东吴证券研究所

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1 证券研究报告 行业研究 单克隆抗体药行业 中国单克隆抗体药行业 东风已至, 春色撩人 行业评级 ( 看好 ) 报告摘要 : 作为高技术处方药, 单抗药物本身的技术水平决定了其治疗效果和市场价 值 人源化比例高 副作用低的药物将更加受到医生和患者的青睐 企业 关键技术 ( 包括单抗设计筛选技术 表达培养技术和纯化技术 ) 水平决定 了其 重磅炸弹 产品数量和药品生产成本, 拥有核心技术竞争力的企业 将在竞争中脱颖而出 全球单抗市场经历了十几年的快速增长, 在肿瘤 自体免疫疾病等领域获 得的巨大的成功 近年来, 随着大型药企通过并购获得业内支配地位, 单 抗行业也逐步进入成熟期, 未来国外单抗产业在原创研发和市场扩张上的 增长速度将逐步放缓, 但行业整体增长速度仍然快于其他类型生物药 与 此同时, 单抗药物将陆续面临仿制药和等效生物制品的冲击, 相关产品和 技术也正在逐步向包括中国在内的发展中国家转移, 并在发展中国家重复 其高速增长 2015 年 05 月 06 日 证券分析师 洪阳执业资格证书 :S Hongyang614@gmail.com 证券分析师 许希晨执业资格证书 :S jenny1727@gmail.com 尽管现阶段国内单抗市场总体规模不大, 但增速迅猛, 已经处于爆发式增长的初期 国内企业虽然在原创研发上与国际同行差距巨大, 但 Me-too 单抗药有望成为国内单抗企业快速发展的突破口, 其中的先行者将成为单抗行业 中国机会 的最大受益者 作为国内 Me-too 单抗研发生产的领头羊, 中信国健无论在技术储备 研发平台 生产工艺还是市场拓展方面都处于国内领先水平, 最有可能成为中国单抗爆发式增长过程中的弄潮儿 同时赛金生物 百泰生物 海正药业等公司的相关产品也值得关注 风险提示 : 产品生物等效性不达预期 外源性蛋白安全性风险 Me-too 产品潜在专利风险 投资建议 : 单抗市场具有较高的壁垒, 目前领先企业的优势十分巨大 中信国健是这一行业的龙头老大, 别的企业在未来几年内应该都无法赶上 药明康德 信达生物等研发型外包企业也大力拓展下游生产业务, 值得关注 同时我们还要跟踪海正药业, 复星医药 恒瑞医药等资金雄厚的综合性公司在这一反面的动态 因此我们建议关注在该市场重点关注中信国健 恒瑞医药和海正药业

2 一 单克隆抗体行业概述 1. 单克隆抗体定义和分类 1.1 单克隆抗体的定义 由单一 B 细胞克隆产生的高度均一 仅针对某一特定抗原表位的抗体, 称 为单克隆抗体 传统通常采用杂交瘤技术来制备, 杂交瘤 (hybridoma) 抗体 技术是在细胞融合技术的基础上, 将具有分泌特异性抗体能力的致敏 B 细胞和 具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为 B 细胞杂交瘤 用具备这种特性的单个 杂交瘤细胞培养成细胞群, 可制备针对一种抗原表位的特异性抗体, 即单克隆 抗体 1.2 单克隆抗体的分类早期单抗生产使用小鼠细胞, 产生的鼠源单抗在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白 人体免疫系统产生的鼠源单抗为免疫目标的抗体 ( 即人抗鼠抗体,human anti-mouse antibody,hama) 不仅会中和鼠源单抗, 缩短药物半衰期, 影响药效, 更会引发免疫反应, 轻则出现红疹 风团, 重则导致休克甚至威胁生命 通过抗体工程基因改造, 使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性, 抗体人源化 即从而逃避人免疫系统的识别, 避免 HAMA 反应 按照人源化程度的不同, 单抗药物可以分为鼠源单抗 嵌合单抗 人源单抗和全人单抗四类, 而随着人源化比例的提高, 药物不良反应的比例也在不断降低 从鼠源到全人源, 单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低, 治疗效果和安全性逐步提高, 因此全人源单抗是单抗发展的趋势 值得注意的是, 随着人源化程度的提升, 单抗制品的亲和力会逐渐下降, 全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗 因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力, 是单抗药物开发的核心技术壁垒, 这方面需要大量的电脑模拟与试验摸索工作 图 1: 单克隆抗体分类 资料来源 :Current Pharmaceutical Biotechnology Methods

3 2. 单克隆抗体行业技术发展和趋势 2.1 单克隆抗体及单抗药物发展的历史 1960 年诺贝尔奖得主麦克法兰 博奈特 (FMBurnet) 提出的克隆选择学说 指出, 每个 B 淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原表位, 并产生针对该抗 原决定簇的抗体 克隆选择学说预示着单克隆抗体的诞生 1972 年诺贝尔奖得 主美国科学家埃德尔曼 (GeraldM.Edelman) 英国科学家波特 (RodneyR.Porter) 研究发现, 抗体是由四肽组成的免疫球蛋白 1975 年诺贝尔奖得主米尔斯坦 /C.Milstein 和柯勒 /G.Kohler 发明了杂交瘤细胞技术通过特定抗原筛选出表 达特定抗体的 B 淋巴细胞系, 使得该细胞与骨髓瘤细胞杂交, 实现体外存活, 并筛选和培养阳性克隆细胞 杂交瘤技术的成熟为单克隆抗体体外短时间大规 模培养提供了可能 图 2: 单克隆抗体发展里程碑 资料来源 : 1986 年全球第第一个单抗治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗体 OrtholoneOTK3 宣告上市, 但治疗效果并不乐观, 且容易触发人抗鼠免疫反应, 抗体治疗一度陷入低潮 该药的获批, 标志着单抗药时代的开始 鼠源单抗鼠源细胞瘤杂交技术, 引发人抗鼠 (HAMA) 反应, 对鼠源单抗分子产生严重破坏作用, 使得其在人体中代谢过快, 不仅会中和鼠源单抗, 缩短药物半衰期, 影响药效, 更会引发免疫反应 1993 年某内毒性单抗试用于败血症性休克治疗失败, 行业情绪达到最低点 1994 年 ReoPro 和 Edrecolomab 的上市冲淡了悲观的行业情绪 1997 年 FDA 批准 Genentech 的作为第一个治疗肿瘤的嵌合抗体 Rituxan( 利妥昔单抗, 美罗华 ), 用于非霍奇金氏淋巴瘤成为首个明星单抗 人 - 鼠嵌合抗体在基因水平上将鼠源单抗的可变区和人抗体恒定区重构并在合适的宿主细胞中表达, 其人源化低于 80%, 这样抗体既具有识别抗原的特异性, 又减少

4 了抗体的人抗鼠反应 1998 年全球第一个人源化单克隆抗体帕利珠单抗 (Palivizumab, 商品名 :Synagis), 被美国 FDA 批准上市 该药用于防止呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染高危婴幼儿因 RSV 而引起的严重下呼吸道疾病 同时 FDA 批准了多个单抗品种, 人源单抗 Herceptin 上市 ( 曲妥珠单抗, 赫赛汀 ), 用于 Her2 阳性的乳腺癌治疗 ; 抗癌症与免疫缺陷性疾病治疗的巨大市场空间促成了单克隆抗体研发的热潮 自此单抗产业进入高速发展期 人源化抗体将鼠抗的 CDR 移植到人抗体的骨架区, 保持了鼠单抗的抗原特异性, 并最大限度地降低其异源性, 形成改型抗体,HAMA 反应更低 2002 年全球第一个全人源单克隆抗体被美国 FDA 批准上市, 它就是现在大名鼎鼎的阿达木单抗 (Adalimumab, 商品名 :Humira/ 休美乐, 治疗类风湿性关节炎 ), 它是真正的超级明星药物, 是目前全球所有药物中最畅销的,2012 年的销售额为 92.6 亿美元, 今年突破百亿美元大关几成定局 全人源化抗体依靠转基因小鼠和噬菌体展示文库制备的抗体, 其重链轻链都来自于人, 不会引发人抗鼠反应 ; 全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒, 需进行大量的电脑模拟与试验摸索工作 2004 年重磅炸弹,Avastin( 贝伐单抗 ) 上市, 以 VEGF 为靶点治疗结肠癌,08 年销量达 29 亿美元 2013 年罗氏制药的 TDM1(trastuzumabemtansine), 赫赛汀 (Herceptin) 与一种化疗药物 emtansine 偶联在一起首个 ADC 单抗治疗乳腺癌获批上市 单抗与小分子细胞毒性药物相偶联的靶向药物 (ADC), 是单克隆抗体发展的一个重要方向 细胞毒性药物以共价键和抗体偶联, 进入肿瘤细胞后药物释放, 达到靶向杀死肿瘤细胞的目的, 大大提高了抗体对肿瘤的杀伤作用 进入 21 世纪以来, 除了超级偶联单抗的上市开创了抗体与小分子药物偶联成为抗癌治疗的新选择, 还有双功能抗体 (bi-specific-antibody) 药物开创抗体药物的新篇章 2.2 单抗药物研发流程及趋势总的来说, 一个单抗药物企业如果在上游能够通过出色的研发平台筛选出理想的单抗药物 ; 在中游能够高效大规模的进行发酵培养表达单抗 ; 在下游能够高效 高纯度的分离纯化单抗, 那么该公司就拥有了单抗研发生产的核心竞争力 图 3: 单抗药物领域三大关键技术

5 资料来源 : (1) 抗体筛选 : 噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流随着单抗人源化进程的不断深入, 以噬菌体展示技术 ( 用 PCR 技术从人免疫细胞中扩增出整套的抗体重链可变区 (VH) 和轻链可变区 (VL) 基因, 克隆到噬菌体载体上并以融合蛋白的形式表达在其外壳表面 ) 为核心的大规模单抗筛选平台日益受到重视 该技术不仅可以获得全人单抗, 而且不需要细胞融合, 不经过动物免疫, 试验周期短, 过程简单, 这是人源抗体制备技术的重大突破, 目前国际上主流单抗生产企业均使用噬菌体展示技术筛选单抗药物 (2) 表达培养技术 : 方法 规模 体系和表达量是四要素作为单抗研发生产链条中承上启下的一环, 表达培养技术是单抗产量形成和质量控制的关键, 而判断企业这方面技术水平高低的指标主要有表达方法 反应器规模 表达体系和表达量这四要素 表 1: 表达培养技术四要素 资料来源 : (3) 分离纯化技术在得到单抗以后如何有效的从培养液中分离纯化产物是单抗生产最后一道关键环节, 工业上一般采用硫酸铵沉淀 离子交换层析 蛋白 -Sepharose 亲和层析等方式纯化单抗, 由于平均每增加一个纯化步骤产品得率将会降低越

6 13%, 因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也考验着生产商的技术水平 图 4: 单抗药物的工业化生产纯化流程 资料来源 : 2.3 单抗药物研发生产特点单抗药物研发的特点为 : 高投入, 高价格, 高利润 单克隆抗体平均需要 9 亿美元的研发费用, 研发周期长达 年, 但一旦上市能为厂家带来丰厚回报 大规模抗体生产成本大约为 200 美元 / 克, 售价高达 5000 美元 / 克, 生产成本只占售价 1/25 到 2016 年全球约有 250 亿美元单抗药物的专利到期, 抗体药仿制时代来 临 据美国投资公司 Collins Stewart 估计, 开发一种适应症的单克隆抗体生 物仿制药将会花费 1 亿美元, 新的治疗性抗体的开发将花费 年和 5-10 亿美元, 而且生物仿制药成功概率高达 90%, 明显高于生物新药研发成功概率 表 2: 不同药物开发特点 药物 开发成本 开发时间 成功概率 市场渗透率 小分子仿制药 1-5M USD 3-4 年 >99% 自然替代 生物仿制药 100M USD 5-7 年 >90% 品牌和品牌竞争 ( 安全效益比 ) Bio-better 500M USD 年 60%-70% 与小分子和品牌药竞争, 效果有改进 生物新药 1B USD 年 5%-10% 新适应症副反应更少, 与小分子和品牌药竞争 数据来源 : 塔夫茨药物开发研究中心 (Tufts CSDD) 2.4 单抗药物研发生产趋势根据单抗本身的技术特征和近年来的发展情况, 我们认为未来单抗技术发展将呈现以下几方面趋势 : 单抗全人化 : 由于高人源化比例抗体在药效和副作用方面的优势, 在过去 20 年中人源化和全人单抗比例持续上升 (08 年底销售占比分别为 31% 和 11%), 而鼠源和嵌合单抗比例则不断下降 (08 年底占比分别为 10% 和 49%), 随着全人化单抗筛选技术的成熟, 在研的新型单抗药物越发倾向于使用全人抗体技术, 我们预计未来 5 年内新上市的单抗药物中全人单抗将占一半以上

7 图 5: 人源化 / 全人单抗比例提高是大势所趋 数据来源 : 美国食品药品监督管理局 (U.S. Food and Drug Administration) 注 : 单位为已上市产品数量 抗体多样化 : 除了人源化比例的不断提高, 单抗研发也在多样化上不断推进 一方面, 单抗的药物靶位逐渐多样化, 除了传统的细胞表面抗原 (CD 表面抗原, 负责多种细胞信号转导, 截止 2009 年发现 390 种分子 ), 还包括了常见的细胞因子 ( 如肿瘤坏死因子 TNF, 血管内皮生长因子 VEGF, 白介素 IL 等 ), 部分研制中的单抗药物甚至可以识别多个抗原表位, 具有更好的抗突变功能 ; 另一方面, 单抗药物的结构也不再限于完整的单抗分子, 而是包括了如 Fab scfv 等抗体 V 区片断或其复合物, 这些片断可以通过原核表达体系快速低成本表达, 从而降低药物成本 图 6: 部分单抗片断图示 资料来源 : 治疗联合化 : 虽然在单抗治疗肿瘤方面单抗具有副作用小 特异性高的特点, 但由于中晚期肿瘤病灶巨大, 一般单靠单抗并不能完全消除, 这就需要使用单抗配合手术的治疗方案, 通过手术切除肿瘤主体, 再使用单抗治疗剩余病灶或防止病灶转移 除手术外, 化学药物和单抗联合治疗方案也日益受到医疗工作者的重视, 如实验证实 FOL+FOX4 方案 (Avastin+ 奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶 ) 可以延长肿瘤患者生存期 2.5 个月 综上所述, 作为一种高科技含量的处方药, 单抗药物本身的技术水平 决定了其治疗效果和市场价值 人源化比例高 副作用低的药物将更加收到医

8 生和患者的青睐 而对于企业来说, 企业的关键技术 ( 包括单抗设计筛选技术 表达培养技术和纯化技术 ) 水平决定了企业的 重磅炸弹 产品数量和药品生 产成本, 拥有核心技术竞争力的企业将在单抗行业的竞争中脱颖而出 二 全球单克隆抗体行业发展情况 1. 全球单克隆抗体药物发展历程 尽管单克隆抗体 - 杂交瘤关键技术诞生于 1975 年, 应用抗体治疗淋巴癌的试验也于 1982 年获得成功, 但由于药物研发艰难,FDA 审批时间长, 直到 1986 年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗体 OrtholoneOTK3 才宣告上市 但由于鼠源单抗副作用大, 部分临床试验效果不佳等原因, 单抗市场一直不见起色, 直到第一个单抗问世 10 年后的 1996 年, 全球单抗市场仍不足 10 亿美元 情况在 1997 年 FDA 批准 Genentech 的嵌合抗体 Rituxan( 国内商品名为美罗华 ) 上市后得到极大改善 作为第一个治疗肿瘤的嵌合抗体,Rituxan 成为单抗领域的首个明星药物 未来与它一起跻身 10 亿美元销售俱乐部的还有次年上市的嵌合单抗 Remicade( 类克, 注射用英夫利西单抗 ) 以及人源单抗 Herceptin( 赫赛汀, 注射用曲妥珠单抗 ) Synagis( 帕利珠单抗 ) 与此同时, 整个单抗行业也得到了迅速扩张, 销售额从 1999 年的 12 亿美元到 2011 年的 671 亿美元 图 7: 国际单抗市场扩张历程 资料来源 : 中商情报网 2. 全球单克隆抗体药物产品现状 2.1 肿瘤和自身免疫性疾病单抗齐头并进 截至 2015 年 3 月, 经美国 FDA 批准上市的单抗药物一共有 49 种, 到 2013 年底进入临床试验阶段的单抗则接近 350 种, 治疗范围涵盖肿瘤 自体免疫疾 病 抗感染 止血 呼吸道疾病等, 其中又以肿瘤和自体免疫疾病药物市场最 大, 种类最多 这两类产品在 2012 年估算的销售额占到单抗销售总量的 40-50%

9 图 8:2012 年在各治疗领域的单抗产品数量占比 数据来源 : 美国食品药品监督管理局 2.2 明星产品占据市场主流目前, 单抗药物已经成为生物药中不可忽视一大类, 而由于目前批准上市的单抗仅有 50 种左右, 这就使得单抗药物成为重磅炸弹集中营,2013 年占据十大生物药中的六席 2013 年之前,20 种年销售额超过 10 亿美元的重磅炸弹级生物药中, 单克隆抗体占 8 种 其中 Avastin Herceptin Rituxan Humira 和 Remicade 五大单抗销售额占到了单抗总销量接近 80%,Datamonitor 预计五大单抗在 2013 年的年销售量都将维持 50 亿美元以上, 仍将占据单抗市场的 60% 而除此之外, 人源化抗体类融合蛋白 Enbrel2012 年销售金额接近 80 亿美元,Synagis,Xolair 等八种单抗 ( 被称为 emerging eight )2013 年前的销量也会突破 5 亿美金, 成为重磅炸弹和准重磅炸弹, 这 14 种明星药物占单抗总销售额的比例将超过 80%, 可以预计, 未来 5-10 年内相关公司仍将凭借这些药物获得持续的高额回报 ( 表 3) 2.3 BigPharma 全面控盘通过单抗行业产品和公司发展的历史我们可以发现, 在单抗行业快速发展的早期,BigPharma( 大型综合医药企业 ) 无论在技术储备还是研发人员上均不存在垄断性优势, 质地优良的中小型企业能够通过单个或几个拳头产品迅速成长, 并在之后多年保持其优势 但随着单抗产业规模日益扩大, 特别是重磅炸弹的不断涌现,BigPharma 越发意识单抗领域的巨大潜在市场价值, 于是它们开始凭借资金优势收购那些研发能力强 拥有明星药物的中小企业, 借此获得行业领导地位, 而这种趋势在 2002 年后更加明显 ( 表 4)

10 表 3: 迄今为止 FDA 批准的单抗 / 融合蛋白药物 ( 加粗的为明星产品 ) 通用名 商品名 中文名 厂家 作用靶点 适应症 批准日期 鼠源性单抗 (murine monoclonal antibody)-momab muromonab- OKT3 莫罗单抗 -CD3 Ortho Biotech CD3 肾移植急性排斥, 心脏移植排斥反应 1992/9/14 ibritumomab Zevalin 替伊莫单抗 Spectrum Pharms CD20 非霍奇金淋巴瘤 2002/2/19 tositumomab Bexxar 托西莫单抗 SmithKline-Beecham CD20 非霍奇金淋巴瘤 2003/6/27 嵌合型单抗 (chimeric monoclonal antibody)-ximab abciximab ReoPro 阿昔单抗 Centocor Inc GPIIb/IIIa 血小板凝集 1993/12/16 rituximab Rituxan 利妥昔单抗 Genentech CD20 非霍奇金淋巴瘤, 慢性淋巴细胞白血病, 类风湿关节炎 1997/11/26 basiliximab Simulect 巴利昔单抗 Novartis CD25 肾移植急性排斥 1998/5/12 infliximab Remicade 英利昔单抗 Centocor Inc TNFα 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 银屑病性关节炎和克罗恩病 1998/8/24 cetuximab Erbitux 西妥昔单抗 ImClone EGFR 直结肠癌 2004/2/14 siltuximab Sylvant Janssen Biotech IL-6 人免疫缺陷病毒 (HIV), 人疱疹病毒 -8 阴性的卡斯特曼病 2014/4/24 人源化单抗 (humanized monoclonal antibody)-zumab daclizumab Zenapax 达利珠单抗 Hoffman-La Roche CD25 肾移植急性排斥 1997/12/10 palivizumab Synagis 帕利珠单抗 MedImmune RSV F 蛋白 呼吸道合胞病毒 1998/6/19 trastuzumab Herceptin 曲妥珠单抗 Genentech HER2 HER2 阳性乳腺癌 1998/9/25 alemtuzumab Campath 阿伦珠单抗 Ilex Pharmaceuticals CD52 复发性多发型硬化症 2001/5/7 omalizumab Xolair 奥马珠单抗 Genentech IgE 哮喘 2003/6/20 efalizumab Raptiva 依法珠单抗 Genentech CD11a 银屑病 2003/10/27 bevacizumab Avastin 贝伐单抗 Genentech VEGF 直结肠癌 / 非小细胞肺癌 2004/2/26 natalizumab Tysabri 那他珠单抗 Biogen Idec integrin α4 多发性硬化症, 克罗恩病 2004/11/23 ranibizumab Lucentis 雷珠单抗 Genentech VEGF 湿性老年黄斑病变, 黄斑水肿导致的视网膜阻塞 2006/6/30 eculizumab Soliris 伊库珠单抗 Alexion Pharm 补体蛋白 C5 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 2007/3/16 certolizumab Cimzia 赛妥珠单抗 UCB Inc TNFα 类风湿性关节炎 2008/4/22 tocilizumab Actemra 托西珠单抗 Genentech IL-6 类风湿性关节炎 2010/1/8 pertuzumab Perjeta 帕妥珠单抗 Genentech HER2 HER2 阳性乳腺癌 2012/6/8 obinutuzumab Gazyva Genentech CD20 联合苯丁酸氮芥治疗慢性淋巴细胞白血病 2013/11/1 全人源单抗 (human monoclonal antibody)-mumab/numab adalimumab Humira 阿达木单抗 AbbVie Inc TNFα 类风湿性关节炎 2002/12/31 panitumumab Vectibix 帕尼单抗 Amgen EGFR 转移性直结肠癌 2006/9/27 golimumab Simponi 戈利木单抗 Centocor Ortho Biotech Inc TNFα 类风湿性关节炎, 银屑病关节炎, 强直性脊柱炎, 溃疡性结 2009/4/24 canakinumab Ilaris 卡那单抗 Novartis Pharms IL-1β Cryopyrin 蛋白相关综合征 2009/6/17 ustekinumab Stelara 优特克单抗 Centocor Ortho Biotech Inc IL-12/IL-23 银屑病, 银屑病关节炎 2009/9/25 ofatumumab Arzerra 奥法木单抗 Glaxo Grp Ltd CD20 慢性淋巴细胞白血病 2009/10/26 denosumab Prolia/Xgeva 地诺单抗 Amgen RANKL 骨转移实体瘤, 骨巨细胞瘤 2010/6/1 belimumab Benlysta 贝利木单抗 Human Genome Sciences Inc BLyS 系统性红斑狼仓 2011/3/9 ipilimumab Yervoy 易普利单抗 Bristol-Myers Squibb CTLA4 黑色素瘤 2011/3/25 raxibacumab Abthrax 瑞西巴库单抗 Human Genome Sciences, Inc. B.anthracis toxin 吸入性炭疽病 2012/12/14 ramucirumab Cyramza 雷莫芦单抗 Lily VEGFR2 晚期胃癌 / 胃食管结合部腺癌 / 转移性非小细胞肺癌 2014/4/22 vedolizumab Entyvio 维多珠单抗 Takeda Phlarms USA Integrin α4β7 溃疡性结肠炎或克罗恩病 2014/5/20 pembrolizumab Keytruda 派姆单抗 Merck Sharp Dohme PD-1 黑色素瘤 2014/9/4 nivolumab Opdivo Bristol-Myers Squibb PD-1 黑色素瘤 2014/12/22 secukinumab Cosentyx Novartis IL-17a 银屑病 2015/1/17 dinutuximab Unituxin United Therap GD2 高风险神经母细胞瘤 2015/3/10 融合蛋白 (fusion protein)-cept etanercept Enbrel 依那西普 Immunex TNF 类风湿性关节炎 1998/11/2 abatacept Orencia 阿巴西普 Bristol-Myers Squibb CD80/CD86 类风湿性关节炎 2005/12/23 rilonacept Arcalyst 列洛西普 Regeneron Pharmaceuticals IL-1 Cryopyrin 蛋白相关综合征 2008/2/27 belatacept Nulojix 倍他西普 Bristol-Myers Squibb CD80/CD86 肾移植急性排斥 2011/6/15 aflibercept Eylea 阿柏西普 Regeneron Pharmaceuticals VEGF 湿性年龄相关性黄斑变性 2011/11/18 ziv-aflibercept Zaltrap ziv- 阿柏西普 Sanofi-Aventis US VEGF 直结肠癌 2012/8/3 抗体偶联药物 (antibody-drug conjugate) gemtuzumab Mylotarg 吉妥珠单抗奥加米星 Wyeth Pharms Inc CD33 急性髓细胞白血病 2000/5/17 brentuximab Adcetris Seattle Genetics CD30 霍奇金淋巴瘤 系统性间变性大细胞淋巴瘤 2011/8/19 ado- Kadcyla Genentech HER2 HER2 阳性乳腺癌 2013/2/22 双特异性抗体 (monoclonal antibodies, bi-specific T-cell engagers) blinatumomab Blincyto Amgen CD19/CD3 费氏染色体阴性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B- 细胞 2014/12/3 资料来源 : 美国食品药品监督管理局 (U.S. Food and Drug Administration)

11 表 4:2002 年来 BigPharma 单抗行业收购个案 资料来源 :Thomson Reuters 随着 2009 年 3 月罗氏以 468 亿美元的高价收购 Genentech 剩余 44% 股权, 标志着市场上几乎所有重磅炸弹药物所有权完成向大型药企转移, 国际单抗市场将形成罗氏一枝独秀, 强生 阿斯利康 辉瑞等大型药企紧追不舍新格局 而随着 BigPharma 时代的正式来临, 单抗行业也逐渐从快速增长期步入产业成熟期 图 9: 重磅炸弹 药物所有权的转移 资料来源 :Thomson Reuters 3. 全球单克隆抗体进入产业成熟期一般来说, 当一类药品的生产研发主力从技术主导的小型公司转向大型药企时, 往往也意味着这一行业将从不断创新的高速增长进入稳定增长的成熟发展期, 如果从研发和行业增速两个方面来考察单抗产业会发现 : 单克隆抗体已近逐步进入产业成熟期 3.1 后续产品仍不少, 投资重点在转移作为高技术含量的药物类型, 单抗市场的增长很大程度上有赖于新产品的推出和新技术的开发 2013 年前全球进入临床试验阶段的单抗药物约 350 个, 其中有七种处于新上市获准上市状态 根据候选药物的临床试验进展和平均通

12 过率估算,2017 年前仍可能有超过 20 个新的单抗药物上市, 这些后续产品将 为单抗市场的继续扩张提供一定支持 但如果我们观察代表新产品开发的另一个指标 专利数量, 则会发现 : 历史上来看, 单抗相关专利数量 ( 按照优先权取得的年份计 ) 高企的时期也正对应了单抗市场的迅速扩张, 而从 2003 年开始, 与单抗相关的专利申请数量便开始下降 图 10: 单抗相关专利申请数量情况 ( 单位 : 件 ) 资料来源 :Derwent Innovations Index 一般来说, 企业申请药品专利的时间会早于临床实验, 专利数量的下滑反映了研发活动强度的降低和未来进入临床实验药物数量的减少 与此同时, 国际医药研发领域投资的重点也逐渐从单克隆抗体转向下一代免疫和基因治疗技术 ( 如治疗性疫苗 细胞疗法 基因疗法等 ) 从总体上看, 随着治疗多种高发肿瘤和自身免疫性疾病的特效单抗陆续问世, 未被开发的潜在单抗治疗领域已经比较有限, 国际上单抗研发投入的高潮已渐行渐远 图 11: 三代生物药目前状况 资料来源 :

13 3.2 行业增速 : 绝对增速仍在, 增速回归正常单抗市场在 Rituxan 上市后开始进入快速增长期,2008 年对比 1999 年增长 23 倍, 年平均增长率高达 42%, 但增速最快的阶段发生在 2004 年以前,2004 年后单抗市场增速逐渐回落, 直至 20% 左右, 根据 Business Insight 预测, 年全球单抗市场的平均年增长率预计为 9.3%, 明显低于过去 10 年的平均增速, 但仍然快于另两类主流生物药 : 疫苗 (8.1%) 和治疗性蛋白质 (4.4%) 图 12: 各类生物药增长速度预测 资料来源 :Business Insight 与此同时, 随着单抗研发生产上技术工艺的不断成熟, 资本市场对于单抗生产企业的认知也从高风险 高回报 看中未来预期的创业型企业转变为依靠明星药物 能够带来稳定回报的主流制药企业 仅以单抗行业龙头企业 Genentech 年年报数据来看 (2009 年后 Genentech 作为罗氏全资子公司不再发布年报 ), 随着公司销售收入的稳步提升, 公司的市盈率也从 2000 年时的 2000 倍逐步下降到 40 倍区间 图 13:Genentech 市盈率 ( 倍 ) 销售收入 ( 百万美元 ) 和股价变化情况

14 资料来源 :Genentech 通过分析, 我们可以发现, 从 1997 年 Rituxan 上市开始, 全球单抗市场经历了为期 10 年的爆发式增长, 以五大单抗为代表的明星药物在肿瘤 自身免疫性疾病等领域获得的巨大成功 近年来, 伴随着市场的不断扩容,Big Pharma 通过收购中小型单抗生产企业获得了行业内的支配地位, 而与此同时整个行业也逐步进入成熟期 未来单抗产业在原创研发和市场扩张上的增长速度将逐步放缓, 但行业整体增长速度仍然快于其他类型生物药 4. 单抗成熟之后的走向 第一代生物药的经验如果全球单抗产业真如我们分析的那样正逐步走向成熟的话, 那么成熟之后的单抗行业将走向何方呢? 我们认为, 要回答这个问题最好的参照物就是第一代生物药的发展道路 所谓第一代生物药主要指的是在上世纪 80 到 90 年代陆续上市的细胞因子 治疗性蛋白, 早期的如人工胰岛素 生长因子 细胞集落刺激因子 (G-CSF) 干扰素 (IFN) 等, 后期问世的有促红细胞生长素 (EPO) 重组凝血因子 VⅢ 等 近年来, 此类药物市场逐渐呈现以下几个特点 : 稳定低速增长, 产品创新不足 :2010 年第一代生物药的全球市场终端年销售额越 600 亿美元, 部分单一产品销售额仍然超过 10 亿美元, 但市场增长平稳, 整体增速小于 5% 在研产品数量远远不及单抗和治疗性疫苗等领域, 且主要为官能基团修饰 给药途径改变 表达体系改变等非核心技术变化

15 图 14: 第一代生物药的销售研发情况 资料来源 :The future of Biologicals Market 等效生物药大量涌现 : 尽管在美国生物仿制药这一概念还有待完善 ( 美国现有法律规定新上市化学仿制药申请按照简略新药申请流程 ANDA 进行, 而几乎所有的新上市生物制品均需申请生物制品许可证 BLA, 申请周期和新药相同 ), 但随着诸多重磅炸弹级第一代生物药专利到期, 如 Teva Sandoz Dr.Reddy 等国际仿制药巨头已经纷纷涉足这一行业, 生产出自己的生物仿制药, 全面仿制时代已经来临 表 5: 部分第一代生物药仿制情况 资料来源 : 技术向发展中国家转移 : 在仿制药大量产生的同时, 第一代生物药的相关技术也在向发展中国家转移, 几个拥有完整医药工业体系的发展中国家已先后掌握了胰岛素 生长因子等药物的工业化生产技术 目前不仅仿制药大国印度的主流生产商在积极生产第一代生物药, 国内也有多家上市公司在大规模生产 ( 如通化东宝 长春高新 ) 或研发 ( 双鹭药业 上海莱士 ) 相关产品 而由于医疗体系发展水平上的差距, 相关产品在这些发展中国家仍然处于高速增长期

16 从第一代生物药的发展历程可以推断 : 随着国际单抗市场逐渐进入成熟期, 单抗的销售额将呈现稳定增长的态势, 研发投入和 重磅炸弹 级新药会逐渐减少, 现有药物将陆续面临仿制药和等效生物制品的冲击, 同时成熟的单抗产品及其研发生产技术可能像当年化学药和第一代生物药一样正在逐渐向包括中国在内的发展中国家转移, 而单抗产品也将在发展中国家重复其爆发式增长 这样的大背景将会带来单抗行业的中国机会 因此对于国内市场投资者而言, 把握我们未来单抗市场的发展特点 判断相关企业研发生产能力的强弱就成为了一个重要的投资命题 三 中国单克隆抗体行业发展情况 1. 中国单抗市场的发展现状相对于国际市场动辄数百亿美元的规模, 国内单抗市场仍好像哥伦布初到时的新大陆, 无论在产品种类还是销售规模上都远不及发达国际 截止 2013 年, 国家食品药品监督管理局共批准 20 个抗体药物上市 (12 个进口产品,8 个自主或共同研发 ), 主要涉及抗肿瘤 抗排异 自身免疫疾病等领域, 此外还有部分药物处于临床阶段 在进口产品中, 上市较早的美罗华 (Rituxan) 和赫赛汀 (Herceptin) 样本医院销售额在 3 亿元以上, 国产单抗药物中, 除益赛普 (2012 年样本医院销售额达到 1.8 亿元 ), 泰欣生 (2012 年样本医院销售额达到 1.5 亿元 ) 等产品外, 大多单抗仍处在导入期, 总体来说还远未形成国际单抗市场上 重磅炸弹 全面上量的局面 表 6: 截止 2013 年 CFDA 已批准的单抗药物 资料来源 : 国家食品药品监督管理局 (CFDA)

17 造成国内目前单抗市场狭小的原因是多方面的, 主要可以归纳以下几点 : 用药习惯 : 目前单抗药物均为近年来新上市的处方药, 目前一般只有经济发达地区的三级医院和肿瘤医院购进单抗药物, 大多数医生和病患对单抗药物的机理 特点 使用规律仍不熟悉, 在使用上需要一个接受的过程 价格昂贵 : 虽然随着部分国产单抗药物的上市, 病患有了更加廉价的选择, 但总体来说, 单抗药物每个疗程的治疗费用仍在几万到十几万之间, 经济欠发达地区居民和城市中低收入人群仍然缺乏负担能力 表 7:2013 年部分单抗药物价格 资料来源 : 医保缺位 : 在发达国家, 常用单抗药物一般包括在强制医保或者商业医保范围内, 但由于经济发展水平的局限, 早期我国进入医保体系的单抗非常少, 这在相当程度上限制了单抗的广泛使用, 但这一状况随着最近几年一批单抗产品陆续进入地方医保得到了一定程度的改善 表 8:2013 年部分单抗医保覆盖情况 资料来源 :

18 2. 中国单抗市场的发展前景 尽管短期来看国内单抗市场的总量有限, 但从增长速度增长可持续性和 潜在市场规模上看国内单抗市场都存在巨大的投资价值 2.1 爆发式增长初见端倪 2007 年前全国单抗药物的总销量不过数千万元, 但 2009 年就出现了多个销售额过亿的品种, 加上进口药物, 市场总规模估计已达或超过 15 亿元 以上市时间较早的美罗华和赫赛汀为例, 两者 2003 年在 22 家样本医院的销售额仅为 1770 万元和 270 万元, 而 2012 年销售额已上升到 5.35 亿元和 3.87 亿元, 年复合增速高达 46% 和 74%, 远高于同期医药行业整体 23% 的复合增速率 ; 而从销售地域来看也有从中心城市 ( 北京 上海 广州 深圳 ) 向其他城市扩散的趋势 以益赛普和泰欣生为代表的国内药物虽然上市较晚, 但增长迅猛, 都已成为亿元级产品 中信国健 百泰生物的多个后续单抗药物也进入了临床试验后期或申请药证 与此同时, 除罗氏外的其他外资大型药企也在不断加紧市场渗透, 抢占国内高端单抗市场 可以说中国的单抗市场已处在爆发式增长的早期 2.2 高速增长具可持续性根据我们从产业政策 人口结构 支付能力 支付愿意 用药习惯等多方面的考量, 我们认为 : 目前国内单抗行业出现的快速增长势头在未来若干年中仍将持续 产业政策 : 从 2006 年以来, 国家在生物制药方面密集出台了一系列政策, 支持生物药自主创新研发, 多个单抗相关的课题获得国家重点资助 2011 年 7 月, 科技部 国家 十二五 科学和技术发展规划, 建设抗体产业化基地, 培育 10 个龙头企业 2012 年 1 月, 工业和信息化部 医药工业 十二五 发展规划, 重点发展人源化 / 人源单克隆抗体 2012 年 7 月, 国务院 十二五 国家战略性新兴产业发展规划, 发展治疗性抗体, 实现抗体产业化 2013 年 1 月, 国务院 生物产业发展十二五规划, 加速治疗性抗体研制和产业化, 支持抗体规模生产 表 9: 单抗行业国家相关政策

19 资料来源 : 人口结构 : 根据卫生部统计显示, 近年来我们肿瘤发病率呈逐渐上升趋势, 而作为典型的老年型疾病, 肿瘤和类风湿患者人数将随着人口老龄化的加剧而越来越多, 这将会进一步拓展以这两类疾病为适用症的单抗市场规模 图 15: 肿瘤病死率情况 ( 单位 : 病死数 / 每年每十万人 ) 资料来源 : 支付能力及意愿 : 随着居民收入水平的不断提高, 特别是高收入人群的扩大, 加上未来医保药物范围的进一步拓展, 病患对于单抗药物的支付能力和意愿都将大大增强, 而随着医生和患者对单抗疗效认识的逐步深入, 目前的用药结构也将得到改善, 单抗药物处方所占比例将会有进一步上升的空间 2.3 国内单抗市场规模预测假设条件 : 年真实收入高于 12 万人民币的个人 ( 根据 06 年私营企业调查估算值为 1000 万人 ) 及其近亲属 ( 共 3 人 ) 会考虑使用单抗类药物, 预测 2011 年该类别人群总数为 4000 万, 之后 5 年内年均增长 10% 综合相关学术研究结论, 设定 2011 年肿瘤存量病患为 500 万人, 年均增长 3%, 中重度类风湿存量病患为 300 万人, 发病率不变 发病率与收入状况无关 70% 肿瘤存在相关单抗药物 ( 根据 2009 年卫生部数据和已上市肿瘤适用症, 目前已上市单抗药物可治疗的肿瘤病死率占总体肿瘤病死率的 82.3%, 考虑到部分药物需要基因配型, 我们可以适当调低这一比例至 70%)

20 单抗药物年均治疗费用 10 万元 ( 参考目前市场上单个疗程的平均价格 ) 在有支付能力的患者中, 初期有支付意愿的患者比例为 15%, 之后逐步提高 暂不考虑医保范围扩大等因素带来的增量 根据上述假设, 我们预测 2011 年单抗的有效市场需求约为 30 亿元, 到 2015 年国内单抗市场需求将达到 150 亿元左右, 年复合增长率接近 50% 需要说明的是, 上述假设条件的设定都是较为保守的, 如果考虑到国内病患人数的增长 新药上市和适用症拓展 医保范围的扩大和居民支付能力的增强等因素, 国内单抗的远期市场规模可望达到每年 亿元, 从而成为医疗市场上不可忽视的一类品种 表 10: 单抗市场需求预测模型 资料来源 : 3. 国内单抗企业的发展方向 3.1 我国单抗原创研发实力有限国外第一代商业化单抗药物的研发始于上世纪 80 年代, 第一批重磅炸弹级药物的研制也早在 90 年代初便全面展开, 而我国的一线单抗企业药物研发则几乎全部始于 2000 年以后, 较国外晚 15 年 因此国内企业无论在科研积累 研发投入 科技人员和团队管理方式上与 Genentech 类型的国际一线单抗企业都存在不小的差距

21 表 11: 我国一线企业与 Genentech 研发能力对比 资料来源 : 因此我们认为,Genentech 式的研发型企业具有一定的不可复制性, 由于我国企业在单抗产品研发中起步晚 投入少, 使得国内企业在原创性产品 ( 特别是全人源化产品 ) 研发方面与国外存在着巨大差距, 在可预见的未来, 国内企业通过原创单抗赶上并超越国外竞争对手的可能性微乎其微 图 16: 中美单抗领域专利申请情况 资料来源 : 中国医药生物技术 3.2 Me-too 策略更可行 面对单抗市场巨大的增长潜力和原创能力的巨大差距, Me-too 策略便 成了国内单抗企业在本土拓展切实可行的策略 何谓 Me-too Me-too 药是利用已知药物的作用机制和构效关系, 规避现有药品的专利权, 通过结构改造或结构修饰等方式, 获得等同疗效的专利新药 作为既有化合物基础上改进得到的专利药, Me-too 药很好的平衡了创新药和仿制药的特点, 因而具有较高的研发性价比, 收到不少研发型药企的欢迎 据

22 统计,FDA 在 年间批准的 1902 个专利药, 只有 614 个是新分子 实体, 其余大部分是旧药修饰获得的 Me-too 药 表 12: 三类药物各自特点对比 资料来源 : 多重条件助力 Me-too 药虽然国内单抗企业的原研能力尚有待提高, 但我们通过分析发现, 我国单抗产业的整体环境非常有利于 Me-too 药的研发和扩张 具体来看 : 虽然大多数单抗药物本身仍然在专利保护期内, 但绝大多数的单抗药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期 所以国内企业可以针对同一靶位的不同表位研发出疗效相同但不侵犯他人专利的单抗药物 单抗本身分子量巨大, 结构复杂, 而真正重要的核心结构位点相对较少 相比国外, 我国的化合物结构专利可主张权利范围较小, 企业在药物设计时可以通过修改抗体结构而保留主要的治疗性位点规避专利, 同时也可以通过选择不同的表达体系和表达条件规避工艺专利 事实上, 通过类似方法, 国内已经有一批企业为自己的 Me-too 单抗申请了发明专利和药证 例如中信国健的部分单抗相关专利 ( 表 15) 由于专利保护具有地域性, 国外企业如果未能在国内申请专利则其产品在国内将不具有独占性 出于多种原因 ( 早期主要是因为国内单抗市场狭小, 后期则有工艺细节保密的考量 ), 一些国外企业并没有为其单抗申请中国专利, 这就为国内企业生产相关单抗 ( 即使化合物结构一致或极其相似 ) 并在国内销售提供了条件 相对于上游原研能力的巨大差距, 国内单抗企业在 Me-too 药研发和生产方面与国外的差距较小 部分企业已经掌握了从抗体人源化 抗体筛选技术到抗体表达 纯化的全套单抗中下游技术, 一线企业 ( 例如中信国健, 信达生物, 药明康德等 ) 的主发酵罐已经达到千 L 级水平, 表达量已经达到 10g/L 水平 这使得等效单抗药物一旦研制成功就能够马上投入生产, 可以快速获得回报 Me-too 先行者将占据市场主动在 Me-too 药和仿制药市场上有一个规律 : 即产品的相对价格与能够提供等效药物的生产商数量呈反比关系, 且第一家生产出等效产品的厂家在后续竞争者进入之前能够享受较高的利润率 这样的规律告诉我们, 如果有

23 企业能够在 Me-too 单抗药上先行一步, 那么其对新兴市场进入者建立起 牢固的先发优势, 将会在后续竞争者进入之前获得超额利润 图 17: 美国市场等效药物生产商数量与相对药价之间的关系 资料来源 : 中国处方药 不仅如此, 相对化学 Me-too 药的生产商来说, 单抗 Me-too 药的先行者将获得更大的市场优势, 这主要是因为 : 单抗 Me-too 药壁垒较高 : 单抗 Me-too 药资本壁垒较高, 国外一般开发生物仿制药的成本在 1-2 亿美元, 而化学药仅为 500 万美元左右, 同时其复杂的工艺和相对较长的研发周期也为单抗 Me-too 药设立了较高的技术壁垒, 先行企业就能够在较长时间内独享较高的利润率 单抗 Me-too 药利润率高 : 据 BioProcess Technology Consultants 研发表面, 生物仿制药相比化学仿制药具有更高的产品附加值, 相对原研药价格下降的幅度较小, 一般来说国际上生物仿制药的销售利润率在 30% 左右, 而化学仿制药通常只有 20% 考虑到 Me-too 单抗对应的原研药的高利润和专利保护的效果, 单抗 Me-too 药的销售利润率将更为可观 市场总量快速扩张 : 与诸多化学 Me-too 药推出时市场已经进入稳定增长期不同, 国内单抗 Me-too 药的推出正值中国单抗市场爆发式增长的早期, 单抗 Me-too 药可以全程分享单抗高速增长的 中国机会 未来出口也是看点 : 近年来我国生物制品整体出口持续高速增长,2012 年上半年同比增长了 26.89%, 一些一线单抗企业已将产品出口到拉美 中东等发展中国家 随着 2012 年开始一批重磅炸弹级单抗药物专利在发达国家陆续到期以及预期中美国生物仿制药政策的放松, 优质的 Me-too 单抗有望在未来逐步打开国际市场的大门 表 13: 部分明星单抗在发达国家专利失效时间

24 资料来源 :Biotechnology Healthcare 综上所述, 我们发现 : 尽管现阶段国内单抗市场总体规模不大, 但增速迅猛, 已经处于爆发式增长的初期 在多重有利因素的共同促进下, 预计到 2015 年国内单抗市场将达到 150 亿元的规模,CAGR 接近 50%, 远期市场规模更为可观 国内企业虽然在原研研发上与国际同行差距巨大, 但 Me-too 单抗药有望成为国内单抗企业快速发展的突破口, 而其中的先行者将获益更大 例如中信国健的益赛普 ( 国外重磅炸弹 Enbrel 的 Me-too 药物 ) 和健尼哌 ( 重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液 ) 3.3 风险因素尽管 Me-too 单抗药的前景光明, 但在发展过程中仍然会面临一些潜在的风险 生物等效性风险 : 生物等效性实验是指同一类药物的不同制剂在相同试验条件下, 使用相同剂量比较药物疗效的实验, 能否通过该实验对于等效生物制品至关重要 也就是说对于 Me-too 单抗而言, 能否达到与进口药物相同或相似的疗效将直接影响国产单抗的定价能力 先期上市的 Me-too 抗体药益赛普 (Enbrel 等效药 ) 患者反馈相对较好, 但未来更多产品的生物等效性仍然有待观察 安全问题 : 单抗作为外源性蛋白, 虽然进行了人源化处理, 但由于患者个体差异, 药物进入人体后仍有可能产生不良免疫反应, 这点在临床试验阶段尤为突出, 最著名的案例是 2006 年 4 月由德国 TeGenero 公司研制的自体免疫疾病单抗 TGN1412 在英国 Northwick Park 医院进行临床研究,6 个健康志愿者出现严重反应的事件 虽然 Me-too 单抗的对应原研药都已通过临床试验, 但未来仍不能完全排除发生不良事件的可能性 法律风险 : Me-too 单抗的等效药都是在国外已经上市的原研药, 随着中国单抗市场的不断扩大, 相关的法律诉讼风险也在提升 不过从目前国内单抗企业获得专利的情况以及以前化学仿制药领域类似诉讼的判决结果来看, 我们有理由对此持谨慎乐观态度 四 重点国内产品和公司简析目前在国内涉足单抗产业的公司主要可以分为三类, 拥有完整技术平台和较成熟产品的中信国健 赛金生物是第一梯度 ; 生产泰欣生和利卡汀的百泰生物和华神集团是第二梯队 ; 而像海正药业 复星医药 丽珠集团 国药一致 双鹭药业等拥有一定研发和资金实力但尚未有上市产品的企业第三梯队

25 图 18: 国内单抗行业的 三个梯队 资料来源 : 表 14: 国产治疗性单抗药物表 资料来源 : 1. 中信国健 1.1 基本情况上海中信国健药业股份有限公司 (CPGJ) 是由中国中信集团公司和上海兰 生国健药业有限公司共同投资的生物医药高新技术企业, 专注于抗体药物的 研发 中试和产业化 公司自 2002 年创建以来, 专注于抗体药物的研发 中 试和产业化, 现已发展成为国内抗体制药领域的领军企业, 提供覆盖治疗肿 瘤 自身免疫性疾病 抗器官移植排斥反应等重大疾病领域的靶向药物 其 治疗自身免疫性疾病的抗体药物益赛普 ( 国外重磅炸弹 Enbrel 的 Me-too 药物 ) 和预防器官移植后急性排斥反应的重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射 液 ( 健尼哌 ) 已经上市, 另有多个单抗药物在研 1.2 国内领先的研发和工艺能力 作为国内为数不多的以研发为基础的生物制药公司, 中信国健目前已基 本建立了完善的抗体药物开发和产业化生产平台, 包括大规模哺乳动物细胞 表达平台 人源化单克隆抗体设计平台 重组蛋白纯化平台和原核细胞的高 密度培养纯化平台, 从而基本覆盖从抗体筛选 表达培养到单抗纯化的单抗

26 研发生产的三大关键环节 在工艺上, 作为亚洲规模最大的哺乳动物细胞培养生产基地之一, 公司拥有国内最先进的 3 条 750L 2 条 3000L 的真核细胞培养生产线 ; 同时,6 条符合欧盟标准的 5000L 生产线正在建设中 我们估算其单抗表达量已达克级水平, 高于国内同类企业一个数量级, 接近国际一线单抗企业的水平 从公司规模上看, 已经超过 1000 人, 营销学术顾问也超过 100 人, 公司 2013 年从 Chempartner 请来了吴辰冰担任上海中信国健药业股份有限公司首席科学官 上海中信国健生物技术研究院院长, 是抗体药物研发及抗体技术领域的国际知名专家 吴博士从哈佛医学院毕业后加入 Abbott 长期从事治疗性抗体的研究和开发, 在抗体工程及药物研发过程方面积累了丰富的工作经验 在雅培期间, 吴博士带领其研发团队还成功的开发了具有突破性的双特异性抗体技术 (DVD-Ig), 为开发新一代抗体类药物提供了新的技术平台 工作 2010 年初吴博士加入上海睿智化学, 担任生物制药副总裁 建立并领导以治疗性单克隆抗体为主的生物大分子制药平台及团队, 涵盖临床前抗体研发的各个领域, 提供从靶源到候选药物的一体化研发系统 1.3 Me-too 单抗急先锋作为国内 Me-too 单抗研发生产的领头羊, 中信国健已经为企业未来的发展搭建起了业内最完整的 重磅炸弹预备队, 全球上市的 23 个单抗中有 15 个所针对的适应症是中信国健有能力生产的, 五大单抗 中三种的等效替代药均已进入临床试验阶段, 其中 Herceptin 和 Rituxan 的 Me-too 单抗已经完成临床试验正等待上市 同时针对原发性肝癌的原研单抗重组 SM-FL 融合蛋白也在研发中 随着未来几年一批重磅 Me-too 单抗的问世, 中信国健的销售收入有望呈现几何式增长 表 15: 中信国健在研品种 资料来源 : 丁香园公司网站除此以外, 公司是国内单抗企业中申请发明专利最多的企业, 据国家知识产权局数据显示, 中信国健拥有发明专利 54 项, 包含了若干关键靶位基因及主要 Me-too 抗体药的制备方法, 这些专利不仅为其 Me-too 抗体药

27 提供了必要的知识产权保护, 也为企业在未来进一步研发创新药, 从 Me-too 走向 Me-better 打下了良好的基础 表 16: 中信国健的部分单抗相关专利 资料来源 : 国家知识产权局 1.4 盈利向好, 销售扩张作为一家以研发起家的生物制药公司, 中信国健的前期研发投入负担较重, 但随着益赛普的销售额屡创新高, 公司也逐步走向盈利 从兰生股份下属子公司兰生国健 2008 年实现净利润 2, 万元,2012 年净利润已达 1.06 亿元的情况可以看出, 公司已经成功跨越了盈亏平衡点, 步入利润上升的快车道 (2014 年生国健净利润比去年同期下降 30.59%, 原因一是投资企业中信国健扩建产能, 净利润同比下降, 图 19: 年兰生国健净利润概况 数据来源 : 兰生股份年报

28 二是兰生国健管理费用同比增加 ) 与此同时, 如当年化学药领域的恒瑞医药一样, 公司在产品上市后开始走 研发 + 销售 的双轮驱动模式, 已建立起一支超过百人的学术化销售团队, 在巩固以上海为中心的既有市场基础上大举拓展沿海其他地区以及中西部中心城市的二三级医院 此外, 公司还是国内单抗药物最早的海外拓展先驱之一, 益赛普于 2006 年成功出口, 随后该药物在印度 哥斯达黎加 厄瓜多尔 巴西等国的临床注册工作也陆续开展 公司还在建设符合美国 FDA 及欧盟标准的生产线, 为后续产品的海外推广奠定基础 图 20: 益赛普样本医院销售情况 数据来源 :PDB 综上所述, 我们认为 : 作为国内 Me-too 单抗研发生产的领头羊, 中信国健无论在技术储备 研发平台 生产工艺还是市场拓展方面都处于国内领先水平, 最有可能成为中国单抗爆发式增长过程中的弄潮儿 其从仿制到创新的研发历程以及 销售 + 研发 双轮驱动的发展模式可能使其把握单抗行业的 中国机会 2. 赛金生物 2.1 基本情况上海赛金生物医药有限公司 ( 赛金生物 ) 创建于 2000 年, 由上海医药 ( 集 团 ) 有限公司和美国康达生物科技控股有限公司合资成立, 主要致力于研发 生产和销售免疫性疾病及肿瘤疾病领域的高质量重组蛋白和单克隆抗体类生 物药物 赛金生物是中国生物医药行业重组蛋白和单克隆抗体类生物药物领 域的开拓者和领导者之一, 位于有 药谷 之称的上海张江高科技园区内 截 止 2011 年项目总投资约 3 亿元, 公司建立了符合 GMP 规范的蛋白质药物生产 流水线 细胞治疗中心 综合实验室 实验动物楼及其它辅助设施, 是中国 首批 上海市第一家通过国家卫生部最新颁布的 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 ) (2010 版 GMP) 认证的生物制药企业 1.2 强克分享广阔市场 赛金的产品包括强克 ( 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合 蛋白 ) 和赛迪松 ( 注射用重组人甲状旁腺激素 ), 其中针对强直性关节炎等 自体免疫性疾病的强克是市场关注较高的产品

29 自体免疫性疾病是指机体自身产生的抗体或者致敏淋巴细胞破坏 损伤自身的组织和细胞成分, 导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病, 主要包括系类风湿性关节炎 强直性关节炎 多发性硬化者 统性红斑性狼疮等, 目前大部分没有根治的方法 但抗体类生物制剂可以选择性地结合参与免疫反应或炎症过程的分子或者受体有效控制症状 从理论上讲, 抗体类生物制剂有可能从根本上控制疾病的进展, 而不对正常的抗感染免疫产生影响 越来越多的证据以及临床实践证实抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 类生物制剂对强直性脊柱炎以及脊柱关节炎具有很好的疗效, 且发现该类药物对强直性脊柱炎及脊柱关节炎的疗效要优于对类风湿关节炎的疗效 目前, 国内已经上市了三种类型的抗 TNF α 生物制剂 ( 包括类克 Remicade 恩利 Enbrel 和修美乐 Humira) 这三类制剂均为国际上的绝对重磅炸弹级品种,2012 年 Enbrel 全球销售金额为 亿美元 ;Remicade 为 亿美元 ;Humira 为 亿美元 图 21: 三种生物制剂 年全球销售额 ( 亿美金 ) 数据来源 : 公司年报强克作为针对肿瘤坏死因子受体的抗体融合蛋白, 能够可逆性地与 TNF-α 结合, 竞争性抑制 TNF-α 与 TNF 受体位点的结合, 有效缓解相关慢性炎性自体免疫性疾病的症状 该产品与 2011 年 4 月取得国家食品药品监督管理局批准, 目前主要用于强直性脊柱炎的治疗, 同时, 强克正在进行类风湿关节炎的三期临床试验 考虑到其与恩利和中信国健益赛普均为同一类产品, 我们估计其后续获批类风湿等其他自体免疫性疾病适用症的可能性很大 图 22:TNF 作用及其抗体融合蛋白结构示意图

30 数据来源 : 整理 从临床效果而言, 强克在治疗效果上也要略好于益赛普, 接近外资产品恩利的水平 (ASAS,Assessment in Ankylosing Spondylitis Improvement Criteria 表示疾病改善情况,ASAS20 表示大约 20% 的改善程度 ), 同时作为自费药物, 其在单疗程用药金额上也具有一定优势 表 17: 强克与恩利 益赛普疗效对比 数据来源 : 中华内科杂志中华风湿病学杂志注 :*P<0.001 远期市场前景广阔 : 目前我国强直性脊柱炎患病率约为 0.3%, 大约有 400 万患者, 其中男性较多, 多发于青壮年, 年龄 岁, 如果不进行治疗,2 年致残率 50%,3 年可达 70% 我们假设有 100 万人需要进行生物制剂的规范治疗, 其中 10% 的人目前具有支付能力, 而强克可占有该市场 25% 左右的份额, 则产品完成推广后至少可拥有 2.5 万病患, 按每年规范治疗 3 个月计算 ( 每人月 2 万元 ), 则可支持 5 亿元的销售规模, 考虑到未来适用症的拓展和支付能力的提高, 这一数字仍有可能上升, 公司的远期市场前景值得关注 表 18: 强克与恩利 益赛普治疗费用对比 数据来源 : 整理 3. 其他公司国内医药上市公司也加入到单克隆抗体热潮中, 丽珠集团 海正药业 双鹭药业 沃森生物 一致药业 安科生物 复星医药也通过自研 合作开发等形式发展治疗性单克隆产品, 这些产品目前仍处于临床 / 临床前开发阶段, 海正药业安百诺有望今年率先获得上市批准, 丽珠集团单抗预计在 2016 年获批

31 附录 : 图 23: 针对不同靶点开发单抗的国内公司数量 数据来源 :

32 免责声明东吴证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准, 已具备证券投资咨询业务资格 本研究报告仅供东吴证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本报告是基于本公司分析师认为可靠且已公开的信息, 本公司力求但不保证这些信息的准确性和完整性, 也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更, 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议, 本公司不对任何人因使用本报告中的内容所导致的损失负任何责任 本报告的版权归本公司所有, 未经书面许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版 复制和发布 如引用 刊发, 需征得同意, 且不得对本报告进行有悖原意的引用 删节和修改 东吴证券投资评级标准 : 行业投资评级 : 看好 : 预期未来 6 个月内, 行业指数相对强于大盘 5% 以上 ; 中性 : 预期未来 6 个月内, 行业指数相对大盘 -5%~5%; 看淡 : 预期未来 6 个月内, 行业指数相对弱于大盘 5% 以上 公司投资评级 : 强烈推荐 : 预期未来 6 个月内强于大盘指数 20% 以上 ; 推荐 : 预期未来 6 个月内强于大盘指数 10% 以上 ; 谨慎推荐 : 预期未来 6 个月内强于大盘指数 5% 以上 ; 观望 : 预期未来 6 个月内相对大盘指数 -10%~10%; 卖出 : 预期未来 6 个月内弱于大盘指数 10% 以上 苏州工业园区星阳街 5 号邮政编码 : 传真 : 公司网址 :