培美曲塞 + 卡铂 卡铂 + 紫杉醇 晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) IV 期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 康方天成 AK105 卡铂 + 培美曲塞转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 紫杉醇 + 卡铂转移性鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 培美曲塞 + 顺铂 / 卡非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 铂 达伯舒吉西他滨 + 顺铂 / 卡晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌信达生物信迪利单抗 /Sintilimab(IBI308) (Tyvyt) 铂 (NSCLC) 晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 百济神州 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 化疗 局部晚期或转移性肺癌 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 贝伐珠单抗 (BP102) 阿帕替尼 PD-L1 阳性的晚期或转移性 EGFR/ALK 野生型非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) IV 期 KRAS 突变非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 阿帕替尼 阿帕替尼 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 拓益培美曲塞 + 卡铂 信达生物信迪利单抗 /Sintilimab(IBI308) 达伯舒 (Tyvyt) 安罗替尼 I 期嘉和生物杰诺单抗 (GB226) 呋喹替尼 III 期 广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 2 线 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 2~3 线 晚期或复发伴 EGFR 敏感突变 T790M 阴性非小细胞肺癌晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) EGFR 敏感突变的复发或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 恒瑞医药 SHR-1316 卡铂 + 依托泊苷广泛期小细胞肺癌 基石药业 CS1001 同步 / 序贯放化疗 未进展的 局部晚期 / 不可切除 (III 期 ) 的非小细胞肺癌 I 期正大天晴 TQB2450 安罗替尼晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 II 期 康宁杰瑞 重组人源化 PDL1/CTLA-4 双特异性单域抗体 Fc 融合蛋白 (KN046) 非小细胞肺癌 2 线 2 线 2 线 2 线 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -33- 证券研究报告

34 Trop2 IND 百奥泰 VEGF NDA III 期 I 期 IND 重组人源化抗 Trop2 单抗 - 美登素偶联物 (BAT8003) Trop2 阳性晚期上皮癌, 主要包括乳腺癌 非小细胞肺癌和尿路上皮癌等 齐鲁制药贝伐珠单抗生物类似药 (QL1101) 紫杉醇 + 卡铂非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 信达生物贝伐珠单抗生物类似药 (IBI305) 百奥泰 贝伐珠单抗生物类似药 (BAT1706) 东曜药业 TAB008 紫杉醇 + 卡铂 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 晚期非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 恒瑞医药贝伐珠单抗生物类似药 (BP102) 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 华兰基因 贝伐珠单抗生物类似药 (HL04/WBP264) 紫杉醇 / 卡铂 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 嘉和生物 GB222 化疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 天广实贝伐珠单抗生物类似药 (MIL60) 紫杉醇 + 卡铂 正大天晴 贝伐珠单抗生物类似药 (TQ-B2302) 复宏汉霖贝伐珠单抗生物类似药 (HLX04) 晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌 2 线 紫杉醇 / 卡铂非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 恒瑞医药贝伐珠单抗生物类似药 (BP102) 非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 绿竹生物人源化抗 VEGF 单抗 转移性结直肠癌和非小细胞肺癌 神州细胞贝伐珠单抗生物类似药 (SCT510) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 华奥泰 重组人源化抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单抗 VEGFR2 IND 复宏汉霖雷莫芦单抗生物类似药 (HLX12) 资料来源 :CDE 光大证券研究所 转移性结直肠癌和晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 非小细胞肺癌 结直肠癌适应症 (2) 胃 / 食管癌空间约为 180 亿元 在胃 / 食管癌的治疗中, 抗体药物主要用于复发或转移性肿瘤的治疗, 其中 HER2 阳性突变会推荐曲妥珠单抗联用化疗作为一线治疗, 因此成为 HER2 研发布局的热门癌种, 另外抗 PD-1/L1 类单抗也广泛布局于胃癌 食管癌 胃食管交界处癌 假设采用抗体药物治疗的患者治疗费用为 10 万元 / 人 / 年, 则 : 1) 胃癌发现时大约已经有 80% 的患者进入进展期或者晚期, 假设其中有 30% 的患者采用系统性全身治疗, 则市场空间为 120 亿元 ; 2) 食管癌大部分患者发现时已经出现转移, 假设转移性患者中有 50% 采用系统性全身治疗, 则市场空间为 60 亿元 综合两种适应症的测算, 我们认为适用抗体药物的胃 / 食管癌适应症的市场空间约为 180 亿元 敬请参阅最后一页特别声明 -34- 证券研究报告

35 图 21: 胃 / 食管癌治疗路径及抗体药空间测算 资料来源 : 胃癌诊疗规范 (2018 年版 ) 食管癌诊疗规范 (2018 年版 ) 光大证券研究所预测 ( 注 : 采取系统性全身治疗的假设比 例为经验判断, 仅供参考 ) 抗胃 / 食管癌的单抗中, 国内进度最快 进入 III 期临床的包括 : 1) EGFR: 百泰生物 ; 2) PD-1: 恒瑞医药 信达生物 君实生物 百济神州 表 17: 抗胃食管肿瘤抗体药格局 ( 截至 ) 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症 EGFR III 期百泰生物尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 泰欣生 (Thera cim, Theraloc ) 紫杉醇 + 顺铂 转移性食管鳞癌 HER2 上市罗氏注射用曲妥珠单抗赫赛汀紫杉醇 HER2 阳性乳腺癌 HER2 阳性转移性胃辅助 治疗地位 敬请参阅最后一页特别声明 -35- 证券研究报告

36 HER2 的 D2&D4 结构域 PD-1 NDA 罗氏恩美曲妥珠单抗 HER2 阳性乳腺癌 胃癌 II 期 I 期 荣昌生物 重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联剂 (RC48) 癌 治疗 1~2 线 HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌 3 线 华兰基因曲妥珠单抗生物类似药 (HL02) 转移性乳腺癌 转移性胃癌 康宁杰瑞重组人源化抗 HER2 双抗 HER2 阳性晚期恶性乳腺癌 胃癌 IND 复宏汉霖 HLX22 HER2 阳性胃癌和乳腺癌 IND 天广实 MBS301 HER2 阳性乳腺癌和胃癌 III 期 II 期 I 期 百济神州 恒瑞医药 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 拓益 信达生物 百济神州 信迪利单抗 /Sintilimab (IBI308) 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 化疗 不可切除的 局部晚期复发性或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 非小细胞肺癌 食管癌 肝细胞癌 尿路上皮癌 晚期食管癌 2 线 紫杉醇 + 顺铂 晚期食管癌 晚期或转移性食管癌 2 线 顺铂 + 紫杉晚期或者转移性食管鳞癌醇 XELOX ( 奥沙利不可切除的局部晚期 复发性或转移性胃达伯舒铂 + 卡培他及胃食管交界处腺癌 (Tyvyt) 滨 ) 顺铂 + 紫杉醇 不可切除的 局部晚期复发性或转移性食管鳞癌 (ESCC) 化疗食管癌 胃癌或胃食管结合部癌 翰中生物 HX008 化疗晚期胃癌 恒瑞医药 信达生物 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 信迪利单抗 /Sintilimab (IBI308) 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌 阿帕替尼胃癌 (GC ) 肝细胞癌 (HCC) 2 线 达伯舒 (Tyvyt) 晚期 / 转移性食管鳞癌 (ESCC) 2 线 艾立妥 乳腺癌 胃肠癌 2 线 誉衡药业 GLS-010 晚期实体瘤 ( 胃癌 食管癌为主 ) PD-1&CTLA4 II 期康方天成 AK104 mxelox 晚期实体瘤和晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌 PD-1&HER2 临床前信达生物 IBI315 HER2 阳性肿瘤 mbrca 胃癌 NSCLC PD-L1 II 期康宁杰瑞抗 PD-L1 单域抗体 (KN035) 化疗局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌 VEGFR2 IND 复宏汉霖 资料来源 :CDE 光大证券研究所 雷莫芦单抗生物类似药 (HLX12) 晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 非小细胞肺癌 结直肠癌适应症 2 线以上 (3) 肝癌的空间约为 130 亿元 目前我国尚未批准适应症为肝癌的抗体药物, 目前布局该领域的主要是抗 PD-1/L1 类的单抗, 假设采取全身治疗的患者占肝细胞癌 (HCC) 患者的 40% 左右, 按照 10 万元 / 人 / 年进行测算, 我们认为适用抗体药的胃 / 食管癌空间为 130 亿元左右 敬请参阅最后一页特别声明 -36- 证券研究报告

37 图 22: 肝癌临床路径与抗体药市场空间测算 资料来源 : 原发性肝癌诊疗规范 (2017 年版 ) 光大证券研究所预测 ( 注 : 我国肝癌患者发现时大部分已经是晚期, 在此我们假设 HCC 患者中约有 40% 采用全身治疗方案, 该假设比例为经验判断, 仅供参考 ) 抗肝癌单抗中, 进展最快 进入 III 期的包括 : PD-1: 恒瑞医药 百济神州 君实生物 信达生物 ; 表 18: 抗肝癌抗体药物格局 ( 截至 ) 治疗地位 不可切除肝细胞癌 非小细胞肺癌 食管癌 肝细胞癌 尿路上皮癌 FOLFOX4 晚期肝细胞癌 (HCC) 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症 PD-1 III 期 II 期 百济神州 恒瑞医药 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 晚期肝细胞癌 (HCC) 2 线 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 拓益 肝细胞癌 信达生物 百济神州 恒瑞 信迪利单抗 /Sintilimab (IBI308) 替雷利珠单抗 /Tiselizumab (BGB-A317) 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 达伯舒 (Tyvyt) IBI305( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 拓益 晚期肝细胞癌 (HCC) 辅助治疗 不可切除的肝细胞癌 (HCC) 2 线以上 阿帕替尼 /FOLFOX4 晚期肝癌 1~2 线 艾立妥 阿帕替尼 胃癌 (GC ) 肝细胞癌(HCC) 2 线 阿帕替尼 晚期肝细胞癌 (HCC) 2 线 可切除肝细胞癌 (HCC) 或者肝内胆管细胞癌 (ICC) 康方天成 AK105 安罗替尼 / 贝伐珠单抗不可切除肝细胞癌 (HCC) 晚期实体瘤 ( 三阴性乳腺癌 肝癌 2 线以 I 期誉衡药业 GLS-010 为主 ) 上 新辅助治疗 敬请参阅最后一页特别声明 -37- 证券研究报告

38 PD-L1 I 期正大天晴 TQB2450 安罗替尼晚期胆道系统腺癌 / 肝癌 2 线 资料来源 :CDE 光大证券研究所 (4) 结直肠癌的空间约为 120 亿 抗体药物主要应用于晚期或转移性结直肠癌, 其中 RAS 和 BRAF 野生型的 结直肠癌适用西妥昔单抗或者贝伐珠单抗, 而 RAS 或 BRAF 突变型患者对抗 EGFR 单抗的治疗反应较差, 只适用抗 VEGF 的贝伐珠单抗, 另外抗 PD-1/L1 类单抗在该适应症也有临床布局 由于我国大多数结直肠癌患者发现时已经是中晚期, 在此我们假设需采取全身治疗的患者占比为 30%, 按照 10 万元 / 人 / 年测算, 则该适用抗体药的结直肠癌适应症的空间为 120 亿元 图 23: 结直肠癌临床路径和抗体药空间测算 资料来源 : 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 结直肠癌诊疗指南 (2017 版 ) 中国结直肠癌诊疗规范 (2017 版 ) 光大证券研究所预测 ( 注 : 不可切除的转移性结直肠癌的假设比例为经验判断, 仅供参考 ) 在抗结直肠癌单抗中, 进度最快 进入 III 期临床的是复宏汉霖的 HLX04( 重组抗 VEGF 人源化单抗 ) 和迈博制药的抗 EGFR 单抗 (CMAB009) 表 19: 抗结直肠癌抗体药物格局 ( 截至 ) 治疗地位表皮生长因子 (EGF) 受体过度表达的, 对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠 2 线癌 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症 EGFR 上市 德国默克 /ImClone 科伦药物研究院 西妥昔单抗 抗表皮生长因子受体 (EGFR) 人鼠嵌合单抗 爱必妥 ± 伊立替康 III 期 mfolfox6 RAS 野生型转移性结直肠癌 迈博制药 抗 EGFR 单抗 (CMAB009) FOLFIRI RAS/BRAF 基因野生型转移性结直肠癌 II 期神州细胞 重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗 (SCT200) 转移性结直肠癌 (mcrc) 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -38- 证券研究报告

39 PD-1 I 期 复宏汉霖 齐鲁制药 西妥昔单抗生物类似药 (HLX05) 重组抗 EGFR 全人源单抗 (QL1203) 晚期复发转移性结直肠癌 转移性结直肠癌 2 线 三生国健重组抗 EGFR 人鼠嵌合单抗 RAS 野生型的转移性结直肠癌 II 期恒瑞医药 I 期 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 艾立妥 贝伐珠单抗 (BP102) +XELOX PD-L1 II 期康宁杰瑞抗 PD-L1 单域抗体 (KN035) VEGF 转移性结直肠癌 (mcrc) 2 线以上 艾立妥 乳腺癌 胃肠癌 2 线 dmmr/msi-h 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤 上市罗氏贝伐珠单抗注射液安维汀 5- 氟尿嘧啶转移性结直肠癌 (mcrc) III 期复宏汉霖 I 期 恒瑞医药 贝伐珠单抗生物类似药 (HLX04) 贝伐珠单抗生物类似药 (BP102) 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 转移性结直肠癌 转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 绿竹生物人源化抗 VEGF 单抗 转移性结直肠癌和非小细胞肺癌 IND 华奥泰 重组人源化抗血管内皮生长因转移性结直肠癌和晚期 转移性或复发性非小 子 (VEGF) 单抗细胞肺癌 VEGFR2 IND 复宏汉霖 雷莫芦单抗生物类似药晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 非小细胞肺 (HLX12) 癌 结直肠癌适应症 资料来源 :CDE 光大证券研究所 (5) 乳腺癌的空间约为 100 亿 图 24: 乳腺癌临床路径与抗体药空间测算 乳腺癌目前市场上已经有的靶向治疗主要是针对 HER2 阳性的曲妥珠单抗, 该靶点也是国内药企布局的热门领域 ; 另外三阴性乳腺癌目前无特别有效的靶向小分子或抗体药物, 但已有抗 PD-1/L1 的布局, 其中罗氏的 Tencentriq 已经于 2019/3/8 获 FDA 批准用于治疗 PD-L1 阳性的三阴性乳腺癌, 预计未来国产抗 PD-1/L1 单抗也将逐步覆盖这一领域 假设采用抗体药治疗乳腺癌的人均费用为 10 万元 / 人 / 年, 则 : 1) HER2 阳性患者比例约为 20-30%, 对应空间为 60 亿元 ; 2) 三阴性患者比例约为 10-20%, 对应空间约为 40 亿元 综合以上两种分型的空间预测, 我们认为适用抗体药的乳腺癌适应症的空间约为 100 亿元 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -39- 证券研究报告

40 资料来源 : 乳腺癌诊疗规范(2018 年版 ) 光大证券研究所预测( 注 : 乳腺癌大部分是浸润性癌, 此处假设为 80% 进行测算, 该假设比例为经验判断, 仅供参考 ) 抗乳腺癌单抗中, 国内进度最快的包括 : 1) NDA 阶段 : a) HER2: 三生国健 2) III 期临床 : a) HER2: 正大天晴 海正药业 安科生物 沃森生物 ( 嘉和生物 ) 百奥泰 表 20: 抗乳腺癌单抗格局 ( 截至 ) 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症 EGFR II 期神州细胞 HER2 HER2 的 D2&D4 结 上市 NDA III 期 II 期 I 期 IND 罗氏 重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗 (SCT200) 帕妥珠单抗 帕捷特曲妥珠单抗 + 化疗 注射用曲妥珠单抗赫赛汀紫杉醇 HER2 阳性乳腺癌 HER2 阳性转移性胃癌 治疗 地位 不适合局部治疗的复发或转移性三 2 线阴性乳腺癌以上高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺辅助癌治疗辅助治 罗氏恩美曲妥珠单抗 HER2 阳性乳腺癌 胃癌 三生国健重组抗 HER2 人源化单抗 HER2 阳性乳腺癌 安科生物重组人 HER2 单抗 HER2 阳性乳腺癌 百奥泰 BAT8001 HER2 阳性晚期乳腺癌 2 线 海正药业曲妥珠单抗生物类似药 (HS022) 安瑞泽长春瑞滨 HER2 阳性转移性乳腺癌 嘉和生物 GB221 疗 1~2 线 多西他赛 HER2 阳性复发转移性乳腺癌 卡培他滨 HER-2 阳性晚期乳腺癌 2 线 正大天晴曲妥珠单抗生物类似药 ( TQ-B211) 多西他赛 HER2 阳性转移性乳腺癌 荣昌生物 重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联剂 (RC48) HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌 海正药业 HS627 注射液 HER2 阳性乳腺癌 华兰基因曲妥珠单抗生物类似药 (HL02) 转移性乳腺癌 转移性胃癌 康宁杰瑞重组人源化抗 HER2 双抗 HER2 阳性晚期恶性乳腺癌 胃癌 重组抗 HER2 结构域 Ⅱ 人源化单抗丽珠集团 (LZM005) 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆齐鲁制药抗体 2 线 晚期乳腺癌 HER2 阳性转移性乳腺癌 复宏汉霖 HLX22 HER2 阳性胃癌和乳腺癌 复星医药重组 HER2 人源化单克隆抗体单甲产业基奥瑞他汀 F 偶联剂注射液注射用重组抗 HER2 人源化单抗偶海正药业联美登素衍生物 DM1 帕妥珠单抗生物类似药恒瑞医药 (SHR-1309) 恒瑞医药曲妥珠单抗偶联 DM1 (SHR-A1201) HER2 阳性的晚期乳腺癌和 / 或晚期恶性实体瘤 2 线以上 HER2 过度表达的转移性乳腺癌 HER2 阳性转移性乳腺癌 HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌 IND 天广实 MBS301 HER2 阳性乳腺癌和胃癌 敬请参阅最后一页特别声明 -40- 证券研究报告

41 构域 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab 恒瑞医药艾立妥 乳腺癌 胃肠癌 2 线 (SHR-1210 ) 1~2 吉西他滨 + 顺铂晚期三阴性乳腺癌线 PD-1 I 期君实生物特瑞普利单抗 (JS001) 拓益 2 线放疗晚期三阴性乳腺癌以上晚期实体瘤 ( 三阴性乳腺癌 肝癌为 2 线誉衡药业 GLS-010 主 ) 以上 2 线 PD-L1 I 期正大天晴 TQB2450 安罗替尼晚期三阴乳腺癌以上重组人源化抗 Trop2 单抗 - 美登素偶 Trop2 阳性晚期上皮癌, 主要包括乳 Trop2 IND 百奥泰 联物 (BAT8003) 腺癌 非小细胞肺癌和尿路上皮癌等资料来源 :CDE 光大证券研究所 自身免疫病单抗 : 以类风湿性关节炎为主, 其他适应症布局 较少 自身免疫疾病是由于身体免疫系统对自己身体中的抗原产生反应而导致的疾病 目前该类疾病没有根治的手段, 一旦患病, 患者需要终身用药 目前自身免疫病约有 80 种左右, 其中较为常见的有类风湿性关节炎 (RA) 强制性脊柱炎 (AS) 银屑病 克罗恩病等 中国自身免疫病的患病率低于美国, 相关单抗研究起步较晚, 目前主要集中在类风湿性关节炎领域 根据流行病学研究, 中国大陆地区类风湿性关节炎 (RA) 的患病率为 0.42%, 患病人群约 500 万 相比中国每年 400 多万癌症发病人数, 自身免疫病应是一个更加庞大的市场 由于自身免疫病种类繁多且流行病学数据较为缺乏, 此处以中国较常见的三种自身免疫病类风湿性关节炎 斑块型银屑病 强直性脊柱炎进行市场规模测算, 可得到这三种疾病的市场规模分别为 300 亿元 395 亿元 252 亿元, 合计规模达到 947 亿元 若加上其他自身免疫病, 推测该疾病领域的市场总空间在千亿以上 假设单抗类药物占据自身免疫病市场的一半市场份额, 则抗自身免疫病单抗的市场空间在 500 亿左右 表 21: 三种中国较常见的自身免疫病市场空间测算患病人数市场规模疾病患病率治疗率人均年治疗费用 ( 万元 ) ( 万人 ) ( 亿元 ) 类风湿性关节炎 0.42% % 300 斑块型银屑病 0.47% % 强直性脊柱炎 0.30% % 252 合计 资料来源 : 2018 中国类风湿性关节炎诊疗指南 人民网健康频道 丁香园 光大证券研究所 (1)150 亿空间的类风湿性关节炎 由于疾病谱的特点, 目前中国抗自身免疫病单抗布局领域以类风湿性关节炎为主, 目前该疾病一线推荐用药是甲氨蝶呤 ( 禁忌者可用来氟米特或柳氮磺 敬请参阅最后一页特别声明 -41- 证券研究报告

42 吡啶 ), 由于中国仍有半数左右的医院没有设立单独的风湿病专科, 导致很多基层患者无法得到有效 专业的诊治, 在此我们假设能够按照指南路径进入一线治疗的患者比例为 60%, 无法有效控制病程而进入二线治疗的比例为 50%, 则治疗类风湿性关节炎的抗体药物患者人群约为 150 万人 由于类风湿性关节炎需要长期用药, 考虑到我国患者相对较低的经济承受能力, 假设长期治疗的年用药费用为 1 万元 / 人 / 年, 我们测算类风湿性关节炎的抗体药物空间为 150 亿元 图 25: 类风湿性关节炎临床路径与空间测算 资料来源 : 2018 中国类风湿性关节炎诊疗指南 光大证券研究所预测 ( 进入一线治疗的病人假设比例为经验判断, 仅供参考 ) 进度最快的包括 : 1) 获批上市 : a) TNF-α: 三生国健 海正药业 ; 2) NDA: a) TNF-α: 信达生物 ; 3) III 期临床 : a) TNF-α: 君实生物 沃森生物 ( 嘉和生物 ) 迈博制药; b) CD20: 复宏汉霖 ; c) BlyS&APRIL: 荣昌生物 表 22: 类风湿性关节炎抗体药物格局 ( 截至 ) 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症 BLyS& APRIL 重组人 B 淋巴细胞刺激因子受体 - 抗 III 期荣昌生物体融合蛋白 (RC18) 重组人 B 淋巴细胞刺激因子受体 - 抗 II 期荣昌生物体融合蛋白 (RC18) 泰爱 CD20 III 期复宏汉霖利妥昔单抗类似药 (HLX01) 汉利康 治疗地位 甲氨蝶呤疗效不佳的中 重度类风湿关节炎 (RA)2 线 泰爱 TNFα 拮抗剂疗效不佳的中 重度类风湿关节炎 2 线 甲氨蝶呤 中度至重度类风湿性关节炎 (RA) 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -42- 证券研究报告

43 IL-6 I 期嘉和生物杰瑞单抗 (GB224) 类风湿性关节炎 (RA) IL-6R TNF-α I 期 上市 百奥泰托珠单抗生物类似药 (BAT1806) 类风湿性关节炎 (RA) 海正药业重组抗白介素 -6 受体单抗 (HS628) 类风湿关节炎 Abbvie 阿达木单抗注射液修美乐 强生 (Centoc or) 三生国健 海正药业 甲氨蝶呤 类风湿性关节炎 (RA) 戈利木单抗欣普尼 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 1~2 线 英夫利西单抗 类克 类风湿关节炎 克罗恩病 瘘管性克罗恩病 强 直性脊柱炎 银屑病 2 线 1. 中度及重度活动性类风湿关节炎 ;2. 18 岁及 益赛普 18 岁以上成人中度至重度斑块状银屑病 ;3. 活动 性强直性脊柱炎 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 安佰诺 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 2 线 NDA 信达生物阿达木单抗生物类似药 (IBI303) 强直性脊柱炎 (AS) 类风湿性关节炎 银屑病 2 线 嘉和生物 GB242 类风湿性关节炎 (RA) 2 线 君实生物阿达木单抗生物类似药 (UBP1211) 中重度活动性类风湿关节炎 (RA) 2 线 III 期 2 线以迈博制药英夫利西单抗 (CMAB008) 中重度活动性类风湿关节炎 (RA) 上重组人源化抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗 II 期丽珠集团 中重度类风湿关节炎 2 线体类风湿性关节炎 ; 强直性脊柱炎 ; 成人中重度慢华奥泰 HOT-3010 性斑块型银屑病 I 期 正大天晴阿达木单抗 类风湿性关节炎 百奥泰阿达木单抗生物类似药 (BAT1406) 类风湿性关节炎 (RA) 通化东宝阿达木单抗生物类似药 (DB101) 类风湿性关节炎 华兰基因阿达木单抗生物类似药 (HL01) 强直性脊柱炎 类风湿性关节炎 银屑病 复宏汉霖阿达木单抗生物类似药 (HLX03) 类风湿性关节炎 (RA) 绿竹生物抗人肿瘤坏死因子 -α 单抗 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 斑块型银屑病 人源化抗人 TNFα 单克隆抗体注射液三生制药 (CHO 细胞 ) 资料来源 :CDE 光大证券研究所 类风湿性关节炎 (2) 其他自身免疫病 而在除类风湿性关节炎之外的其他自身免疫病领域, 相比国际上对斑块状银屑病 银屑病性关节炎 克罗恩病 多发性硬化症 溃疡性结肠炎以及罕见病的丰富适应症, 中国企业在这些适应症上布局较少, 主要集中在强直性脊柱炎 银屑病等领域 表 23: 强直性脊柱炎 银屑病抗体药格局 ( 截至 ) 治疗地位 戈利木单抗 欣普尼 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 1~2 线 英夫利西单抗 类克 类风湿关节炎 克罗恩病 瘘管性克罗恩病 强直性脊柱炎 2 线银屑病 益赛普 1. 中度及重度活动性类风湿关节炎 ;2. 18 岁及 18 岁以上抗体融合蛋白成人中度至重度斑块状银屑病 ;3. 活动性强直性脊柱炎 靶点阶段公司通用名商品名联用适应症 强生 (Centoco r) 上市 TNF-α 三生国健 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 海正药业安佰诺 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 2 线抗体融合蛋白 NDA 百奥泰阿达木单抗生物类似药 强直性脊柱炎 敬请参阅最后一页特别声明 -43- 证券研究报告

44 (BAT1406) 复宏汉霖阿达木单抗生物类似药 (HLX03) 中至重度斑块型银屑病 (PS) 海正药业阿达木单抗生物类似药 (HS016) 活动性强直性脊柱炎 信达生物阿达木单抗生物类似药 (IBI303) 强直性脊柱炎 (AS) 类风湿性关节炎 银屑病 2 线 III 期海正药业 I 期 英夫利昔单抗生物类似药 (HS626) 华奥泰 HOT 线以上 2 线以上 斑块状银屑病 (Ps) 类风湿性关节炎 ; 强直性脊柱炎 ; 成人中重度慢性斑块型银屑病 华兰基因阿达木单抗生物类似药 (HL01) 强直性脊柱炎 类风湿性关节炎 银屑病 绿竹生物抗人肿瘤坏死因子 -α 单抗 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 斑块型银屑病 IL-17A I 期恒瑞医药 Vunakizumab(SHR-1314) 包括银屑病在内的多种自身免疫性疾病 慢性中重度斑块型银屑病 (PS) IL-12& IL-23 I 期康方天成 AK101 中重度斑块型银屑病 (PS) 资料来源 :CDE 光大证券研究所 2.3 对比其他热门抗癌疗法 : 单抗壁垒高于小分子靶向 药, 量产优于 CAR-T 目前在各种抗肿瘤药物中, 靶向性好 疗效优秀的抗肿瘤单抗 CAR-T 和小 分子靶向药三种类型是研发热门, 其各方面特性的对比如下 : 1) 生产难度 : 小分子靶向药属于小分子化学药, 单抗是大分子生物药, CAR-T 是细胞疗法, 生产难度依次增加 ; 2) 给药方式 : 单抗和 CAR-T 都需要注射给药,CAR-T 还需要先行采集患者的 T 细胞, 小分子靶向药是口服给药, 相比另外两者有剂型优势 ; 3) 靶向性 :CAR-T 针对肿瘤细胞膜上的抗原, 单抗由于分子量大, 很难进入细胞, 因此主要针对细胞膜抗原和细胞外的游离抗原, 而小分子靶向药由于分子量小, 抗原进入细胞, 因此细胞内 外 膜的靶点均能发挥作用 ; 4) 靶点数量 :CAR-T 目前只批准了 CD19, 另有 10 个左右的靶点在临床研发中 ; 小分子靶向药物主要是激酶抑制剂, 已批准药物有 20 余个靶点 ; 已批准的抗肿瘤单抗有 20+ 个靶点, 但理论上单抗的抗原针对任意靶点进行开发, 主要限制是对肿瘤机制的认知 ; 5) 规模化生产 : 小分子靶向药是化学合成, 量产难度低 ; 单抗的生产涉及到细胞系构建 规模化培养 纯化质控三大关键技术环节, 技术壁垒较高 ; 而 CAR-T 需要针对患者进行个性化 T 细胞改造, 无法量产, 并且细胞的存储运输条件高, 细胞工厂覆盖范围有限, 无法远距离供应 ; 6) 价格 : 三种疗法的价格都很高, 尤其是 CAR-T 个性化治疗价格高昂 ; 7) 未来发展趋势 : 单抗未来主要在于新靶点的发现 免疫偶联物 高效小型化抗体 双 / 多特异性抗体的开发 ;CAR-T 的未来需要解决的是避免肿瘤抑制和逃逸 增强输送能力和特异性 ; 小分子靶向药未来的发展在于开发新靶点和多把点抑制剂 敬请参阅最后一页特别声明 -44- 证券研究报告

45 综合对比三种疗法, 可以发现,CAR-T 疗法需要投入的成本极高且无法大规 模量产, 很难为相关企业带来产品放量 ; 小分子靶向药物的开发难度 生产难度都相对较低, 但也因此导致壁垒低, 新进入者多竞争压力大 ; 单抗的研发难度 规模化量产难度都比较高, 可以有效阻挡新进入者的竞争, 同时可以以较高的价格和较大的销售量实现理想的回报 表 24: 新型抗肿瘤疗法特性对比 疗法 单抗 CAR-T 小分子靶向药 全称为嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 原理 (Chimeric Antigen Receptor T-Cell 特异性针对肿瘤细胞发生发生的过程和阻止受体 - 配体结合, 抑制肿瘤发生 免 Immunotherapy,CAR-T), 从病人体内肿瘤细胞生长过程中的关键分子发挥作疫逃逸和肿瘤生长取得 T 细胞, 然后体外激活 修饰扩增, 用增强其对癌细胞的杀伤能力, 再回输到 病人体内 药物类型 大分子生物药 细胞疗法 小分子化学药 给药方式 注射 先取血再注射 口服 靶向性 细胞膜和细胞外的抗原 针对细胞膜抗原, 对血液瘤有良好效果 可以针对细胞内 外 膜抗原 副作用 皮肤反应 ( 常见于 EGFR) 间质性肺疾心血管不良反应 间质性肺疾病 中枢细胞因子释放综合征 (CRS) 脱靶效应 病 出血 过敏 肝功能损伤 伤口愈和周围神经系统不良反应 免疫抑制神经毒性合并发症等 已批准药物有 20+ 靶点, 理论上靶点数量主流是激酶抑制剂, 已批准药物有 20+ 靶点数目不受限制, 取决于对肿瘤机制理解的深已批准 CD19, 另有 10+ 靶点在研发中靶点入 规模化生产难度 较高 ( 需要细胞系构建 规模化培养 纯化质控三大技术难关 ) 高 ( 患者个性化治疗, 无法量产 ; 并且细胞储存运输困难, 无法远距离长时间跨度供应 ) 低 ( 化学合成 ) 新进者壁垒 较高 高 低 价格 较高, 且降价缓和 高 较高 未来发展趋势 1) 新靶点的发现 2) 免疫偶联物 3) 小型化抗体 ; 4) 双 / 多特异性抗体 资料来源 : 医学免疫学 曹雪涛等 光大证券研究所整理 1) 避免肿瘤抑制和逃逸 2) 增强输送能力 3) 增强特异性 1) 开发新靶点 2) 多靶点抑制剂 2.4 单抗类似药 : 第二个吃螃蟹的人也能享受优良格局 全球第一批重磅抗体药陆续迎来专利到期, 但由于研发和生产的高壁垒, 并未出现类似化学创新药到期引发的专利悬崖现象, 有能力进行生物类似药研发的企业在产品上市后依然拥有良好的竞争格局, 有望享受单抗类似药的红利 表 25: 部分全球重磅抗体药物核心专利已经到期或接近到期靶点商品名通用名企业核心专利名称申请日 CD20 美罗华 HER2 赫赛汀 VEGF 安维汀 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 罗氏 ( 基因泰克 ) 罗氏 ( 基因泰克 ) 资料来源 :USPTO 光大证券研究所 US A 嵌合和放射性标记抗体对人 B 淋巴细胞限制性分化抗原的治疗应用, 1993/11/3 用于治疗 B 细胞淋巴瘤 US B2 抗 CD20 抗体的表达和应用 2001/7/25 US A 免疫球蛋白变体 1992/8/21 US B1 人源化抗体制造方法 1993/11/17 罗氏 ( 基 US B1 抗 VEGF 抗体 1997/8/6 因泰克 ) US B1 抗 VEGF 抗体 2000/11/27 敬请参阅最后一页特别声明 -45- 证券研究报告

46 截至 2018 年底,FDA 共批准了 16 个生物类似药, 其中有 10 个单抗类似药 ( 对应 5 种单抗原研药 ), 目前批准类别均为 Biosimilar, 尚未批准 Interchangeable 如前文所述, 由于生物类似药研发的高难度, 其玩家呈现集中化趋势,FDA 批准的 10 个单抗类似药批文集中在 5 个企业手里, 分别是安进 山德士 勃林格殷格翰 三星 Celltrion, 类似药企业拥有的竞争格局远优于化学仿制药 表 26:FDA 批准的单抗生物类似药情况 ( 截至 2018 年底 ) 分子 原研药 / 类似药 BLA 号 通用名 商品名 批准日期 公司 原研药 Adalimumab Humira 2002/12/31 Abbvie 阿达木单抗 Adalimumab-atto Amjevita 2016/9/23 Amgen 类似药 Adalimumab-adbm Cyltezo 2017/8/25 Boehringer Ingelheim Adalimumab-adaz Hyrimoz 2018/10/30 Sandoz 贝伐珠单抗 原研药 Bevacizumab Avastin 2004/2/26 Genentech 类似药 Bevacizumab-awwb Mvasi 2017/9/14 Amgen 利妥昔单抗 原研药 Rituximab Rituxan 1997/11/26 Genentech 类似药 Rituximab-abbs Truxima 2018/11/28 Celltrion 原研药 Trastuzumab Herceptin 1998/9/25 Genentech 曲妥珠单抗 Trastuzumab-dkst Ogivri 2017/12/1 Mylan 类似药 Trastuzumab-pkrb Herzuma 2018/12/14 Celltrion 原研药 Infliximab Remicade 1998/8/24 Centocor 英夫利西单抗 Infliximab-dyyb Inflectra 2016/4/5 Celltrion 类似药 Infliximab-abda Renflexis 2017/4/21 Samsung Bioepsis Infliximab-qbtx Ixifi 2017/12/13 Pfizer 资料来源 :FDA 紫皮书 Drugs@FDA 光大证券研究所 由于抗体类似药研发的难度高 参与者少, 因而市场格局较好, 定价水平优于传统化药仿制药 以英夫利西单抗 (Remicade) 及其类似药 (Inflectra Renflexis) 为例, 首个类似药 Celltrion 的 Inflectra 上市时的定价为 美元 (WAC Unit, 机构批发采购单位成本 ), 是当时原研药 Remicade 价格的 85%, 第二个类似药三星的 Renflexis 上市时的价格是 美元, 是当时原研药定价的 65%, 并且迄今为止未发生降价打价格战的行为, 市场格局良好 而化学药的首仿仅仅能在上市后的短期内获得较好的价格水平, 随着大量仿制药的上市, 价格战难以避免, 竞争格局会迅速变差 类似药相比同靶点创新药的优势在于, 学术推广时可以直接对标原研药, 推广成本小于创新药 在类似药上市之前, 原研企业已进行了十余年的大力推广, 医生 患者中的认知度极高, 但往往由于其高昂的价格导致有相当一部分的市场未被开发出来 一旦有类似药上市, 便可根据试验所得的类似性对标原研进行推广, 为医患提供一种更低价格的选择, 从而迅速打开市场, 不必按照创新药的节奏从零开始做推广 敬请参阅最后一页特别声明 -46- 证券研究报告

47 图 26: 英夫利西单抗类似药参与者少, 定价水平高 ( 美元 / 支 ) 图 27: 埃索美拉唑镁肠溶胶囊仿制药玩家多, 定价水平低 ( 美元 / 粒 ) 资料来源 :Bloomberg 光大证券研究所 ( 注 : 价格为 WAC Unit, 即机构批发采购单位成本 ) 资料来源 :Bloomberg 光大证券研究所 ( 注 : 价格为 WAC Unit, 即机构批发采购单位成本 ) 从销售额来看, 英夫利西单抗的首个类似药 Inflectra(2016/4/5 获批上市,Celltrion 公司研发 ) 在上市后的销售额获得了急速增长,2018Q3 单季度的销售额达到 9200 万美元,2018 全年的销售额预计将超过 3 亿美元 (WAC, 批发采购成本 ) 从销售格局来看, 英夫利昔单抗原研药从 2017Q3 之后已几乎不再增长, 品种的增量主要由首仿 Inflectra 带来, 目前该类似药的销售额占比已经接近 5% 逐渐呈现出类似药对原研药的替代效应 图 28: 英夫利西单抗类似药上市后销售额 ( 百万美元 ) 快速增长 图 29: 英夫利西单抗原研药及类似药的销售额 ( 百万美元 ) 对比 资料来源 :Bloomberg 光大证券研究所 ( 注 : 销售额采用 WAC, 即批发采购成本 ) 资料来源 :Bloomberg 光大证券研究所 ( 注 : 销售额采用 WAC, 即批发采购成本 ) 从 Global/US Generics and Biosimilars: Tends, Issues and Outlook 公布的数据来看, 部分单抗类似药已经在很多国家实现了高水平渗透, 如英夫利西单抗类似药在英国 丹麦 挪威 波兰的渗透率都超过了 90%, 利妥昔单抗类似药在英国 荷兰渗透超过 90%, 曲妥珠单抗类似药在丹麦 荷兰渗透 敬请参阅最后一页特别声明 -47- 证券研究报告

48 图 30: 生物类似药已经在部分国家市场实现了高水平渗透 率超过 90% 美国由于原研药专利保护较为严密, 导致类似药上市时间滞后 于国际水平, 因此渗透率较低, 预计未来几年有可能出现渗透率的大幅上升 资料来源 :IQVIA Global/US Generics and Biosimilars: Trends, Issues and Outlook, 光大证券研究所 图 31: 部分重磅生物药的类似药在发达国家市场的上市情况 资料来源 :IQVIA Global/US Generics and Biosimilars: Trends, Issues and Outlook, 光大证券研究所 目前国内获批上市的生物类似药仅有复宏汉霖的汉利康 ( 抗 CD20 的利妥昔单抗类似药 ) 2015 年 CFDA 发布的 生物类似药研发与评价技术指导原则 ( 试行 ) 对生物类似药的研发提出了一系列指导原则: 1) 氨基酸序列原则上应当与参照药相同 难点 : 参照药的实际氨基酸序列未必与专利信息完全相同, 药监部门是按照实际的参照药资料来进行审批, 类似药研发企业需要自己分析氨基酸序列 2) 研发过程中使用的参照药, 应尽可能使用相同产地来源的产品 敬请参阅最后一页特别声明 -48- 证券研究报告

49 难点 : 抗体参照药价格昂贵, 试验成本高 ; 且部分品种供不应求, 购买 困难 3) 药学研究 ( 包括理化特性 生物学活性 纯度和杂质 免疫学特性 ) 非临床研究 ( 包括药效动力学 药代动力学 免疫原性 重复给药毒性 ) 和临床研究 ( 包括临床药理学 有效性 安全性 免疫原性 ) 各个方面均需证明与参照药的相似性 难点 :1 分子的相似性决定了药学 非临床和临床的相似性, 对类似药企业分析氨基酸序列和进行翻译后修饰的能力要求极高 ;2 抗体药物的生产会有批间差异, 包括参照药的批间差和类似药的批间差, 两种批间 差异都有可能导致无法做出相似性的结果 4) 适应症外推应当是临床相关的病理机制和 / 或有关受体相同且作用机理 靶点相同的适应症 难点 : 化学仿制药只需要做 BE 试验成功即可获得原研药所有适应症 ; 生物类似药需要完成全部的药学 非临床和临床研究来证明相似性, 才 有获得适应症外推的可能性 由于单抗类似药的研发标准极高, 因此是研发单抗类似药, 按照类似药途径申报还是研发单抗创新药 按照创新药途径申报, 需要企业做综合考量 表 27: 国内单抗类似药格局 ( 截至 ) 治疗领域 靶点 阶段 公司 通用名 商品名 联用 适应症 CD20 III 期 复宏汉霖 利妥昔单抗类似药 (HLX01) 汉利康甲氨蝶呤 中度至重度类风湿性关节炎 (RA) IL-6R I 期 百奥泰 托珠单抗生物类似药 (BAT1806) 类风湿性关节炎 (RA) 复宏汉霖 阿达木单抗生物类似药 (HLX03) 中至重度斑块型银屑病 (PS) NDA 海正药业阿达木单抗生物类似药 (HS016) 活动性强直性脊柱炎信达生物阿达木单抗生物类似药 (IBI303) 强直性脊柱炎 (AS) 类风湿性关节炎 银屑病 自身免阿达木单抗生物类似药百奥泰疫疾病 (BAT1406) 强直性脊柱炎 英夫利昔单抗生物类似 TNF-α 海正药业 斑块状银屑病 (Ps) 药 (HS626) III 期阿达木单抗生物类似药君实生物 中重度活动性类风湿关节炎 (RA) (UBP1211) 复宏汉霖 阿达木单抗生物类似药 (HLX03) 类风湿性关节炎 (RA) I 期 百奥泰 阿达木单抗生物类似药 (BAT1406) 类风湿性关节炎 (RA) 华兰基因 阿达木单抗生物类似药 (HL01) 强直性脊柱炎 类风湿性关节炎 银屑病 上市 复宏汉霖 利妥昔单抗类似药 (HLX01) 汉利康 CHOP 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 肿瘤 CD20 利妥昔单抗生物类似药 III 期信达生物 (IBI301) CHOP 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 I 期 丽珠集团 重组人鼠嵌和抗 CD20 非霍奇金淋巴瘤患者 敬请参阅最后一页特别声明 -49- 证券研究报告

50 EGFR I 期 HER2 III 期 I 期 RANKL I 期 VEGF NDA III 期 I 期 华兰基因 复宏汉霖 海正药业 正大天晴 华兰基因 齐鲁制药 信达生物 齐鲁制药 恒瑞医药 复宏汉霖 正大天晴 百奥泰 华兰基因 天广实 恒瑞医药 复宏汉霖 神州细胞 VEGFR IND 复宏汉霖 2 视觉系 VEGF IND 复宏汉霖统疾病呼吸系 IgE IND 海正药业统疾病资料来源 :CDE 光大证券研究所 单抗 (LZM002C) 利妥昔单抗生物类似药 (WBP263) 西妥昔单抗生物类似药 (HLX05) CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 晚期复发转移性结直肠癌 复发和 / 或转移性头颈部鳞状细胞癌 曲妥珠单抗生物类似药安瑞泽长春瑞滨 (HS022) HER2 阳性转移性乳腺癌 曲妥珠单抗生物类似药 (TQ-B211) 多西他赛 HER2 阳性转移性乳腺癌 曲妥珠单抗生物类似药 (HL02) 转移性乳腺癌 转移性胃癌 重组抗 RANKL 全人源单抗 (QL1206) 预防肿瘤骨转移患者发生骨相关事件 贝伐珠单抗生物类似药 (IBI305) 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 贝伐珠单抗生物类似药紫杉醇 + 卡 (QL1101) 铂 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 贝伐珠单抗生物类似药 (BP102) 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 贝伐珠单抗生物类似药奥沙利铂 + (HLX04) 氟尿嘧啶 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗生物类似药 (TQ-B2302) 紫杉醇 / 卡铂 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 贝伐珠单抗生物类似药 (BAT1706) 晚期非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 贝伐珠单抗生物类似药 (HL04/WBP264) 紫杉醇 / 卡铂 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 贝伐珠单抗生物类似药紫杉醇 + 卡 (MIL60) 铂 晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌 贝伐珠单抗生物类似药转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺 (BP102) 癌 贝伐珠单抗生物类似药奥沙利铂 + (HLX04) 氟尿嘧啶 非小细胞肺癌 贝伐珠单抗生物类似药 (SCT510) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 雷莫芦单抗生物类似药晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 非小细胞肺癌 结直 (HLX12) 肠癌适应症 贝伐珠单抗生物类似药 (HLX04) 湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变 奥马珠单抗生物类似药 ( 抗 IgE 人源化单抗 ) 中重度持续性哮喘 对于国产单抗类似药, 根据 生物类似药研发与评价技术指导原则 ( 试行 ) 的要求, 其说明书应当原则上内容与参照药相同, 包括适应症 用法用量 安全性信息等 由于类似药与参照药的相似性和说明书信息的一致, 我们推测未来类似药有望迅速按照通用名进入医保报销, 从而为类似药生产企业打开迅速放量的通道 敬请参阅最后一页特别声明 -50- 证券研究报告

51 表 28: 已经纳入国家医保的单抗品种及布局类似药的相关上市企业 药品名称 原研药企 药品分类 医保地区医保类型收录途径 发文时间 布局类似药相关上市企业 巴利昔单抗 诺华 抗肿瘤药及免疫调节剂 国家 乙类 国家目录 2017/2/21 雷珠单抗 诺华 眼科用药 国家 乙类 谈判品种 2017/7/13 利妥昔单抗 罗氏 抗肿瘤药及免疫调节剂 国家 乙类 复宏汉霖 华兰生物 丽珠集团 信谈判品种 2017/7/13 达生物 贝伐珠单抗 罗氏 抗肿瘤药及免疫调节剂 国家 乙类 恒瑞医药 复宏汉霖 华兰生物 信谈判品种 2017/7/13 达生物 中国生物制药 曲妥珠单抗 罗氏 抗肿瘤药及免疫调节剂 国家 乙类 谈判品种 2017/7/13 海正药业 中国生物制药 华兰生物 尼妥珠单抗百泰生物 抗肿瘤药及免疫调节剂 国家 乙类 谈判品种 2017/7/13 西妥昔单抗德国默克 抗肿瘤药及免疫调节剂 国家 乙类 谈判品种 2018/9/30 复宏汉霖 ( 已转让 ) 资料来源 : 国家医保目录 CDE 光大证券研究所 例如, 在 2019 年 3 月 27 日, 广西壮族自治区公共资源交易中心药品和医疗器械集中采购处发布 关于公布纳入 36 种国家谈判药品集中采购的谈判药品仿制药品种的通知 ( 第四批 ), 复宏汉霖的汉利康 ( 利妥昔单抗类似药 ) 价格为 1648 元 (10ml:0.1g), 仅为原研药美罗华谈判价格 (2017 年 7 月谈判,2418 元 (100mg/10ml/ 瓶 )) 的 68% 从 2019 年 2 月获批上市, 到 2019 年 3 月发文进入医保报销, 复宏汉霖的利妥昔单抗类似药仅用了 1 个月的时间, 创下国内单抗进医保时间的最快纪录 图 32: 复宏汉霖的利妥昔单抗类似药从上市到进医保的时间 ( 月 ) 远低于其他单抗 复宏汉霖 诺华 罗氏 德国默克 诺华 罗氏 百泰生物 罗氏 利妥昔单抗雷珠单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗巴利昔单抗利妥昔单抗尼妥珠单抗曲妥珠单抗 资料来源 :CDE 医保目录 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -51- 证券研究报告

52 2.5 国内 国外两重天原因 : 价格高 医保覆盖不充分 和医患教育不足 从全球发达市场看, 单抗占据药品 TOP10 半数以上, 是皇冠上的明珠 ; 然而在中国市场当前看, 单抗药物市场规模仍很小, 医院用药榜单很少见到单抗的身影, 为何会出现国内 国外冰火两重天的现象? 据 PDB 样本医院数据, 全球药王 修美乐在 2018 年的样本医院销售额仅为 1617 万元, 另一个自身免疫病单抗巨头英夫利西单抗的销售额仅为 1.53 亿元, 若按照 PDB 样本医院放大三倍来计算, 则两个药物的全国销售额分别为 5000 万元左右和 5 亿元左右, 这样的销售规模与这两个药物的 2018 年全球 亿美元和 亿美元的数量级相差很远 图 33: 阿达木单抗和英夫利西单抗国内销售情况不佳 英夫利西单抗 ( 百万元 ) 阿达木单抗 ( 百万元 ) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% -20% -30% 英夫利西单抗 YOY 阿达木单抗 YOY 资料来源 :PDB 样本医院 光大证券研究所 从市场排名来看,2018 年全球药品销售 TOP10 中有 6 个单抗, 其中前五大单抗分别占据了全球销售排名的 位 ; 而国内 PDB 样本医院销售格局则与国际水平相差甚远, 仅有曲妥珠单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗三个进入 TOP100, 且排名最高的曲妥珠单抗仅为第 23 名 表 29: 国内单抗销售情况远低于国际水平 全球前五大单抗 2018 年全球销售排名 国内前五大单抗 2018 年 PDB 样本医院销售排名 阿达木单抗 1 曲妥珠单抗 23 帕博利珠单抗 4 利妥昔单抗 30 曲妥珠单抗 6 贝伐珠单抗 41 贝伐珠单抗 7 雷珠单抗 189 利妥昔单抗 8 尼妥珠单抗 276 资料来源 : 公司年报 PDB 样本医院 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -52- 证券研究报告

53 综合来看, 我们认为造成单抗在国内销售不佳这一现象的原因主要有以下三 个 : 1) 费用昂贵 例如阿达木单抗在中国年平均治疗费用在 20 万左右, 英夫利西单抗则需要 10 万左右, 且均需长期使用, 超出了全国大部分家庭 的承受能力 2) 医保覆盖不足 目前中国医保对于单抗的覆盖较为薄弱, 共有 7 个单抗 品种进入国家医保乙类 其中巴利昔单抗进入 2017 版国家医保目录乙类, 贝伐珠单抗 雷珠单抗 利妥昔单抗 尼妥珠单抗 曲妥珠单抗在 2017 年 7 月 13 日谈判进入国家医保乙类, 西妥昔单抗在 2018 年 9 月 30 日谈判进入国家医保乙类 除进入全国医保的品种外, 另有 4 个单抗品种进入各省的地区医保 阿达木单抗在 2018 年进入浙江的大病保险支付范围, 托珠单抗进入 4 个省份的地区医保 英夫利西单抗进入 9 个省份的地区医保, 重组抗 CD25 人源化单克隆抗体进入上海医保 随着未来医保谈判工作的常态化和临床用药观念的进步, 预计将有更多单抗品种持续进入医保目录, 为相关企业放量创造条件 3) 医患教育不足 国内的中老年患者在患类风湿性关节炎等自身免疫病之后更愿意使用理疗 中医药疗法, 同时国医院开设风湿科的比例很低, 而现代医学的单抗疗法使用意识较为薄弱 但未来随着国产单抗陆续上市, 单抗类药物的价格将被拉低, 并陆续谈判进入医保 而医患的用药意识 治疗指南也逐步与国际接轨, 未来单抗放量空间可期 表 30: 单抗类药物价格远高于传统药物 适应症 类风湿性关节炎 直肠癌 药物 甲氨蝶呤片 阿达木单抗 英夫利西单抗 伊立替康 西妥昔单抗 规格 2.5mg 40mg/0.8ml 100mg/ 瓶 5ml:100mg 100mg/20ml 最小制剂单位中标价 ( 元 ) 类风湿关节炎首次给予本品 3mg/kg. 然后在首次给药后的第 2 周和第 40mg 阿达木单抗, 每两 6 周及以后每隔 8 周各 推荐剂量为 维持剂量为一周 用法用量 mg, 每周 1 次 周皮下注射单剂量给 给予一次相同剂量 疗 350mg/m2, 每三周一 250mg/m2 全部疗程半 药 效不佳的患者, 可考虑 次 年左右 将剂量调整至 10mg/kg, 和 / 或将用药间隔调整为 4 周 年用药费用 ( 元 ) 357 约 19 万 约 17 万 约 6 万 约 39 万 资料来源 : 各省招投标网站 药品说明书 光大证券研究所 表 31: 中国医保目录收录单抗情况梳理 ( 截至 ) 药品名称 收录途径 医保地区 医保类型 发文时间 备注 药品分类 阿达木单抗特殊药品 浙江 特殊药品 2018/1/ 福建 乙类 2010/5/ 巴利昔单抗地区增补 海南乙类 2010/6/22 限用于器官移植 -- 广东乙类 2010/7/ 陕西 乙类 2010/7/ 敬请参阅最后一页特别声明 -53- 证券研究报告

54 贝伐珠单抗雷珠单抗利妥昔单抗尼妥珠单抗 广西乙类 2010/8/ 国家目录国家乙类 2017/2/21 限器官移植的诱导治疗 抗肿瘤药及免疫调节剂 地区增补辽宁乙类 2018/6/ 特殊药品 贵州特殊药品 2017/11/28 限晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌 -- 江西特殊药品 2018/1/17 限晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌 -- 黑龙江特殊药品 2018/1/ 谈判品种国家乙类 2017/7/13 抗肿瘤药限晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌 医保支付及免疫调标准 :1998 元 (100mg(4ml)/ 瓶 ): 罗氏节剂 地区增补辽宁乙类 2018/6/ 特殊药品 贵州特殊药品 2017/11/28 江西特殊药品 2018/1/17 限 50 岁以上湿性年龄相关性黄斑变性患者, 并符合以下条件 :1. 需三级综合医院眼科或二级及以上眼科专科医院医师处方 ;2. 病眼基线矫正视力 ;3. 事前审查后方可用, 初次申请需有血管造影及 OCT( 全身情况不允许的患者可以提供 OCT 血管成像 ) 证据 ;4. 每眼累计最多支付 9 支, 每个年度最多支付 4 支 限 50 岁以上湿性年龄相关性黄斑变性患者, 并符合以下条件 :1. 需三级综合医院眼科或二级及以上眼科专科医院医师处方 ;2. 病眼基线矫正视力 ;3. 事前审查后方可用, 初次申请需有血管造影及 OCT( 全身情况不允许的患者可以提供 OCT 血管成像 ) 证据 ;4. 每眼累计最多支付 9 支, 每个年度最多支付 4 支 黑龙江特殊药品 2018/2/ 谈判品种国家乙类 2017/7/13 地区增补 特殊药品 限 50 岁以上湿性年龄相关性黄斑变性患者, 并符合以下条件 :1. 需三级综合医院眼科或二级及以上眼科专科医院医师处方 ;2. 病眼基线矫正视力 ;3. 事前审查后方可用, 初次申请需有血管造影及 OCT( 全身情况不允许的患者可以眼科用药提供 OCT 血管成像 ) 证据 ;4.. 每眼累计最多支付 9 支, 每个年度最多支付 4 支 医保支付标准 :5700 元 (10mg/ml 0.2ml/ 支 10mg/ml 0.165ml/ 支 ( 预充式 )): 诺华 广西乙类 2010/8/ 辽宁乙类 2018/6/ 贵州特殊药品 2017/11/28 江西特殊药品 2018/1/17 限复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 ( 国际工作分类 B C 和 D 亚型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 ),CD2 阳性 Ⅲ-Ⅳ 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,CD2 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 ; 最多支付 8 个疗程 限复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 ( 国际工作分类 B C 和 D 亚型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 ),CD20 阳性 Ⅲ-Ⅳ 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 ; 最多支付 8 个疗程 黑龙江特殊药品 2018/1/ 谈判品种国家乙类 2017/7/13 限复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 ( 国际工作分类 B C 和 D 亚型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 ),CD20 阳性 Ⅲ-Ⅳ 期滤抗肿瘤药泡性非霍奇金淋巴瘤,CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金及免疫调淋巴瘤 ; 最多支付 8 个疗程 医保支付标准 :2418 元节剂 (100mg/10ml/ 瓶 ) 元 (500mg/50ml/ 瓶 ): 罗氏 地区增补辽宁乙类 2018/6/ 特殊药品 贵州特殊药品 2017/11/28 江西特殊药品 2018/1/17 限与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的 Ⅲ/ Ⅳ 期鼻咽癌 限与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的 Ⅲ/ Ⅳ 期鼻咽癌 黑龙江特殊药品 2018/1/ 敬请参阅最后一页特别声明 -54- 证券研究报告

55 曲妥珠单抗 托珠单抗 西妥昔单抗 谈判品种国家乙类 2017/7/13 地区增补 特殊药品 限与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的 Ⅲ/ 抗肿瘤药 Ⅳ 期鼻咽癌 医保支付标准 :1700 元 (10ml:50mg/ 瓶 ): 及免疫调百泰生物节剂 广西乙类 2010/8/ 辽宁乙类 2018/6/ 贵州特殊药品 2017/11/28 江西特殊药品 2018/1/17 限 :1.HER2 阳性的乳腺癌手术后患者, 支付不超过 12 个月 ; 2.HER2 阳性的转移性乳腺癌 ;3.HER2 阳性的晚期转移性胃癌 限以下情况方可支付 :1.HER2 阳性的乳腺癌手术后患者, 支付不超过 12 个月 2.HER2 阳性的转移性乳腺癌 3.HER2 阳性的晚期转移性胃癌 黑龙江特殊药品 2018/1/ 谈判品种国家乙类 2017/7/13 地区增补 地区增补英夫利西单抗 限以下情况方可支付 :1.HER2 阳性的乳腺癌手术后患者, 抗肿瘤药支付不超过 12 个月 2.HER2 阳性的转移性乳腺癌 3.HER2 及免疫调阳性的晚期转移性胃癌 医保支付标准 :7600 元 (440mg 节剂 (20ml)/ 瓶 ): 罗氏 安徽乙类 2017/5/ 宁夏 乙类 2017/11/17 限诊断明确的类风湿关节炎经传统 DMARDs 治疗 3-6 个月疾病活动度下降低于 50% 者 ; 诊断明确的强直性脊柱炎 ( 不含放射学前期中轴性脊柱关节炎 )NSAIDs 充分治疗 3 个月疾 -- 病活动度下降低于 50% 者 ; 并需风湿病专科医师处方 ; 按照差异化支付政策执行 西藏 乙类 2017/11/27 -- 白介素抑制剂 特殊药品浙江特殊药品 2018/1/ 地区增补西藏乙类 2017/11/27 -- 特殊药品浙江特殊药品 2018/1/ 谈判品种国家乙类 2018/9/30 限 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌 嘧啶类似物 抗肿瘤药及免疫调节剂 海南乙类 2010/6/22 限三级医院 -- 陕西乙类 2010/7/ 广西乙类 2010/8/ 重庆乙类 2010/8/ 甘肃 乙类 2017/10/31 限用于治疗类风湿关节炎 强直性脊柱炎 抗肿瘤药及免疫调节剂 西藏 乙类 2017/11/27 -- 肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 抑制剂 限诊断明确的类风湿关节炎经传统 DMARDs 治疗 3-6 个月疾病活动度下降低于 50% 者 ; 诊断明确的强直性脊柱炎 湖南 乙类 2018/7/19 ( 不含放射学前期中轴性脊柱关节炎 )NSAIDs 充分治疗 3 个月疾病活动度下降低于 50% 者 ; 并需风湿病专科医师处方 -- 云南乙类 2018/10/22 限诊断明确的类风湿关节炎 强直性脊柱炎患者 -- 特殊药品浙江特殊药品 2018/1/ 重组抗 CD25 人源化单克隆地区增补 上海 乙类 2017/11/15 限肾移植 -- 抗体 资料来源 : 国家与各地区医保目录 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -55- 证券研究报告

56 2.6 国内市场即将迅速增长 : 产业政策支持 国产单抗 上市 医保加速覆盖推动抗体产业进入黄金期 在近几年的医药政策制定中, 抗体药物始终是国家重点发展的方向, 科技部 工信部 国务院历年来制定的各项政策明确提出要提升抗体药物的研发和生产能力 政策的大力支持有利于中国抗体药物产业进入黄金时代 表 32: 近年来政策对抗体药物体现明显的支持态度时间政策文件相关政策原文四 大力培育和发展战略性新兴产业 3. 生物产业科技部发布 国家生物医药 重点突破药物创制 新型疫苗 抗体药物及规模化制备 疾病早期诊断等关键技术和生产工 2011/7/13 十二五 科学和艺, 获得 40 项拥有自主知识产权的新型药物产品, 获得关键专利 700~800 项, 形成关键生产工艺及相技术发展规划 关标准 100 项, 建设抗体 疫苗 诊断试剂等新型生物医药开发及产业化基地 30~40 个, 培育 10 个龙头企业 四 重点任务 ( 三 ) 研究开发一批重大产品和技术系统科技部 关于印发 1 生物医药技术及产品 2011/11/28 十二五生物技术建立疫苗和抗体的大规模和快速反应生产新技术, 系统的疫苗效果及质量评价技术体系, 人源化抗体构发展规划的通知 建及优化技术 ; 对传统疫苗进行改造增效, 针对新发 再发重大传染病和多发感染性疾病研制新疫苗和抗体药物 ; 针对恶性肿瘤 心脑血管疾病 代谢性疾病 自身免疫性疾病等重大非感染性疾病, 研制治疗性疫苗和抗体药物 五 重点领域 ( 一 ) 生物技术药物工信部发布 医药紧跟世界生物技术发展前沿, 结合国内疾病防治需要, 加快发展人源化 / 人源单克隆抗体药物 疫苗 2012/1/19 工业 十二五 发基因工程蛋白质及多肽药物, 积极开展核酸药物 基因治疗药物 干细胞等细胞治疗产品的研究, 突破展规划 生物技术药物产业化的技术瓶颈, 开发自主知识产权产品, 抢占世界生物技术药物制高点 人源化 / 人源单克隆抗体药物 : 重点开发治疗恶性肿瘤 自身免疫性疾病 神经系统疾病等难治疾病以及用于紧急预防和治疗感染性疾病的抗体药物, 积极扶持已经完成临床研究的抗体药物的产业化 重点发展方向和主要任务 ( 三 ) 生物产业 发展目标 : 国务院印发 十 2015 年形成基因工程药物 新型疫苗 抗体药物 化学新药 现代中药等为代表的一批具有国际水平二五 国家战略性 2012/7/9 的新药开发平台, 制药技术和装备研制水平大幅提升 30 个以上自主知识产权新药投放市场,200 个新兴产业发展规以上药品制剂进入国际主流市场 产业集中度大幅提升 划 2020 年形成以现代科学技术为支撑 以企业为主导的新药创制和安全评价体系, 掌握当代新药创制关键核心技术, 基因工程 新型疫苗 抗体工程等新医药的产品技术水平达到世界领先水平,5 个以上创新药物完成国际注册并上市销售, 制剂产品在国际主流市场形成规模销售 三 重点领域和主要任务 ( 一 ) 突出高品质发展, 提升生物医药产业竞争力 1. 大力开展生物技术药物创制和产业化 促进疫苗升级换代, 重点推动新型疫苗 ( 包括治疗性疫苗 ) 研国务院 关于印发发和产业化 加速治疗性抗体等蛋白质和多肽药物的研制和产业化, 促进核酸类药物发展 加快长效注 2012/12/29 生物产业发展规射剂 非注射给药系统等新型制剂技术及产品的开发 促进血液制品综合利用水平的升级, 支持重组血划的通知 液制品的研制和产业化 发展细胞治疗 基因治疗等新技术与装备 支持抗体规模生产 新型生物反应器和佐剂等关键技术的推广应用, 加快生物技术药物高品质规模化发展 建设生物技术药物发现 评价 检测 安全监测等公共技术平台, 完善生物技术药物产业体系 推动我国生物技术药物的质量标准达到国际先进水平, 推动生物技术药物企业和产品通过相关国家或国际组织的认证, 提高产品国际市场份额 三 战略任务和重点 ( 六 ) 大力推动重点领域突破发展 国务院 关于印发 10. 生物医药及高性能医疗器械 发展针对重大疾病的化学药 中药 生物技术药物新产品, 重点包括 2015/5/8 中国制造 2025 的新机制和新靶点化学药 抗体药物 抗体偶联药物 全新结构蛋白及多肽药物 新型疫苗 临床优势突通知 出的创新中药及个性化治疗药物 提高医疗器械的创新能力和产业化水平, 重点发展影像设备 医用机器人等高性能诊疗设备, 全降解血管支架等高值医用耗材, 可穿戴 远程诊疗等移动医疗产品 实现生物 3D 打印 诱导多能干细胞等新技术的突破和应用 国务院办公厅 关二 主要任务 2016/3/11 于促进医药产业 ( 四 ) 加强技术创新, 提高核心竞争能力 敬请参阅最后一页特别声明 -56- 证券研究报告

57 健康发展的指导推动重大药物产业化 继续推进新药创制, 加快开发手性合成 酶催化 结晶控制等化学药制备技术, 意见 推动大规模细胞培养及纯化 抗体偶联 无血清无蛋白培养基培养等生物技术研发及工程化, 提升长效 缓控释 靶向等新型制剂技术水平 以临床用药需求为导向, 在肿瘤 心脑血管疾病 糖尿病 神经退行性疾病 精神性疾病 高发性免疫疾病 重大传染性疾病 罕见病等领域, 重点开发具有靶向性 高选择性 新作用机理的治疗药物, 重点仿制市场潜力大 临床急需的国外专利到期药品 加快新型抗体 蛋白及多肽等生物药研发和产业化 完善疫苗供应体系, 积极创制手足口病疫苗 新型脊髓灰质炎疫苗 宫颈癌疫苗等急需品种及新型佐剂 针对儿童用药需求, 开发符合儿童生理特征的新品种 剂型和规格 开展临床必需 用量小 市场供应短缺的基本药物定点生产, 加强其生产能力建设和常态化储备, 满足群众基本用药需求 第四章实施关系国家全局和长远的重大科技项目一 深入实施国家科技重大专项重大新药创制 围绕恶性肿瘤 心脑血管疾病等 10 类 ( 种 ) 重大疾病, 加强重大疫苗 抗体研制, 重点支持创新性强 疗效好 满足重要需求 具有重大产业化前景的药物开发, 以及重大共性关键技术和国务院印发 十基础研究能力建设, 强化创新平台的资源共享和开放服务, 基本建成具有世界先进水平的国家药物创新 2016/8/8 三五 国家科技创体系, 新药研发的综合能力和整体水平进入国际先进行列, 加速推进我国由医药大国向医药资料来源 : 新规划 强国转变 七 发展先进高效生物技术 2. 新型生物医药技术 开展重大疫苗 抗体研制 免疫治疗 基因治疗 细胞治疗 干细胞与再生医学 人体微生物组解析及调控等关键技术研究, 研发一批创新医药生物制品, 构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系 资料来源 : 相关政府网站 光大证券研究所另一方面, 国产单抗药物未来几年将陆续获批上市, 打破进口单抗的垄断地位, 导致单抗价格下降, 从而使能负担单抗治疗的人群获得扩大 由于过去国内没有主流单抗的生物类似药或同靶点创新药获批上市, 在此以各方面特征都较为相似的抗体融合蛋白进行进口替代对比 目前国内抗 TNFα 类的抗体药物包括两个进口单抗阿达木单抗 英夫利西单抗和一个进口抗体融合蛋白依那西普, 三个国产抗体融合蛋白, 从销售额来看, 进口抗体药物均在近年呈现销售额下降趋势, 该类药物总销售额的增长动力主要来自国产抗体融合蛋白的快速放量,2018 年三生国健 赛金生物 海正药业的 PDB 样本医院销售额分别达到 3.83 亿元 3241 万元 711 万元 ; 从市场竞争格局来看, 国产抗体药正逐步实现进口替代,2018 年国产抗 TNF-α 类抗体药物的市场份额已经占到 70% 图 34: 抗 TNF-α 类抗体药物近年来 PDB 医院销售额主要由国产拉动增长 ( 百万元 ) 图 35: 抗 TNF-α 类抗体药物逐步实现进口替代 海正药业 - 抗体融合蛋白辉瑞 - 依那西普艾伯维 - 阿达木单抗赛金生物 - 抗体融合蛋白强生 - 英夫利西单抗三生国健 - 抗体融合蛋白 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 进口抗体药物国产抗体药物 资料来源 :PDB 样本医院 光大证券研究所 资料来源 :PDB 样本医院 光大证券研究所 图 36: 国产抗 TNF-α 类药物价格水平远低于进口药物 ( 元 / 支 ; 中标价中值 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -57- 证券研究报告

58 mg 25mg 25mg 12.5mg 25mg 25mg 100mg 40mg/0.8ml 海正药业上海赛金三生国健辉瑞强生艾伯维 资料来源 : 各省招投标网站 光大证券研究所 未来随着国产单抗类似药和同靶点创新药的逐步上市, 重磅抗体药物价格水平会被逐步拉低, 从而为谈判进入医保创造条件, 进而促进单抗市场的放量 以抗 PD-1 单抗为例, 国产首家君实生物的 PD-1 定价仅为进口产品的 1/3 左右 信达生物的 PD-1 定价仅为进口产品的 1/2 左右 ( 按 60kg 体重计算 ), 国产 PD-1 大大减轻了患者的用药负担, 随着未来进入医保降价, 该价格还将进一步降低, 增加用药可及性, 从而促进抗 PD-1 单抗广泛应用于临床 表 33:PD-1 类单抗用药费用测算 商品名 欧狄沃 /Opdivo 可瑞达 /Keytruda 拓益 达伯舒 通用名 纳武利尤单抗 帕博利珠单抗 特瑞普利单抗 信迪利单抗注 公司 BMS MSD 君实生物 信达生物 适应症 用法用量 本品单药适用于 EGFR 阴性和 ALK 阴性 既往接受适用于经一线治疗失败的过含铂方案化疗后疾病进不可切除或转移性黑色素展或不可耐受的局部晚期瘤的治疗或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者推荐剂量为 3mg/kg, 静脉推荐给药方案为 2mg/kg 剂注射每 2 周一次, 每次持 局部进展或转移性黑色素瘤 240mg/6ml/ 瓶, 静脉滴注, 量静脉输注 30min 以上, 每续 60 分钟, 直至出现疾病每 2 周给药一次 3mg/kg 3 周给药 1 次, 直至出现疾进展或产生不可接受的毒剂量 病进展或不可接受的毒性性 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 每三周静脉注射一次, 每次 200mg 规格 (mg) 定价 ( 元 ) 体重 (kg) 60 单次用药量 (mg) 单次用药量 ( 支 ) 3(2 40mg+100mg) 费用 ( 千元 / 次 ) 用药次数 ( 次 / 年 ) 赠药前费用 ( 万元 / 年 ) 赠药政策 3+3( 买 3 个疗程送 3 个疗 4+4( 买 4 个周期送 4 个周程 ) 期 ) 3+2 赠药后付费次数 ( 次 / 年 ) 赠药后费用 ( 万元 / 年 ) 资料来源 : 药品说明书 CDE 光大证券研究所( 注 :O 药尚未公布赠药计划 ; 单抗每次用时均需新开封 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -58- 证券研究报告

59 3 制胜之道 : 从 PD-1 封神之路启示单抗核心竞 争要素 作为当前全球抗肿瘤单抗研发头号热门,PD-1/L1 类药物自从获批上市以来就获得了迅速增长, 在 2018 年,PD-1 两大巨头 Keytruda 和 Opdivo 的销售额已经分别达到 亿美元 (+83%) 和 亿美元 (+36%), 并预计 仍将快速增长,2018 年全球 PD-1/L1 类药物合计销售额已经超过 150 亿美元 图 37:PD-1/L1 类销售额快速增长,18 年市场已破百亿美元 MSD-Keytruda( 百万美元 ) BMS-Opdivo( 百万美元 ) 罗氏 -Tecentriq( 百万瑞郎 ) 阿斯利康 -Imfinzi( 百万美元 ) 资料来源 : 各公司年报 光大证券研究所 从市场格局来看,2018 年全球药品销售 TOP10 中有两个 PD-1 类药物, 其中 Keytruda( 帕博利珠单抗 ) 以 72 亿美元销售额名列第四,Opdivo( 纳武利尤单抗 ) 以 67 亿美元销售额名列第九, 特别值得注意的是, 这两个药物从获批上市到进入全球 TOP10 仅仅用了 4 年的时间, 是最年轻的重磅炸弹级单抗 我们认为, 应当重点分析两个抗 PD-1 的单抗发展历程, 来总结判断抗体药潜力的方法论 图 38:PD-1 类药物是最快进入 2018 年全球药品销售 TOP10 的药物 销售额 ( 亿美元 ; 左轴 ) 已上市时间 ( 年 ; 右轴 ) 资料来源 : 各公司年报 Drugs@FDA 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -59- 证券研究报告

60 3.1 产品优势 : 核心在于临床疗效, 空间取决于适应症 范围 制药之本 : 优秀的疗效 PD-1 销售额优秀的根本原因是出色的抗癌有效性 在已经获批的适应症中, Keytruda 和 Opdivo 均显著优于传统的化疗方案, 甚至一定程度上提供治愈癌症的可能性 例如在临床试验 KEYNOTE-189 (NCT ) 中, Keytruda 联合培美曲塞 + 铂类化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC), 相比对照组 ( 安慰剂 + 培美曲塞 + 铂类化疗 ), 患者获得明显 获益, 在第 15 个月的时候, 实验组的总生存率 (Overall Survival, OS) 仍然超过 60%, 显著优于对照组的 40% 左右 除此之外,Keytruda 和 Opdivo 在多个适应症中均获得良好的临床数据, 证明抗 PD-1 单抗具有极高的临床 抗癌价值, 这是得到医生和患者认可的根本原因 图 39:Keytruda 联用培美曲塞 + 铂类化疗一线治疗转 移性非鳞状非小细胞肺癌显著优于传统化疗 图 40:Opdivo 单药二线治疗转移性非鳞状非小细胞肺 癌显著优于多西他赛 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所 图 41:Keytruda 联用卡铂和紫杉醇 / 白蛋白结合型紫杉 醇一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌显著优于传统化疗 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所 图 42:Opdivo 单药二线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌 显著优于多西他赛 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -60- 证券研究报告

61 表 34:Opdivo 和 Keytruda 在多种癌症中表现出优秀的临床效果 Opdivo Keytruda 适应症 ORR(%) 中位 OS( 月 ) 中位 PFS( 月 ) ORR(%) 中位 OS( 月 ) 中位 PFS( 月 ) 不可切除或转移性黑色素瘤 一线 34% 未达到 % 5.5 二线 32% % 转移性鳞状非小细胞肺癌一线 48% 未达到 8.8 二线 20% 转移性非鳞状非小细胞肺癌一线 58% 二线 19% 小细胞肺癌二线 12% 晚期肾细胞癌一线 42% 未达到 11.6 二线 22% 25.0 经典霍奇金淋巴瘤二线 69% 69% 三线 66% 复发或转移性头颈鳞癌二线 % 尿路上皮癌二线 20% 21% 肝细胞癌二线 14% 17% 原发纵膈大 B 细胞淋巴瘤二线 45% 宫颈癌二线 14% 默克细胞癌一线 56% 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所 市场空间 : 广泛的适应症范围, 及临床治疗地位 PD-1 类获得迅速增长除了疗效优秀之外, 另一个原因则是持续扩展适应症 的范围 由于对癌症机制理解的深入 各类癌症分型不断细化, 抗癌药物进行临床试验的适应症范围也越来越精细, 提升疗效的同时却缩小了患者基数, 导致适应症越细市场空间就越小 对制药企业来说, 解决这个问题的方案就应当是不断扩展适应症范围从而开拓新的市场空间 从 Opdivo 快速起步到 Keytruda 销售额反超 Opdivo 的历程中, 我们总结出, 扩展适应症包含两个维度 : 1) 适应症的数量 : 在两个药物获批上市的前三年中,O 药的临床试验推进速度 申报速度明显快过 K 药, 这导致 O 药的适应症数量比 K 药更快, 迅速开拓多种癌症市场 ; 敬请参阅最后一页特别声明 -61- 证券研究报告

62 2) 治疗地位的提升 :K 药的增速从 2017 年开始明显提速, 并在 2018 年反 超 O 药, 我们认为该阶段 K 药主要的增长动力来源于获批了大癌种鳞状和非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗, 患者基数 治疗地位得到迅速提升, 从而推动 K 药完成反超 图 43:Ketruda 与 Opdivo 上市以来的销售额 ( 百万美元 ) 与适应症数量 ( 个 ) K 药鳞 NSCLC 获批一线 K 药非鳞 NSCLC 获批一线 MSD-Keytruda( 百万美元 ) BMS-Opdivo( 百万美元 ) Keytruda 适应症数量 ( 右轴 ) Opdivo 适应症数量 ( 右轴 ) 资料来源 :Drugs@FDA 公司年报 光大证券研究所 表 35:Keytruda 和 Opdivo 上市以来获批适应症情况 商品名适应症治疗地位 Keytruda Opdivo 黑色素瘤 2 线 黑色素瘤 PD-L1 阳性非小细胞肺癌 2 线 PD-L1 阳性非小细胞肺癌 头颈鳞癌 2 线 非鳞状非小细胞肺癌 经典型霍奇金淋巴瘤 4 线 尿路上皮癌 MSI-H/MMR 实体瘤 2 线 PD-L1 阳性胃或胃食管交界处癌 3 线 鳞状非小细胞肺癌 PD-L1 阳性宫颈癌 2 线 原发性纵膈大 B 细胞淋巴瘤 3 线 肝细胞癌 2 线 黑色素瘤 2 线 非鳞状非小细胞肺癌 2 线 BRAF 野生型黑色素瘤 肾细胞癌 2 线 BRAF V600 阳性黑色素瘤 黑色素瘤 经典型霍奇金淋巴瘤 2 线 头颈鳞癌 2 线 尿路上皮癌 2 线 MSI-H/MMR 尿路上皮癌 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -62- 证券研究报告

63 肝细胞癌 2 线 黑色素瘤 辅助治疗 肾细胞癌 MSI-H/MMR 结直肠癌 2 线 小细胞肺癌 3 线 资料来源 :Drugs@FDA 光大证券研究所 ( 注 : 表示美国发病率较高的癌症 ; 表示重要的治疗地位 ) 3.2 企业优势 : 学术推广能力加速放量节奏, 生产成本 控制水平提升利润率 销售放量 : 学术推广教育市场 在企业层面, 第一个决定销售额的重要因素是学术推广能力 作为全球 First-in-Class 的创新药,PD-1 对于临床医生和患者来说较为陌生, 同时又有着复杂的适应症范围和副作用, 因此企业需要极高的学术推广能力来提升渗透率 BMS 和 MSD 的强大不只在 PD-1, 他们作为老牌制药巨头拥有强大的综合学术推广能力, 其他产品也有着非常高的销售额, 如 MSD 除了有 71 亿美元销售额的 Keytruda, 还拥有 37 亿美元的西格列汀 31 亿美元的 HPV 疫苗 ; BMS 除了有 67 亿美元的 Opdivo, 还有 64 亿美元的阿哌沙班 27 亿美元的阿巴西普 这两个老牌制药巨头的强大学术推广能力能够把新产品迅速推向市场, 实现优秀单抗的迅速放量 图 44:MSD 主要产品 2018 年销售额 ( 百万美元 ) 图 45:BMS 主要产品 2018 年销售额 ( 百万美元 ) 资料来源 : 公司年报 光大证券研究所 资料来源 : 公司年报 光大证券研究所 利润水平 : 大规模生产的成本控制能力 由于单抗的生产成本高 规模化量产难, 因此能够突破技术壁垒, 实现大规模量产能够保证充足的供应 并且通过巨大的生产量有效摊薄生产成本, 获得更高的利润水平 表 36: 单抗生产规模扩大能有效降低成本 规模 (L) 投资 ( 百万美元 ) 循环时间 ( 天 ) 批时间 ( 天 ) 批产量 (kg) 年产量 (kg) 成本 ( 美元 /g) 资料来源 : 单抗制备的过程模拟和经济性分析 史策等 光大证券研究所 ( 注 : 此处假设表达量均为 5 g/l) 敬请参阅最后一页特别声明 -63- 证券研究报告

64 4 国内企业 : 从 筚路蓝缕 到 军备竞赛, 终迎收获曙光 4.1 中国抗体药产业简史 : 三步走进入黄金时代 中国单抗产业起步相对较晚, 但发展迅速, 总体上可以分为三个时期 : 1) 年是萌芽期 : 这一时期内, 中国制药产业整体技术水平不高 以仿制药 化学药为主流, 仅有极少数的抗体药物先驱成立公司研制抗体药物 : a) 中信国健 :2002 年中信集团和兰生国健共同出资设立中信国健, 其重磅药物益赛普 ( 重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 ) 在 2005 年获批上市, 成为中国抗体药物的先驱, 并在 2006 年出口哥伦比亚, 成为中国首家出口抗体药物的企业 ; b) 赛金生物 : 在 2000 年由上药和美国康达生物合资成立, 成为张江药谷的首批成员 ; 在 2004 年获得重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白的临床批件, 在 2011 年获批上市, 商品名为 强克 ; c) 百泰生物 : 在 2000 年由中国和古巴合作成立,2007 年千升级生产线试车成功,2008 年泰欣生 ( 尼妥珠单抗 ) 获批上市 ; 2) 年是探索成长期 : 这一时期内, 中国制药产业界布局抗体药物开始成为风向, 这一时期的特点是海外科学家回国创业形成浪潮, 同时大型药企也开始布局自己的单抗平台 : a) 康宁杰瑞 :2009 年成立, 起步阶段主要做凝血因子, 后主要业务线转至抗体创新药和类似药的研发, 多个类似药研发成果转让给其他企业 ; 抗 PD-L1 单抗于 2011 年立项, 目前已经进入 III 期临床, 处于国内第一梯队 ; b) 复宏汉霖 :2009 年由复星医药和美国汉霖制药合资组建, 专门从事抗体药物研发,2011 年递交首个 IND, 产品线储备丰富, 在国内抗体药物领域处于领先地位 ; c) 百济神州 :2010 年成立,2012 年建立单抗团队, 目前是国内 PD-1 第一梯队, 适应症布局丰富 ; d) 丽珠集团 :2010 年注册成立丽珠单抗, 开始布局单抗领域 ; e) 信达生物 :2011 年成立,2012 年递交首个 IND,2015 年与礼来达成合作, 成为首个将中国抗体权益转让给国际巨头的公司 ; 产品线储备丰富, 进展迅速, 拥有第二个上市的国产抗 PD-1 单抗 达伯舒 ; f) 君实生物 :2012 年成立, 是国内 PD-1 类单抗第一梯队, 其拓益 ( 特瑞普利单抗 ) 成为中国首个获批上市的国产抗 PD-1 单抗 ; g) 恒瑞医药 :2012 年承担国家国际科技合作与交流专项 ( 单克隆抗体平台技术的引进和单克隆抗体药物开发 ); 敬请参阅最后一页特别声明 -64- 证券研究报告

65 3) 2015 年之后迎来收获期 : 由于药审改革对新药的一系列鼓励政策和产 业结构的调整 升级, 这期间国内各大小药企纷纷布局单抗, 各大热门靶点赛道逐渐拥挤, 同时早期布局的企业迎来收获期 : a) 抗 PD-1 单抗第一梯队 : 君实生物 信达生物 恒瑞医药 百济神 州, 均在 2018 年提交申请上市, 其中君实生物率先获批, 信达生物第二家获批, 其他两家预计也将在 2019 年获批上市 ; b) 抗 TNF-α 单抗第一梯队 : 海正药业 信达生物 复宏汉霖, 均在 2018 年提交申请上市, 预计将于近期获批 ; c) 抗 CD20 单抗第一梯队 : 复宏汉霖于 2017 年提交上市申请并纳入 优先审评,2019 年初获批上市, 商品名为 汉利康, 是中国首个单抗类似药 d) 抗 HER2 单抗第一梯队 : 三生国健, 于 2018 年提交上市申请, 预计将在 2019 年获批上市 图 46: 中国单抗发展历程 收获期 :2015 之后 成长期 :2009~2014 代表公司 : 恒瑞医药 海正药业 代表药物 : 拓益等抗 PD-1/L1 类单抗 抗 TNF-α 类单抗 代表公司 : 复宏汉霖 康宁杰瑞 信达生物 君实生物 百济神州 代表药物 : 各家布局研发为主, 缺少重磅药物上市 萌芽期 :2000~2008 代表公司 : 中信国健 赛金生物 百泰生物 代表药物 : 益赛普 泰欣生 资料来源 : 各公司官网 光大证券研究所 中国抗体药物经过多年的发展, 目前第一梯队有综合实力较强的六大先锋 : 1) 恒瑞医药 : 中国创新药龙头 抗 PD-1 单抗第一梯队, 靶点布局 适应症布局丰富, 学术推广能力强 ; 2) 复宏汉霖 : 抗体药产业领军者, 抗 CD20 单抗第一梯队, 抗体创新药和类似药均有丰富的布局, 产能充足 ; 敬请参阅最后一页特别声明 -65- 证券研究报告

66 3) 海正药业 : 抗体融合蛋白安佰诺于 2015 年获批上市, 抗 TNF-α 单抗第 一梯队, 靶点布局丰富 ; 4) 信达生物 : 抗 PD-1 单抗第二家获批, 靶点布局丰富, 适应症扩展广泛, 组建了具有罗氏背景大分子药推广经验的商业化团队 ; 5) 君实生物 : 抗 PD-1 单抗第一家获批, 靶点布局丰富 ; 6) 百济神州 : 抗 PD-1 单抗第一梯队, 适应症布局广泛,2017 年收购了新 基的中国商业团队 图 47: 港股抗体药物先锋企业人员构成情况 复宏汉霖 君实生物 信达生物 百济神州 临床及医学事务质量控制管理及行政管理 行政及营销销售及市场推广生产研发 资料来源 : 各企业港股招股说明书 光大证券研究所 ( 注 : 人数截止日期为复宏汉霖 君实生物 信达生物 百济神州 ) 图 48: 抗体药先锋企业研发费用情况 ( 百万元 ) 恒瑞医药百济神州信达生物海正药业君实生物复宏汉霖 资料来源 : 各公司年报 Wind 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -66- 证券研究报告

67 4.2 部分优秀企业详览 : 恒瑞医药 复宏汉霖 海正药 业 信达生物 君实生物 百济神州 恒瑞医药 : 综合实力极强的创新药龙头 (1) 产品优势 : 丰富的靶点和适应症布局 目前恒瑞的单抗产品线有肿瘤 自身免疫 心血管三个治疗领域的布局 1) 抗肿瘤单抗 布局丰富, 进展快 恒瑞在抗肿瘤单抗领域布局了 PD-1/L1 VEGF HER2 三大热门靶点, 同时也有 CD47 c-met IL-15 等较为新型 竞争者很少的靶点, 其中抗 PD-1 单抗处于国内第一梯队, 预计 将在 2019 年获批上市 2) 自身免疫病单抗 布局了抗 IL-17A 单抗, 市场空间广阔, 竞争格局良好 3) 用于高胆固醇血症的抗 PCSK9 的单抗, 该适应症的患者人群非常庞大, 远超肿瘤和自身免疫病, 同时国内布局者很少, 未来竞争格局十分理想 表 37: 恒瑞抗体药产品线梳理 ( 截至 ) 治疗领域靶点通用名阶段联用适应症 肿瘤 PD-1 卡瑞利珠单抗 /Camrelizumab (SHR-1210 ) 治疗地位 NDA 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (chl) 2~3 线 培美曲塞 + 卡铂晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) FOLFOX4 晚期肝细胞癌 (HCC) 卡铂 + 紫杉醇 IV 期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) III 期吉西他滨 + 顺铂局部晚期复发或转移鼻咽癌 II 期 I 期 紫杉醇 + 顺铂晚期食管癌 晚期或转移性食管癌 2 线 晚期肝细胞癌 (HCC) 2 线 阿帕替尼 /FOLFOX4 晚期肝癌 1~2 线 晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌 贝伐珠单抗 (BP102) PD-L1 阳性的晚期或转移性 EGFR/ALK 野生型非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) 法米替尼晚期泌尿系统肿瘤 妇科肿瘤 阿帕替尼软组织肉瘤 贝伐珠单抗 (BP102) +XELOX 转移性结直肠癌 (mcrc) 阿帕替尼 IV 期 KRAS 突变非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) 阿帕替尼晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 2~3 线 阿帕替尼胃癌 (GC ) 肝细胞癌 (HCC) 2 线 非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 2 线 阿帕替尼广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 2 线 阿帕替尼晚期肝细胞癌 (HCC) 2 线 晚期黑色素瘤 2 线 乳腺癌 胃肠癌 2 线 敬请参阅最后一页特别声明 -67- 证券研究报告

68 自身免疫疾病 PD-L1 PD-L1&T GF-βRII HER2 VEGF SHR-1316 SHR9146+ 阿帕替尼 晚期实体瘤 III 期卡铂 + 依托泊苷广泛期小细胞肺癌 I 期 晚期恶性肿瘤 2 线 SHR-1701 I 期 晚期恶性实体肿瘤 2 线 帕妥珠单抗生物类似 IND HER2 阳性转移性乳腺癌 药 (SHR-1309) 曲妥珠单抗偶联 DM1 IND HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌 (SHR-A1201) 贝伐珠单抗生物类似药 (BP102) III 期 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) I 期 转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 CD47 SHR-1603 I 期 恶性肿瘤 2 线 c-met 抗 c-met 偶联微管抑制剂 (SHR-A1403) I 期 晚期实体瘤 IL-15 SHR-1501 IND 晚期实体瘤或血液肿瘤 SHR-1702 IND 晚期恶性肿瘤 IL-17A Vunakizumab (SHR-1314) I 期 中轴性脊柱关节炎 2 线及以上 包括银屑病在内的多种自身免疫性疾病 慢性中重度斑块型银屑病 (PS) 代谢疾病 PCSK9 SHR-1209 I 期 高胆固醇血症 骨骼系统 SOST SHR-1222 IND 骨质疏松症 疾病资料来源 :CDE 公司公告 光大证券研究所 (2) 强大的学术推广能力与强大的研发投入 恒瑞拥有极其强大的学术推广能力, 其销售人员数量在 2018 年报期已经达到 人, 属于国内企业顶尖水平 恒瑞拥有艾瑞昔布 阿帕替尼 吡咯 替尼等创新药的丰富推广经验, 其重磅品种阿帕替尼上市 4 年就达到接近 20 亿的销售额 单抗上市之后, 由于需要培养医生的用药习惯, 所以学术推广能力至关重要 而相比之下, 其他的 PD-1 第一梯队销售能力明显弱于恒瑞, 如果与其他企业进行合作推广, 则产品的盈利会受一定影响, 价格竞争力会远远弱于恒瑞 图 49: 恒瑞销售人员数量在国内药企属于顶尖水平 ( 人 ) 资料来源 : 各公司年报 光大证券研究所 ( 注 : 恒瑞医药 长春高新 科伦药业为 2018 年报期人数 ; 智飞生物为 2018 半年报期人数 ; 其他企业由于尚未公布 2018 年报, 因此采用 2017 年报期人数 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -68- 证券研究报告

69 (3) 单抗管线估值 估值关键假设 : 1) DCF 法估值, 现金流折现, 需要根据临床所处阶段对折现值进行调整 a) 国内企业进入临床阶段的单抗多为已经有成熟药物上市的靶点, 风 险较低, 假设进入 NDA 阶段的成功率是 90% III 期是 80% II 期是 70% I 期是 60%; b) 年用药费用参考竞争对手定价, 略低于进口单抗, 根据竞争对手上市的节奏适度降价 ; c) 根据各个适应症的流行病学发病率测算患者基数 ; d) 预计上市时间根据恒瑞其他创新药的临床试验与注册节奏来推算 ; e) 根据创新药放量生命曲线, 假设上市 1~5 年是快速放量期 6-10 年是稳定增长期, 上市第十年达到销售峰值 ; 之后逐渐衰退 ; f) 折现率假设为 8%, 抗肿瘤药进入衰退期后的永续增长率假设为 -2%, 慢性病药进入衰退期之后的永续增长率假设为 -1% 2) PS(Peak Sale) 法估值 a) 根据上述测算方法得到峰值销售额 ; b) 国际创新药的 PS 估值通常认为处于 III 期临床的药物估值 =PS 1~2; 由于中国单抗大部分并非全新靶点, 成功率较高, 因此假设已经上市的产品估值 =PS 3.0,NDA 期估值 =PS 2.5,III 期估值 =PS 2.3,II 期估值 =PS 2.0,I 期估值 =PS 1.5 采用 DCF( 现金流折现法 ) 和 PS( 销售峰值法 ) 两种估值方法对恒瑞已经进入临床 适应症明确的单抗产品线进行估值, 综合两种估值方法, 我们认为恒瑞估值最高的单抗产品为抗 PD-1 的卡瑞利珠单抗, 估值水平在 亿元左右, 进入临床阶段的单抗产品线整体估值水平在 亿元左右 表 38: 恒瑞进入临床期的单抗产品线估值 靶点 药物 峰值渗透率 峰值销售额 ( 亿元 ) DCF 估值 ( 亿元 ) PS 估值 ( 亿元 ) 公司市值 ( 亿元 ) PD-1 卡瑞利珠单抗 12.0% PD-L1 SHR % VEGF 贝伐珠单抗类似药 (BP102) 9.0% IL-17A SHR-1314(Vunakizumab) 5.0% PCSK9 SHR % 合计 资料来源 :CDE 光大证券研究所预测( 注 : 公司市值日期为 2019/4/8; 估值预期包含单用与联用等各种用法 包含一二三线和辅助 / 新辅助治疗等各种治疗地位 ; 该估值是针对进入临床阶段的单抗产品线, 公司市值不仅仅考虑上述产品 ) 敬请参阅最后一页特别声明 -69- 证券研究报告

70 4.2.2 复宏汉霖 : 专注单抗平台研发, 领跑生物类似药 (1) 背靠复星系的生物医药独角兽 复宏汉霖由复星医药与美国汉霖生物制药 (Henlix) 合资成立, 主要致力于 单克隆抗体生物类似药 生物改良药以及创新型单抗的研发及产业化 目前复宏汉霖是国内单抗的第一梯队企业 图 50: 复宏汉霖发行前股权结构 成立 9 年来, 复宏汉霖经历了 4 轮融资, 累计融资 3.70 亿美元 :2016 年 3 月, 天使轮融资 400 万美元 ;2016 年 7 月,A 轮融资 1900 万美元 ;2017 年 12 月, 获得战略投资 1.9 亿美元 ;2018 年 7 月, 完成上市前最后一轮融 资 1.57 亿美元 于公司发行前, 控股股东复星国际间接持有公司约 61.09% 的股权表 39: 公司发展历程 年份 事件 2010 公司于上海成立 2011 公司向国家药监局提交 HLX01( 针对非霍奇金淋巴瘤 ) 的新药临床试验申请 2012 公司向国家药监局提交 HLX02( 针对乳腺癌 ) 的新药临床试验申请 公司向国家药监局提交 HLX03( 针对类风湿性关节炎 ) 的新药临床试验申请 台湾汉霖成为公司非全资附属公司 其主要从事中后期研究, 有助公司发掘台湾 2013 大量的生物技术人才储备 公司获国家药监局批准进行 HLX01( 针对非霍奇金淋巴瘤 ) 的 1 期临床试验公司于十二月开始兴建徐基地 公司向国家药监局提交 HLX04( 针对转移性结直肠癌 ) 的新药临床试验申请 公司全资附属公司 Hengenix 于美国加利福尼咿诖册成立 其主要专注于早期研 2014 发, 并为本集团提供获取单克隆抗体 (mab) 领域最新发展及尖端技术的更佳渠道 公司向国家药监局提交 HLX07( 针对实体瘤 ) 的新药临床试验申请 2015 公司获国家药监局批准进行 (i)hlx02( 针对胃癌 ), 及 (ii)hlx04( 针对非鳞状非小细胞肺癌 ) 的 1 期临床试验 公司取得上海市食品药品监督管理局就 HLXOI 颁发的药品生产许可证, 亦收到国 2016 家药监局就 HLX01( 针对非霍奇金淋巴瘤 ) 发出的药品诖册申请受理腼知书 公司就 HLX01 用于非霍奇金淋巴瘤向国家药监局提交新药上市申请 2017 公司向国家药监局提交 HLX10( 针对实体瘤 ) 的新药临床试验申请 2018 公司收购台湾汉霖的剩余股权, 台湾汉霖成为公司的全资附属公司 公司的利妥昔单抗注射液 ( 商品名 : 汉利康 ) 获批上市, 该药是国内获批的首个 2019 单抗类似药 资料来源 : 招股说明书,NMPA 光大证券研究所 资料来源 : 招股说明书, 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -70- 证券研究报告

71 (2) 生物类似药赛道领跑企业 公司抗肿瘤单抗布局丰富, 涵盖 CD20 EGFR HER2 PD-1/L1 VEGF(R2) 等热门靶点 进展最快的是抗 CD20 的 HLX01( 利妥昔单抗类似药 ),19 年 2 月获批上市 抗 HER2 的 HLX02( 曲妥珠单抗类似药 ) 抗 VEGF 的 HLX04 已经处于 III 期临床试验阶段 抗 EGFR 的 HLX05 处于 I 期临床阶段 自身免疫病领域,CD20 单抗 HLX01 已经处于 III 期临床 ; 抗 TNF-α 的 HLX03 已经处于 III 期临床 表 40: 复宏汉霖抗体药产品线梳理 ( 截至 ) 治疗领域 肿瘤 自身免疫疾病 靶点通用名阶段联用适应症 CD20 利妥昔单抗类似药 (HLX01) 上市 CHOP 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) EGFR HER2 HLX07 IND 实体瘤 西妥昔单抗生物类似药 (HLX05)I 期 治疗地位 晚期复发转移性结直肠癌 复发和 / 或转移性头颈部鳞状细胞癌 HLX22 IND HER2 阳性胃癌和乳腺癌 曲妥珠单抗类似药 (HLX02) III 期 乳腺癌 2 线 PD-1 HLX10 I 期 PD-L1 HLX20 实体瘤 2 线 HLX04 实体瘤 I 期 实体瘤 IND 实体瘤 VEGF 贝伐珠单抗生物类似药 (HLX04) III 期奥沙利铂 + 氟尿嘧啶转移性结直肠癌 I 期奥沙利铂 + 氟尿嘧啶非小细胞肺癌 雷莫芦单抗生物类似药 (HLX12)IND VEGFR2 晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 非小细胞肺癌 结直肠癌适应症 HLX06 IND 实体瘤 CD20 利妥昔单抗类似药 (HLX01) III 期甲氨蝶呤中度至重度类风湿性关节炎 (RA) 2 线 TNF-α 阿达木单抗生物类似药 (HLX03) NDA 中至重度斑块型银屑病 (PS) 视觉系 VEGF 贝伐珠单抗生物类似药 (HLX04)IND 统疾病资料来源 :CDE 公司公告 光大证券研究所 2 线及以上 I 期 类风湿性关节炎 (RA) 湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变 (3) 产能强大, 组建专业化团队 复宏汉霖布局单抗类似药的优势在于直接对标原研, 医生已经对原研药的使用较为熟悉, 上市后的学术推广再教育成本低, 利于直接抢占市场空间 公司目前建有符合 GMP 标准的 200L 和 500L 中试车间, 和 6 条 2000L 的商业化生产线, 总产能达到 13000L, 产能充足, 能够支持前 2-3 个单抗的商业化生产 目前复宏汉霖正在组建专业推广单抗的商业化团队, 部分员工具有丰富的大分子生物药推广经验, 未来将从排名靠前的大型医院入手进行推广, 预计将实现单抗类似药产品的迅速放量 敬请参阅最后一页特别声明 -71- 证券研究报告

72 (4) 单抗管线估值 估值关键假设 : 同前文 节恒瑞医药单抗管线估值的关键假设 采用 DCF( 现金流折现法 ) 和 PS( 销售峰值法 ) 两种估值方法对复宏汉霖已经进入临床 适应症明确的单抗产品线进行估值, 综合两种估值方法, 我们认为复宏汉霖估值最高的单抗产品为抗 VEGF 的贝伐珠单抗类似药, 估值水平在 亿元左右, 进入临床阶段的单抗产品线整体估值水平在 亿元左右 表 41: 复宏汉霖进入临床期的单抗管线估值 靶点 药物 峰值渗透率 峰值销售额 ( 亿元 ) DCF 估值 ( 亿元 ) PS 估值 ( 亿元 ) 公司市值 ( 亿元 ) CD20 利妥昔单抗类似药 (HLX01) 30.0% HER2 曲妥珠单抗类似药 (HLX02) 20.0% VEGF 贝伐珠单抗类似药 (HLX04) 8.0% TNF-α 阿达木单抗类似药 (HLX03) 0.5% 合计 资料来源 :CDE 光大证券研究所预测( 注 : 复宏汉霖目前暂无市值, 参考 18 年 7 月最后一轮融资的估值水平, 投后估值 亿 美元, 折合人民币约 200 亿元 ; 估值预期包含单用与联用等各种用法 包含一二三线和辅助 / 新辅助治疗等各种治疗地位 ; 该估值是针 对进入临床阶段的单抗产品线, 公司市值不仅仅考虑上述产品 ) 海正药业 : 国内布局单抗的先行者, 积淀深厚 (1) 类似药进展快, 有过抗体融合蛋白的研发经验 海正药业是我国布局单抗较早的公司之一, 已经上市了抗 TNF-α 的抗体融合蛋白安佰诺, 具有抗体类药物成功上市的经验 在抗肿瘤和自身免疫病领域的各大热门靶点均有布局, 其中进展最快的阿达木单抗类似药已经报产, 处于抗 TNF-α 第一梯队 表 42: 海正药业单抗管线梳理 ( 截至 ) 治疗领域 靶点 通用名 阶段 联用 适应症 治疗地位 CD20 HS006 III 期 CHOP 初治的 CD20 阳性弥漫性大 B 淋巴瘤 EGFR 重组抗人表皮生长因子受体人源化单克隆抗体偶联海兔毒素衍生物 DUO5 IND 未披露 HS627 注射液 I 期 HER2 阳性乳腺癌 肿瘤曲妥珠单抗生物类似药 (HS022) III 期长春瑞滨 HER2 阳性转移性乳腺癌 HER2 注射用重组抗 HER2 人源化单抗偶联美登素衍生 HER2 过度表达的转移性 IND 物 DM1 乳腺癌 PD-L1 重组抗 PD-L1 全人源单抗 (HS636) I 期 多种肿瘤 RANKL 重组抗 RANKL 全人源单克隆抗体注射液 (HS629) I 期 预防实体瘤骨转移患者的骨相关事件 IL-6R 重组抗白介素 -6 受体单抗 (HS628) I 期 类风湿关节炎 自身免疫疾病阿达木单抗生物类似药 (HS016) NDA 活动性强直性脊柱炎 2 线及以上 TNF-α 英夫利昔单抗生物类似药 (HS626) III 期 斑块状银屑病 (Ps) 敬请参阅最后一页特别声明 -72- 证券研究报告

73 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白上市 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 呼吸系统疾病 IgE 奥马珠单抗生物类似药 ( 抗 IgE 人源化单抗 ) IND 中重度持续性哮喘 资料来源 :CDE 公司公告 光大证券研究所 (2) 产能充足, 具有抗体药推广经验 海正目前有 2 条 1500L 的生产线, 另有 6 条 1500L 的生产线正在建设中, 产能充足 同时公司具有抗体融合蛋白药物安佰诺的推广经验, 而阿达木单抗类似药具有跟安佰诺相似的适应症, 公司已有推广经验, 预计上市后能够借助累积的大分子生物药销售经验优势迅速落地放量 图 51: 安佰诺上市后快速放量 2 线 % 900% 800% 700% 600% 500% 400% 300% 200% 100% 0% 安佰诺销售额 ( 百万元 ) YOY 资料来源 :PDB 样本医院 光大证券研究所 (3) 单抗管线估值估值关键假设 : 同前文 节恒瑞医药单抗管线估值的关键假设 采用 DCF( 现金流折现法 ) 和 PS( 销售峰值法 ) 两种估值方法对海正药业已经进入临床 适应症明确的单抗产品线进行估值, 综合两种估值方法, 我们认为公司估值最高的单抗产品为抗 TNF-α 的阿达木单抗类似药, 估值水平在 亿元左右, 进入临床阶段的单抗产品线整体估值水平在 亿元左右 表 43: 海正药业进入临床期的单抗产品线估值 靶点 药物 峰值渗透率 峰值销售额 ( 亿元 ) DCF 估值 ( 亿元 ) PS 估值 ( 亿元 ) 公司市值 ( 亿元 ) CD20 HS % HER2 曲妥珠单抗类似药 (HS022) 20.0% HER2 HS627 注射液 20.0% TNF-α 阿达木单抗类似药 (HS016) 0.5% TNF-α 英夫利西单抗类似药 (HS626) 0.5% IL-6R 重组白介素 -6 受体单抗 (HS628) 1.0% 合计 敬请参阅最后一页特别声明 -73- 证券研究报告

74 资料来源 :CDE 光大证券研究所预测 ( 注 : 公司市值日期为 2019/4/8; 估值预期包含单用与联用等各种用法 包含一二三线和辅助 / 新辅助治疗等各种治疗地位 ; 该估值是针对进入临床阶段的单抗产品线, 公司市值不仅仅考虑上述产品 ) 信达生物 : 专注单抗药物研发的创新平台 (1) 八年成就肿瘤免疫治疗先行者 信达生物成立于 2011 年, 经过 8 年发展已拥有包括 17 个抗体药和 3 个小分子药的强大的在研产品管线, 覆盖肿瘤 眼底病 自身免疫疾病 心血管病等四大疾病领域 创始人俞德超博士从事生物制药创新研究近 20 年, 管理层具有医药行业丰富经验 公司上市前经历 5 轮较大规模融资,A 轮到 E 轮融资共 5.62 亿美元, 其中 D 轮融资为中国生物药行业最大的一笔私募融资 18 年 10 月, 公司在港交所挂牌交易, 募资约为 亿港元 表 44: 公司发展里程碑年份 里程碑 2011 年 8 月 公司在苏州注册成立主要运营附属公司信达苏州 2011 年 10 月 完成 500 万美元 A 轮融资 2012 年 5 月至 2013 年 5 月 完成 3000 万美元 B 轮融资 2012 年 11 月 在中国就 IBI-301 提交 IND 申请 2013 年 7 月 与 Adimab 建立产品探索合作合作伙伴关系 2013 年 12 月 在中国就 IBI-303 提交 IND 申请 2014 年 5 月 完成大型生产设备建设, 并进入公司苏州总部 2014 年 9 月 IBI-301 在中国收到 IND 批准 2014 年 12 月 在中国就 IBI-305 提交 IND 申请 2015 年 1 月至 2015 年 12 月完成 1.15 亿美元 C 轮融资 2015 年 3 月 与礼来建立战略合作伙伴关系 2015 年 12 月 公司首个创新生物药物信迪利单抗 (IBI-308) 提交 IND 申 请 IBI-303 收到经修订的 IND 批准 2016 年 5 月 IBI-305 收到 IND 批准 2016 年 8 月 信迪利单抗 (IBI-308) 在中国收到 IND 批准 2016 年 8 月至 2016 年 12 月完成 2.62 亿美元 D 轮融资, 为中国生物医药行业最大一 笔私募融资 2017 年 12 月 在美国就信迪利单抗 (IBI-308) 提交 IND 申请 2018 年 1 月 信迪利单抗 (IBI-308) 在美国收到 IND 批准 2018 年 1 月至 2018 年 4 月 完成 1.5 亿美元 E 轮融资 2018 年 4 月 就信迪利单抗 (IBI-308) 向 NMPA 提交 NDA 并被纳入优 先审评程序 2018 年 10 月 公司在港交所挂牌上市 2018 年 12 月 信迪利单抗 (IBI-308) 获批上市 资料来源 : 招股说明书 NMPA 光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明 -74- 证券研究报告

75 图 52: 信达生物于港股发行前股权结构 资料来源 : 招股说明书, 光大证券研究所 (2) 在研管线布局丰富, 进展迅速 公司是单抗研发管线非常丰富, 在自身免疫病 肿瘤 视觉系统疾病 代谢疾病领域均有布局, 研发管线中有 17 个自主产品 ( 包括 3 个类似药和 14 个创新药 ), 其在研双抗产品都是 First-in-Class 在肿瘤领域, 公司在热门靶点 PD-1 CD20 和新颖而相对冷门的 CD47 CTLA-4 OX40 等靶点均有丰富的布局 ; 在自身免疫疾病领域, 抗 TNF-α 的阿达木单抗类似药 (IBI303) 已经处于申报生产阶段阶段, 是国内该靶点进展最快的企业之一 ; 在视觉系统疾病领域, 抗 VEGF 和 C3b C4b 的双抗 IBI302 目前处于 I 期临床阶段, 是靶点新颖 技术难度高的双特异性抗体 ; 在代谢疾病领域, 布局了抗 PCSK9 的 IBI306, 国内布局企业较少, 信达处于较为领先的地位 我们认为在公司强大的研发管线中以下产品进度较快且上市后有望成为重磅产品 抗 PD-1 的信迪利单抗 (IBI308): 我们认为信迪利单抗在一线非小细胞肺癌 胃癌 肝癌 NK/T 细胞淋巴瘤等大适应症中具有广阔前景 信迪利单抗处于国内 PD-1 第一梯队, 目前针对 r/r chl 适应症已经获批上市, 是国内第二家 r/r chl 数据表明, 在中国针对 96 例患有复发 / 难治性经典霍奇金淋巴瘤患者进行治疗的注册临床试验中, 信迪利单抗 敬请参阅最后一页特别声明 -75- 证券研究报告

76 显示出 79.2%( 第 24 周数据 ) 的总体缓解率和 17.7%(15 周数据 ) 的 完全缓解率, 其安全性特征可与已获批上市的 PD-1 抗体相媲美 公司正在开发信迪利单抗作为一线及二线黑素瘤 胃肠癌 非小细胞肺癌 二线食道癌 二线鳞状非小细胞肺癌和 NK/T 细胞淋巴瘤的单药疗法 ; 以及治疗一线非鳞状非小细胞肺癌 一线鳞状非小细胞肺癌和一线胃癌等适应症的联用疗法 抗 CTLA-4 单抗 (IBI-310): IBI-310 在中国处于 1 期临床试验阶段 2017 年, 伊匹单抗 ( 唯一获批准的 CTLA-4 抗体药物 ) 的全球销售额达到 12 亿美元, 目前尚无 CTLA-4 抑制剂在中国获批 CTLA-4 与 PD-1 联用治疗前景广阔 抗 PCSK9 单抗 (IBI-306): IBI-306 在中国已经进入 2 期临床试验, 适应症为高脂血症 目前, 依洛尤单抗是唯一在国内获批上市的抗 PCSK 单抗, 该药物于 2018 年 8 月获 NMPA 批准治疗高胆固醇血症 进度靠前的三种生物类似药 : 抗 CD20 的利妥昔单抗生物类似药 (IBI301), 目前处于 III 期临床阶段 ; 抗 VEGF 的贝伐珠单抗类似药 (IBI305), 目前处于 III 期临床阶段 ; 抗 TNF-α 的阿达木单抗类似药 (IBI303), 目前处于 NDA 报产阶段 表 45: 信达生物抗体药管线梳理 ( 截至 ) 治疗领域 靶点 通用名 阶段 联用 适应症 治疗地位 上市 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (chl) 3 线 培美曲塞 + 顺铂 / 卡铂 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 吉西他滨 + 顺铂 / 卡铂 晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) XELOX( 奥沙利铂 + 卡不可切除的局部晚期 复发性或转移性培他滨 ) 胃及胃食管交界处腺癌 III 期 顺铂 + 紫杉醇 不可切除的 局部晚期复发性或转移性食管鳞癌 (ESCC) PD-1 信迪利单抗 /Sintilimab(IBI308) IBI305( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 晚期肝细胞癌 (HCC) 放疗 + 吉西他滨 + 顺铂 局部晚期鼻咽癌 肿瘤晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 基于 CT 的适应性放疗 胸部恶性肿瘤 晚期 / 转移性食管鳞癌 (ESCC) 2 线 II 期复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 2 线 安罗替尼 晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)2 线 I 期 晚期恶性神经内分泌肿瘤 2 线 VEGF 贝伐珠单抗生物类似药 (IBI305)NDA 晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 2 线 CD20 利妥昔单抗生物类似药 (IBI301)III 期 CHOP 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 CD47 IBI188 I 期 晚期恶性肿瘤 2 线及 敬请参阅最后一页特别声明 -76- 证券研究报告

77 自身免疫疾病 CTLA-4 IBI310 I 期信迪利单抗晚期实体瘤或黑色素瘤 OX40 IBI101 I 期信迪利单抗晚期实体瘤等 PD-1&PD-L1 IBI318 I 期 晚期肿瘤 RANKL IBI307 I 期 实体瘤骨转移等 LAG-3 IBI110 临床前 LAG-3&PD-L 1 NSCLC 黑色素瘤 mbrca 晚期肿瘤 IBI323 临床前 PD-L1 阳性的 热肿瘤 表型的肿瘤 PD-1&HER2 IBI315 临床前 PD-1& 未披露靶点 HER2 阳性肿瘤 mbrca 胃癌 NSCLC IBI319 临床前 晚期肿瘤 PD-L1&CD47 IBI322 临床前 PD-L1/CD47 共表达的肿瘤,M1 巨噬细胞标志肿瘤 TIGIT IBI939 临床前 晚期实体瘤 TNF-α 阿达木单抗生物类似药 (IBI303)NDA 强直性脊柱炎 (AS) 类风湿性关节炎 银屑病 重组抗前蛋白转化酶枯草溶菌素代谢疾病 PCSK9 II 期 高胆固醇血症等 9 全人源单抗 (IBI306) 视觉系统 VEGF&C3b IBI302 I 期 年龄相关性黄斑变性 (AMD) 疾病 C4b 资料来源 :CDE 公司公告 光大证券研究所 以上 2 线 (3) 有望凭借全面集成平台脱颖而出 公司已经建立起一个集抗体候选药物发现 开发 生产 商业化于一体的全面集成平台, 具备了药物发现和临床前期开发 CMC 及生产 商业化等 4 个功能平台 国际合作 : 公司与国际知名药企频繁合作, 与礼来 Adimab Epimab 等共同建立药物研发平台 公司与礼来在 2015 年 3 月达成合作 : 合作开发信迪利单抗, 礼来提供首付款 + 里程碑付款 ; 合作开发利妥昔单抗 (IBI301); 合作开发三个双抗, 礼来拥有国际销售的权利 信达生物是国内首家与世界制药巨头达成合作并授权海外的国内创新药企业, 反映出企业深厚的研发实力, 并获得了巨额的资金支持 生产方面 : 信达生物目前拥有 3 条 1000L 生产线, 预计可以支持 2 种产品到 2020 年的生产需求, 目前正在建设 6 条 3000L 生产线, 预计 2019 年下半年建成, 届时总生产规模将达到 21000L 公司的抗体表达技术水平较高, 产能充足, 长远来看能够支持信迪利单抗的迅速放量 商业化方面 : 信达生物正在组建商业化团队, 预计目前销售团队约 250 人并不断扩张中 与礼来的双品牌策略也将助力公司在国产 PD-1 商业化道路上成为领跑者之一 敬请参阅最后一页特别声明 -77- 证券研究报告

78 图 53: 信达生物全面集成平台 资料来源 : 招股说明书, 光大证券研究所 (4) 单抗管线估值估值关键假设 : 同前文 节恒瑞医药单抗管线估值的关键假设 采用 DCF( 现金流折现法 ) 和 PS( 销售峰值法 ) 两种估值方法对信达生物已经进入临床 适应症明确的单抗产品线进行估值, 综合两种估值方法, 我们认为公司估值最高的单抗产品为抗 PD-1 的信迪利单抗, 估值水平在 亿元左右, 进入临床阶段的单抗产品线整体估值水平在 亿元左右 表 46: 信达生物进入临床期的单抗产品线估值 靶点 药物 峰值渗透率 峰值销售额 ( 亿元 ) DCF 估值 ( 亿元 ) PS 估值 ( 亿元 ) 公司市值 ( 亿元 ) PD-1 信迪利单抗 7.0% VEGF 贝伐珠单抗类似药 (IBI305) 8.0% CD20 利妥昔单抗类似药 (IBI301) 20.0% TNF-α 阿达木单抗类似药 (IBI303) 0.5% PCSK9 IBI % 合计 资料来源 :CDE 光大证券研究所预测( 注 : 公司市值日期为 2019/4/8; 估值预期包含单用与联用等各种用法 包含一二三线和辅助 / 新辅助治疗等各种治疗地位 ; 该估值是针对进入临床阶段的单抗产品线, 公司市值不仅仅考虑上述产品 ) 君实生物 : 创新驱动, 奠定领先地位 (1) 首家新三板 + 港股主板上市, 专注创新药物研发 敬请参阅最后一页特别声明 -78- 证券研究报告

79 图 54: 君实生物于港股发行后股权结构 公司成立于 2012 年,15 年在新三板挂牌上市,18 年于港交所成功上市, 是首家 新三板 +H 股 上市药企 公司在肿瘤免疫疗法 自身免疫性疾病及代谢疾病治疗方面处于领先地位, 目前拥有涵盖 13 个在研药品的管线, 其中 11 个创新药物由公司自行研发, 在研产品管在线中有 2 个创新药物具 有成为全球首创药物的潜力 公司的特瑞普利单抗 (JS001) 是国内首个获批上市的国产 PD-1 类单抗 表 47: 公司发展里程碑 年份 里程碑 2012 年 12 月上海君实生物医药科技有限公司在中国成立 2013 年 1 月熊俊先生及熊凤祥先生成为公司股东 2015 年 5 月公司改制为股份有限公司, 更名为上海君实生物医药科技股份有限公司 2015 年 8 月公司在全国中小企业股份转让系统挂牌 2015 年 12 月 JS001 获得 CDA 的 IND 批准, 成为第一个中国公司研发的获得 IND 批准的抗 PD-1 单克隆抗体 2016 年 5 月 UBP1211 获得 CDA 临床试验申请的批准, 成为首批获得 CDA 的 IND 批准的由中国公司开发的修美乐生物类似药之一 2016 年 6 月公司完成对上海众合医药的吸收合并 ( 过往于全国中小企业股份转让系统挂牌, 股票代码 : NEEQ) 2016 年 10 月 UBP1213 获得 CDA 的 IND 批准, 成为中国第一家获得抗 BLyS 单克隆抗体 IND 批准的公司 2017 年 5 月公司已被纳入全国中小企业股份转让系统挂牌公司的 创新层 2017 年 7 月首个在中国获得 IND 批准的抗 PCSK9 单克隆抗体 JS002 获得 CDA 的 IND 批准 2018 年 1 月获得了 FDA 批准在美国对 JS001 进行临床试验 2018 年 3 月在美国对 JS001 开展第 I 期临床试验 2018 年 12 月在港交所挂牌上市 2018 年 12 月 资料来源 : 招股说明书 NMPA 光大证券研究所 特瑞普利单抗 (JS001) 获批上市, 为国内首家抗 PD-1 单抗 资料来源 : 公司资料, 光大证券研究所 (2) 产品优势 : 国产 PD-1 第一家 靶点布局丰富广泛 敬请参阅最后一页特别声明 -79- 证券研究报告

80 公司是我国抗体药物的先锋企业, 在肿瘤 自身免疫 代谢疾病领域有着广泛的布局, 研发管线中有 13 个在研药物 我们认为在公司强大的研发管线中以下产品进度较快且上市后有望成为重磅产品 : 抗 PD-1 的特瑞普利单抗 (JS001), 国内首个获批上市 PD-1 类单抗 : 我们认为公司的抗 PD-1 产品有望在非小细胞肺癌 胃癌 肝癌等领域获得广阔市场空间 JS001 具有高亲和力和诱导内吞能力, 目前公司已开展恶性黑色素瘤 尿路上皮癌 胃癌 食管癌 鼻咽癌 非小细胞肺癌 乳腺癌 神经内分泌瘤 淋巴瘤 肉瘤等诸多晚期肿瘤适应症的逾 15 个 JS001 的临床试验, 临床数据显示对淋巴瘤和粘膜黑色素瘤具有较高的客观缓解率 表 48:JS001 临床研究疗效 适应症 ( 临床阶段 ) JS 复发转移淋巴瘤 (I 期 ) HL NHL 75% ORR,88% DCR (n = 24) 88.2% ORR,100.0% DCR (n = 17) 42.9% ORR,57.1% DCR (n = 7) 2. 晚期或顽固性肺泡软组织肉瘤 (I 期 ) 25% ORR, 67% DCR (n = 12) 3. 晚期或转移性尿路上皮癌 (II 期 ) 30% ORR, 78% DCR (n = 27) 4. 晚期食管鳞状细胞癌 (Ib/II 期 ) 23% ORR, 50% DCR (n = 48) 5. 晚期胃腺癌 (Ib/II 期 ) 18.6% ORR, 39.5% DCR (n = 43) 6. 顽固性或转移鼻咽癌 (II 期 ) 31% ORR, 64% DCR (n = 39) 7. 转移黏膜黑色素瘤 (Ib 期 ) 61% ORR, 88% DCR (n = 33) 8. 晚期黑色素瘤 (II 期 ) CSD 非 CSD 黏膜 肢端 资料来源 :ASCO CSCO 及临床试验结果概要 招股说明书 20.7% ORR, 60.3% DCR (n = 121) 35.3% ORR,64.7% DCR (n = 17) 33.3% ORR,77.8% DCR (n = 36) 0.0% ORR, 42.1% DCR (n = 19) 14.3% ORR, 53.1% DCR (n = 49) 抗 PCSK9 单抗 (JS002): JS002 用于治疗心血管疾病, 临床前试验数据显示 JS002 具备出色的降低低密度脂蛋白活性的能力, 公司在抗 PCSK9 单抗研发进展方面进度领先 阿达木单抗类似药 (UBP1211) UBP1211 用于治疗中重度活动性类风湿关节炎 随着 17 年 2 月, 抗 TNF-α 纳入国家医保报销目录,TNF-α 抑制剂市场有望进一步扩容 国内抗 TNF-α 市场竞争激烈, 公司在研发进度上处于第一梯队 抗 BlyS 单抗 (UBP1211) UBP1211 用于治疗系统性红斑狼疮, 公司是国内首家开始该单抗临床实验的公司 目前全球只有一种已上市的 BLyS 抑制剂, 超过五种 BLyS 抑制剂正在进行不同阶段的临床试验 表 49: 君实生物抗体药管线梳理 ( 截至 ) 治疗领域靶点通用名阶段联用适应症治疗地位 敬请参阅最后一页特别声明 -80- 证券研究报告

81 肿瘤 自身免疫疾病 代谢疾病 PD-1 特瑞普利单抗 (JS001) 上市 局部进展或转移性黑色素瘤 2 线 III 期 II 期 I 期 化疗复发性或转移性鼻咽癌 顺铂 + 紫杉醇 晚期或者转移性食管鳞癌 肝细胞癌辅助治疗 局部进展或转移性膀胱尿路上皮癌 2 线 培美曲塞 + 卡铂 晚期或复发伴 EGFR 敏感突变 T790M 阴性非小细胞肺癌 2 线 黏膜黑色素瘤辅助治疗 吉西他滨 + 顺铂 可切除肝细胞癌 (HCC) 或者肝内胆管细胞癌 (ICC) 晚期三阴性乳腺癌 新辅助治疗 1~2 线 放疗晚期三阴性乳腺癌 2 线及以上 晚期神经内分泌肿瘤 2 线及以上 复发难治恶性淋巴瘤 PD-L1 JS003 IND 未披露 BTLA JS004 临床前 未披露 CTLA-4 JS007 临床前 未披露 JS009 临床前 未披露 JS011 临床前 未披露 TIGIT JS006 临床前 未披露 TNF-α BlyS 阿达木单抗生物类似药 (UBP1211) 重组人源化抗 BLyS 单抗 (UBP1213) III 期 中重度活动性类风湿关节炎 (RA) 2 线 I 期 系统性红斑狼疮 (SLE) IL-17A JS005 临床前 炎症 / 自身免疫病 JS008 临床前 未披露 PCSK9 JS002 I 期 高胆固醇血症 神经系统疾病 JS010 临床前 未披露 资料来源 :CDE 公司公告 光大证券研究所 (3) 从研发到商业化步伐坚实 公司注重创新, 建立了涵盖蛋白药物从早期研发到产业化的整个生命周期的 完整技术体系 随着产品管线的丰富及对联合治疗的探索, 预计公司的创新领域将扩展至包括小分子药物和抗体药物偶联物等更多类型的药物研发, 以及对癌症和自身免疫性疾病下一代创新疗法的探索 研发方面, 公司在全球设有三个研发中心, 其中旧金山研发中心与马里兰研发中心主要专注于在肿瘤和自身免疫疾病领域已知与创新靶点的机制研究 药物发现以及药物分子的精准筛选 ; 国内苏州研发中心则主要进行在研药物的功能学验证与工艺开发 产能方面, 公司在苏州吴江建有中试药物生产基地, 并将继续承担商业生产任务 目前该生产基地正在进行升级, 预计升级后将达到 3000L 发酵能力 另有临港生产基地正在建设中, 预期在 2019 年底前投产, 总发酵能力将达到 12000L 商业化能力方面, 公司目前共有 200 多人销售团队并处于持续扩张时期, 预计扩张节奏会与产能 医保 适应症的扩张同步 敬请参阅最后一页特别声明 -81- 证券研究报告

82 (4) 单抗管线估值 估值关键假设 : 同前文 节恒瑞医药单抗管线估值的关键假设 采用 DCF( 现金流折现法 ) 和 PS( 销售峰值法 ) 两种估值方法对君实生物已经进入临床 适应症明确的单抗产品线进行估值, 综合两种估值方法, 我们认为公司估值最高的单抗产品为抗 PD-1 的特瑞普利单抗, 估值水平在 亿元左右, 进入临床阶段的单抗产品线整体估值水平在 亿元左右 表 50: 君实生物进入临床期的单抗产品线估值 靶点 药物 峰值渗透率 峰值销售额 ( 亿元 ) DCF 估值 ( 亿元 ) PS 估值 ( 亿元 ) 公司市值 ( 亿元 ) PD-1 特瑞普利单抗 10.0% TNF-α 阿达木单抗类似药 (UBP1211) 0.5% BlyS UBP % PCSK9 JS % 合计 资料来源 :CDE 光大证券研究所预测( 注 : 公司市值日期为 2019/4/8; 估值预期包含单用与联用等各种用法 包含一二三线和辅助 / 新辅助治疗等各种治疗地位 ; 该估值是针对进入临床阶段的单抗产品线, 公司市值不仅仅考虑上述产品 ) 百济神州 : 植根中国, 布局全球的创新药研发领先企业 (1) 首家 纳斯达克 + 港股主板 上市, 专注抗癌药物研发 百济神州成立于 2010 年,2016 年于纳斯达克上市, 市值约 97.5 亿美元 ( 纳斯达克 ), 公司专注于抗癌创新性分子靶向和肿瘤免疫治疗药物的研发和商业化, 拥有 3 款处于临床后期的自主研发候选药物和 3 款已上市肿瘤药在中国的市场化权利 表 51: 公司发展里程碑年份事件 2010 年 10 月 公司创立 2011 年 11 月 与 Merck&Co.,Inc. 完成二千万美元融资 2011 年 4 月 开始进行 lifirafenib 及 pamiparib 的开发 2012 年 2 月 开始进行 tislelizumab 的开发 2012 年 7 月 开始进行 zanubrutinib 的开发 2013 年 5 月 与默克雪兰诺进行有关 lifirafenib 的合作 2013 年 11 月 与默克兰诺进行有关 pamiparib 的进一步合作 2013 年 11 月 在澳洲开始进行 lifirafenib 的临床试验 2014 年 7 月 在澳洲开始进行 pamiparib 的临床试验 2014 年 8 月 在澳洲开始进行 zanubruting 的临床试验 2014 年 11 月 完成 7,500 万美元 A 轮融资 2015 年 4 月 完成 9,700 万美元 A-2 轮融资 敬请参阅最后一页特别声明 -82- 证券研究报告

83 2015 年 6 月在澳洲开始进行 tisleizumab 的临床试验 2015 年 10 月在中国开始 lifirafenib 的临床试验 2016 年 2 月在纳斯达克完成 1.82 亿美元的首次公开发售 2016 年 11 月完成 2.12 亿美元的后公开发售 2016 年 7 月在中国开始进行 zanubrutinib 的临床试验 2016 年 12 月在中国开始进行 lislelizumab 及 pamiparib 的临床试验与新基就 tislelizumab 进行全球合作, 收购了新基于中的商业膂, 并为新基于中园的批准疗法 (ABRAXANE REVLIMID 及 2017 年 7 月及 8 月 VIDAZA) 及 avadomde(cc-122) 的产品线代理承担商业责任 2017 年 8 月完成 1.9 亿美元后公开发售 2017 年 11 月在中国开始进行 zanubrutinib 的全球三期试验 2017 年 12 月在中国开始进行 pamiparib 的关键二期试验 2018 年 1 月在中国开始进行 tislelizumab 的全球三期试验 2018 年 1 月完成 8 亿美元的随后公开发售 2018 年 8 月完成在港股主板上市 资料来源 : 招股说明书 光大证券研究所 图 55: 百济神州于港股发行前股权结构 资料来源 : 招股说明书 光大证券研究所 (2) 专注肿瘤领域, 大分子生物药与小分子创新药齐头并进 经过 8 年的发展, 公司已经建立起包括 6 项自主研发品种 2 个对外合作研 发品种和 3 个商业化品种 ( 中国地区权益 ) 的产品管线 公司核心在研产品主要为 :Zanubrutinib(BGB-3111, BTK 小分子抑制剂 ) Tislelizumab(BGB-A317,PD-1) Pamiparib(BGB-290,PARP) Lifirafenib (BGB-283,BRAF 二聚体 ) PD-L1 单抗 TIM-3 单抗 我们认为在公司强大的研发管线中以下产品进度较快且上市后有望成为重 磅产品 抗 PD-1 的替雷利珠单抗 (BGB-A317) 替雷利珠单抗处于国内抗 PD-1 单抗第一梯队, 目前已经提交经典型霍奇金淋巴瘤适应症的上市申请, 预计将于近期获批 r/r chl 数据表明, 在针对 70 例患有复发 / 难治性经典霍奇金淋巴瘤患者进行治疗的注册临 敬请参阅最后一页特别声明 -83- 证券研究报告