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铨象匡
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行业研究东兴证券股份有限公司证券研究报告迎接中国加速度医药专题报告之单克隆抗体产业研究摘要 : 抗体药物高投入, 高风险, 高回报单克隆抗体的特点为高投入, 高价格, 高利润单克隆抗体需要平均 9 亿美元的研发费用, 研发周期长达 8-10 年, 但一旦上市能为厂家带来丰厚回报, 大规模抗体生产成本大约为 200 美元 / 克, 售价高达 5000 美元 / 克, 生产成本只占售价

1 行业研究东兴证券股份有限公司证券研究报告迎接中国加速度医药专题报告之单克隆抗体产业研究摘要 : 抗体药物高投入, 高风险, 高回报单克隆抗体的特点为高投入, 高价格, 高利润单克隆抗体需要平均 9 亿美元的研发费用, 研发周期长达 8-10 年, 但一旦上市能为厂家带来丰厚回报, 大规模抗体生产成本大约为 200 美元 / 克, 售价高达 5000 美元 / 克, 生产成本只占售价 1/25 全球领域单抗药物蓬勃发展截止到 2011 年美国 FDA 共批准了 36 种抗体药物, 其中自身免疫疾病单抗药物 15 种, 其余多为抗肿瘤药物年, 全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32%,2008 年治疗性单抗规模为 330 亿美元,2009 年达到 400 亿美元,2010 年达到 510 亿美元, 预计到 2015 年全球治疗性单克隆抗体药物市场将达到 680 亿美元治疗性抗体药物在中国临床应用比例低, 有近 10 倍成长空间, 我国抗体市场规模较小, 仅 30 亿元左右, 具有成熟的抗体工业体系和规模化生产能力的企业为数不多根据南方所数据显示, 国内目前肿瘤和类风湿市场规模分别为亿元亿元, 以国际单抗使用比例计算, 国内抗体市场容量为 254 亿元左右, 但目前远未达到, 我国单抗产业至少有十倍成长空间政策扶持指南推荐进入医保目录, 中国单抗市场有望迎来加速度发展单抗产业作为国家新兴战略产业得到国家各部委发布多个文件支持, 部分企业得到国家资金支持单克隆抗体作为靶向药物相对化学药物, 不仅效果好且副作用更小由于良好的安全性及有效性, 各单抗药物获得 NCCN 指南推荐单抗由于价格较高, 治疗费用昂贵, 没有进入全国医保目录及基药目录但在各省的增补目录中, 多个单抗增补进入地方医保目录随着越来越多单抗产品进入医保, 单抗市场规模有望快速增长众多药企角力单抗市场, 看好海正药业由于单抗药物良好的市场前景, 国内众多医药企业进军单抗市场, 涌现了像中信国健百泰药业等国内优秀企业医药上市公司中, 海正药业丽珠集团双鹭药业沃森生物一致药业安科生物复星医药等也加入到单克隆抗体热潮中, 通过自研合作开发等形式发展治疗性单克隆产品海正药业安百诺有望最先脱引而出, 预计将在 2013 底或 2014 年初上市销售, 上市第一年的产能在 300 万支左右苏进进医药行业分析师 2013 年 03 月 01 日看好 / 维持生物医药深度报告 sujj@dxzq.net.cn 执业证书编号 :S 医药行业基本资料占比 % 股票家数 % 行业市值亿元 1.5% 流通市值亿元 6.44% 行业平均市盈率 33.1 / 市场平均市盈率 / 医药行业指数走势图资料来源 :wind 相关研究报告 1. 生物技术药物 : 制药行业新引擎

2 P2 目录 1. 单克隆抗体产业概述单克隆抗体定义及原理结构单克隆抗体的研发及趋势单克隆抗体的生产单克隆抗体的临床应用单克隆抗体高投入高利润全球单克隆抗体产业发展现状单克隆抗体药物 FDA 获批情况单抗全球规模治疗性单抗产品结构全球单抗重点企业中国单克隆抗体产业发展前景单抗获治疗指南支持单抗逐渐进入地方医保十二五政策大力支持国内重点领域发展前景中国单克隆抗体产业发展现状中国单抗市场规模小, 用药占比低国内上市产品治疗性单抗产业化水平及创新能力与国外差距大重点企业分析表格目录表 1: 药物研发比较... 5 表 2: 单抗收入与产量... 7 表 3:2014 年全球十大畅销药物... 9 表 4:2010 年治疗性单抗产品结构表 5: 单抗药物疗效及推荐类别表 6: 进入地方医保的单抗药物表 7: 关于抗体发布的文件表 8: 国产治疗性单抗药物表 9: 进口治疗性单抗药物表 10: 国内外单抗产业化对比表 11: 中信国健上市及在研单克隆抗体表 12: 抗 TNF 抑制剂比较表 13: 发展治疗性单克隆的国内上市公司... 22

3 P3 插图目录图 1: 抗体基本结构... 4 图 2: 单克隆抗体原理图... 4 图 3 单克隆抗体技术演进... 4 图 4 单克隆抗体的开发流程... 5 图 5: 抗体纯化工艺... 6 图 6: 单克隆抗体的应用领域... 6 图 7:FDA 历年批准单克隆抗体药物... 8 图 8: 年单克隆抗体销售额... 9 图 9: 罗氏旗下各单克隆抗体销售额 (m CHF) 图 10: 安进旗下各单克隆抗体销售额 (m $) 图 11: 全球 TNF 抑制剂市场规模预测图 12:2011 年类风湿性关节炎临床用药份额前 10 位品种图 13: 类克修美乐国内销售额图 14: 爱必妥肿瘤市场份额图 15: 爱必妥国内销售额图 16: 曲妥珠肿瘤市场份额图 17: 曲妥珠国内销售额图 18: 利妥昔肿瘤市场份额图 19: 利妥昔国内销售额图 20: 国际国内肿瘤用药中单抗占比图 21: 国际国内类风湿用药中单抗占比... 19

4 P4 1. 单克隆抗体产业概述 1.1 单克隆抗体定义及原理结构图 1: 抗体基本结构单克隆抗体是利用杂交瘤技术产生的针对单一抗原决定簇的抗体, 靶向性好, 毒副作用小, 主要用于肿瘤和自身性免疫疾病的治疗图 2: 单克隆抗体原理图单克隆抗体细胞表面抗原单抗结合抗原单克隆抗体技术起源于 1975 年分子生物学家 G.J.F. 克勒和 C. 米尔斯坦创建杂交瘤技术, 由于基因工程技术在该领域的应用, 单克隆抗体又经历了鼠源单抗嵌合单抗人源化单抗及全人源化单抗四个阶段, 人源化程度越高副作用越小, 完全人源化单抗是治疗性单抗药物的发展趋势图 3 单克隆抗体技术演进鼠源嵌合人源化全人源化

5 P5 1.2 单克隆抗体的研发及趋势抗体药物的研发关键步骤主要包括 : 抗体靶点的确定抗体库的建立表达载体的构建细胞株的筛选, 中试工艺临床前研究及临床研究图 4 单克隆抗体的开发流程临床前开发临床前开发临床前研究临床研究筛选靶位确认靶位抗体及抗体库筛选抗体筛选筛选确认表达载体细胞株小规模制备中试工艺药理药效毒理药代中检制造与检定规程报批文件准备临床申请研究批件临床一期临床二期临床三期报批文件准备申报新药证书到 2016 年全球约有 250 亿美元单抗药物的专利到期, 抗体药仿制时代来临据美国投资公司 Collins Stewart 估计, 开发一种适应症的单克隆抗体生物仿制药将会花费 1 亿美元, 新的治疗性抗体的开发将花 10~16 年和 5 亿 ~10 亿美元, 而且生物仿制药成稿概率高达 90%, 明显高于生物新药研发概率单抗药物价格非常昂贵, 在我国接受全自费 Avastin 和 Erbitux 等的治疗, 每剂元, 年治疗费用在 18 万元左右生物仿制药较原研药安全性相当, 但是在价格上有显著竞争优势, 安全效益比更高表 1: 药物研发比较药物开发成本开发时间成功概率市场渗透率小分子仿制物 1-5MUSD 3-4 年 >99% 自然替代生物仿制药 100MUSD 5-7 年 >90% 品牌和品牌竞争 ( 安全效益比 ) Bio-better 500MUSD 年 60%-70% 生物新药 1BUSD 年 5-10% 与小分子和品牌药竞争, 效果有改进新适应症副反应更少, 与小分子和品牌药竞争 1.3 单克隆抗体的生产体药物下游纯化工艺的开发是一个复杂的过程, 需要综合考虑纯度收率成本时间等因素我国抗体药物产业化的主要限制因素有三个方面 : 动物细胞大规模培养抗体大规模纯化及药物质量分析和质量保证单抗药物对生产制造纯化工艺的效能和成本要求非常高, 抗体药物开发的 60% 资金投入都在下游纯化工艺的建立, 药物制造成本可达到售价的 20-25%, 其生产的关键

P6 原材料是无血清培养基和重组蛋白 A 亲和层析介质, 无血清培养基和重组蛋白 A 亲和层析介质将决定生产成本纯度收率无血清培养基要求无血清无动物源, 重组蛋白 A 亲和层析介质主要考虑动态载量线性流速耐碱清洗图 5: 抗体纯化工艺细胞培养细胞分离 rproteina 亲和层析病毒灭活 & 去除精细纯化终产物 UF/DF 抗体药物原液 1.

6 P6 原材料是无血清培养基和重组蛋白 A 亲和层析介质, 无血清培养基和重组蛋白 A 亲和层析介质将决定生产成本纯度收率无血清培养基要求无血清无动物源, 重组蛋白 A 亲和层析介质主要考虑动态载量线性流速耐碱清洗图 5: 抗体纯化工艺细胞培养细胞分离 rproteina 亲和层析病毒灭活 & 去除精细纯化终产物 UF/DF 抗体药物原液 1.4 单克隆抗体的临床应用在治疗性单抗中, 癌症和自身性免疫疾病是最大的两个应用领域肿瘤领域单抗销售额占单抗总销售 43%, 自身性免疫疾病领域单抗销售额占单克隆抗体总销售额 49%, 应用于眼科的单克隆抗体销售额占单克隆抗体总销售额 6%, 抗病毒领域单抗占单克隆抗体总销售额 2%, 其它领域占比为 1% 左右图 6: 单克隆抗体的应用领域资料来源 : 公开资料, 东兴证券研究所

7 P7 1.5 单克隆抗体高投入高利润单克隆抗体的特点为 : 高投入, 高价格, 高利润单克隆抗体平均 9 亿美元的研发费, 研发周期长达 8-10 年, 但一旦上市能为厂家带来丰厚回报大规模抗体生产成本大约为 200 美元 / 克, 售价高达 5000 美元 / 克, 生产成本只占售价 1/25 以罗氏旗下三支单抗赫赛汀 (Herceptin) 和美罗华 (Mabthera) 阿瓦斯汀为例, 每种药物每月费用为 3000~4500 美元,, 单个病人年度费用高达 5 万美元, 年销售额达到亿美元表 2: 单抗收入与产量产品 2011 年全球销售额 ($bn) 产量 ( 公斤 ) 美罗华 6.00 >1000 阿瓦斯汀 5.29 >1000 赫赛汀 5.25 ~1000

8 P8 2. 全球单克隆抗体产业发展现状 2.1 单克隆抗体药物 FDA 获批情况从 1986 年第一只单抗进入市场以来,FDA 批准的单克隆抗体已经达到 34 只 1986 年 6 月, 由 Ortho 研发的用于治疗器官移植排斥反应的首个单克隆药物 Muromonab-CD3 在美国上市 ; 时隔 8 年, 美国才批准了第二个抗体药物嵌合抗体 ReoPro 上市 ;1997 年, 由 Genentech 公司生产用于治疗淋巴瘤的 Rituxan 上市, 成为了第一个重磅炸弹的单克隆抗体药物 ;2002 年, 第一个全人源化单克隆抗体 Humira 上市, 人源化技术成熟后, 进入临床试验的抗体药物增长率明显开始高于小分子药物目前, 美国 FDA 共批准了 36 种抗体药物当前至少有 6 只抗体药物正处于审批过程中, 有 25 只单抗和 5 只单克隆融合蛋白处于 III 期临床,100 多只处于 II 期图 7:FDA 历年批准单克隆抗体药物 2011 Benlysta Nulojix Eylea Yervoy Adcetris 2010 Actemra Prolia 2009 Stelara Arzerra Simponi Ilaris 2008 Cimzia Arcalyst 2007 Eculizumab 2006 Lucentis Vectibix Tysabri 2005 Orencia 2004 Erbitux Avastin 2003 Xolair Bexxar Amevive 2002 Zevalin Humira 2001 Campath 2000 mylotarg 1998 Simulect Synagis Herceptin Enbrel Remicade 1997 Rituxan Zinapax 1994 Reopro 1986 OKT3

P9 2.2 单抗全球规模单克隆抗体虽然药物数量不多, 但其近乎占据了 2009 年世界十五大药物的 50% 全球治疗性单抗市场保持快速增长,2000 2010 年, 全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32%,2008 年治疗性单抗规模为 330 亿美元,2009 年达到 400 亿美元,2010 年达到 510 亿美元, 预计到 2015 年全球治疗性单克隆抗体药物市场将达到

9 P9 2.2 单抗全球规模单克隆抗体虽然药物数量不多, 但其近乎占据了 2009 年世界十五大药物的 50% 全球治疗性单抗市场保持快速增长, 年, 全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32%,2008 年治疗性单抗规模为 330 亿美元,2009 年达到 400 亿美元,2010 年达到 510 亿美元, 预计到 2015 年全球治疗性单克隆抗体药物市场将达到 680 亿美元图 8: 年单克隆抗体销售额数据来源 : 东兴证券研究所预计在年, 小分子药物由于受仿制药的竞争, 其增长率估计仅为 0.6%, 而抗体药物年, 全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32% 根据 Thomson Reuters 预测, 到 2014 年全球前十大畅销药中将有 7 只为生物药物, 其中 5 只将是抗体药物, 前三大畅销药物有可能是阿瓦斯汀阿达木单抗和贝伐单抗表 3:2014 年全球十大畅销药物产品类别产品公司技术全球销售额 ($ millin) 1 Avastin Roche 单抗 Humira Abbott&Eisai 单抗 Rituxan Roche 单抗 Enbrel Wyeth Amegen 融合蛋白 Lantus Sanofi-aventis 融合蛋白 Herceptin Roche 单抗 Crstor AatraZeneca 小分子 5739

10 P10 8 Spiriva Boehringer Ingelheim 小分子 Remicade J&J SGP 单抗 Gleevec/Glivec Novartis 小分子 5136 资料来源 :Thomson Reuters, 东兴证券研究所表 4:2010 年治疗性单抗产品结构 2.3 治疗性单抗产品结构 2010 年单克隆抗体销售额达亿美元, 用于治疗自身性免疫疾病的单抗销售额达到亿美元, 同比增长 18.93%, 其中抗肿瘤坏死因子单抗销售额达到亿美元, 同比增长 15.74% 2010 年用于治疗肿瘤的单抗销售额达到 219 亿美元, 同比增长 20.9%, 主要治疗乳腺癌淋巴癌结直肠癌白血病等此外, 应用于眼科领域的单克隆抗体销售额为亿美元, 同比增长 32.90% 抗病毒领域的单抗销售额为 10.4 亿美元, 同比下降 3.8% 2010 年应用在骨质疏松领域的单抗 prolia 销售额为 4.7 亿美元排名产品分类 2010 销售额 ($bn) 2009 销售额 ($bn) 代表产品 Rituxan/Mabthera,Herceptin,Avastin, 1 肿瘤自身性免疫疾病 ( 抗肿瘤坏死因子 ) 其它自身性免疫病 Erbitux,Vectibix,Arzerra,Zevalin, XGEVa Enbrel,Remicade,Humira,Cimzia, Simponi Tysabri,Xolair,orencia,Soliris, Roactemra,Arcalyst,Stelara,Ilaris, Amevive 4 眼科 ( 黄斑变性 ) Lucentis 5 抗病毒 Synagis 6 其它 Prolia 2.4 全球单抗重点企业 (1) 罗氏单克隆抗体为罗氏带来了优厚的回报, 罗氏旗下主要有 5 个单抗产品包括贝伐珠单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗雷珠单抗奥马珠单抗, 针对靶点为血管内皮生长因子 (VEGF) 人类表皮生长因子 -2(Her 2) 白细胞分化抗原 20(CD20) 血管内皮生长因子 -A(VEGF-A) 免疫球蛋白 E(IgE), 对应临床治疗的症状分别为直肠癌乳腺癌淋巴癌老年变性黄斑中重度哮喘,2011 年销售额分别为亿瑞典克朗亿瑞典克朗亿瑞典克朗亿瑞典克朗 6.03 亿瑞典克朗, 贝伐珠单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗雷珠单抗也是罗氏销售量最高的前

11 P11 四位药品此外, 罗氏还有数个针对 CD15 CD23 CD3 CD4 CD5 CD8 CD30 CD79a PSA( 前列腺特异抗原 ) 等新靶点的单抗处在研发过程中图 9: 罗氏旗下各单克隆抗体销售额 (m CHF) 数据来源 : 东兴证券研究所 (2) 安进安进为全球最大的生物技术药业厂家之一, 安进旗下主要有 3 个单抗产品包括依那西普地诺单抗维克替比, 针对靶点为肿瘤坏死因子 (TNF) 核因子 -κb 受体活化因子配体 (RANKL) 表皮生长因子受体 (EGFR), 对应临床治疗的症状分别为类风湿结肠直肠癌中重度哮喘,2011 年销售额分别为亿美元 3.22 亿美元 5.56 亿美元此外, 安进还有数个针对高胆固醇血症头颈部肿瘤哮喘系统性斑狼疮身性斑狼疮卵巢癌前列腺癌骨髓增生异常综合症等疾病的新单抗处在研发过程中图 10: 安进旗下各单克隆抗体销售额 (m $) 数据来源 : 东兴证券研究所

12 P12 3. 中国单克隆抗体产业发展前景 3.1 单抗获治疗指南支持单克隆抗体作为靶向药物相对化学药物, 不仅效果好且副作用更小由于良好的安全性及有效性, 各单抗药物获得 NCCN 指南推荐利妥昔单抗作为第一个用于临床的嵌合型抗 CD20 嵌合型单抗在 B 淋巴细胞恶性疾病中的作用得到了充分证明, 利妥昔单抗加 CHOP-14 能明显改善 3 年 EFS 率和总生存 (OS) 率, 且在慢性淋巴性白血病和原发皮肤 B 细胞淋巴瘤方面也发挥了重要作用, 因此利妥昔单抗在 NCCN 淋巴瘤指南上的地位不断上升对于 Ⅰ Ⅱ 期患者, 2003 年推荐使用 6 个疗程的 CHOP 方案, 年利妥昔单抗首次出现作为可选择的选项, 而 2006 年以后则明确强调了利妥昔单抗作为一线治疗用药的地位至于 Ⅲ Ⅳ 期患者,2003 年根据欧洲成年淋巴溜研究组 (GELA) 试验的结果, 推荐在老年患者中一线使用利妥昔单抗 ; 年首次推荐利妥昔单抗可作为年轻患者的选项, 而 2006 年后明确 Ⅲ Ⅳ 期其他患者也应采用利妥昔单抗一线治疗曲妥珠单抗是一种特异性针对人表皮生长因子受体 2(HER-2) 胞外区的人源化单克隆抗体, 曲妥珠单抗辅助治疗的重要参考依据是来自 5 项大型随机对照临床研究已有多项临床研究结果证实其治疗的有效性和安全性辅助治疗加用曲妥珠单抗可使 HER2 阳性的乳腺癌患者复发风险降低 52%(HR=0.48), 死亡风险降低 33% (HR=0.67) NCCN 专家组将曲妥珠单抗列为 HER-2 阳性肿瘤 >1cm 患者的一类推荐推荐 AC 序贯紫杉醇 + 曲妥珠单抗治疗 1 年作为含曲妥珠单抗辅助治疗方案的首选, 对肿瘤直径为 0.6 1cm HER-2 阳性的患者而言, 曲妥珠单抗归为二类推荐卫生部乳腺癌诊疗规范 (2011 年版 ) 针对 HER-2 阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗西妥昔单抗,NCCN 专家组推荐的晚期或转移性结直肠癌初始化疗方案的选择取决于患者是否适合强烈化疗较为强烈的化疗方案报告 FOLFOX FOLFIRI CAPEOX 和 FOLFOXIRI 奥沙利铂伊立替康 5-FU(2B); 基于目前研究数据, 生物制剂 ( 贝伐单抗西妥昔单抗帕尼珠单抗 ) 与上述某些方案的联合应用或者作为一线治疗方案, 或者列为一种治疗选择目前 NCCN 指南推荐用于直肠癌靶向治疗药物分别为 : 针对血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 的贝伐单抗 (2005 年 ); 针对表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 的西妥昔单抗 ( 鼠源性,2006 年 ) 和帕尼单抗 ( 人源性,2007 年 ) 研究表明, 西妥昔单抗仅对携带野生型 KRAS 基因的肿瘤患者有效 (2008 年 ) 2009 年指南新增 KRAS 基因检测的内容, 推荐晚期直肠癌患者检测 KRAS 基因状态, 使用抗 EGFR 靶向药物的指征被严格限定在 KRAS 基因状态为野生型的患者 2010 年指南建议对 KRAS 基因野生型患者进一步检测 BRAF 基因 ( V600E) 突变与否, 主要原因是该突变者似乎预后更差

13 P13 表 5: 单抗药物疗效及推荐类别美国风湿病学会 ACR 推荐中指出, 对于病程超过 6 个月 MTX 治疗失败的患者, 如果疾病活动度低可考虑非生物 DMARD; 活动度为中高度时, 如无预后差的表现, 考虑非生物 DMARD 或肿瘤坏死因子 (TNF)-α 抑制剂, 若有则应用 TNF-α 抑制剂生物制剂在国内上市只有两年左右,TNFα 单克隆抗体在临床上应用对风湿病治疗是一个突破, 被证明能快速缓解症状, 抑制关节组织损害骨侵蚀以及改善患者的活动能力病种对应药物推荐类别疗效非霍奇金淋巴利妥昔单抗 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 期一线推荐瘤 HER-2 阳性肿瘤 >1cm, 一类推荐乳腺癌曲妥珠单抗 HER-2 阳性, 直径为 0.6 1cm, 二类推荐结直肠癌西妥昔单抗帕尼珠单抗帕尼单抗联合化疗用于一线治疗依那西普阿达木单抗英利昔单病程超过 6 个月 MTX 治疗失败的患者, 类风湿抗推荐使用生物 TNF 抑制剂总反应率 36-48%, 完全反应率 3-14% 30% 乳腺癌患者 HERE-2 阳性 19% 的结肠癌肿瘤存在表皮生长因子受体 (EGFR) 过表达, 西妥昔单抗帕尼珠单抗对大约 10%-20% 的结肠癌患者有效单抗 1-2 周改变病情传统药物 4-6 周改善表 6: 进入地方医保的单抗药物 3.2 单抗逐渐进入地方医保单抗由于价格较高, 治疗费用昂贵, 没有进入全国医保目录及基药目录但在各省的增补目录中, 多个单抗增补进入地方医保目录随着越来越多单抗产品进入医保, 单抗市场规模有望快速增长进口单抗产品中, 巴利昔单抗进入 13 省医保, 英夫利昔单抗进入 9 省医保, 利妥昔进入 8 省医保, 曲妥珠依那西普西妥昔进入一个省医保国产单抗产品中, 重组改构肿瘤坏死因子进入 11 省医保, 重组 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白进入 6 省医保, 重组人血管内皮抑制素进入 4 省医保产品公司进入医保省份进入医保省份数量说明北京黑龙江福建湖北京 : 首次肾移植术后的巴利昔单抗诺华北广东广西海南贵州西藏陕西甘肃 13 急性器官排斥, 限三级以上医院使用费用需由个青海新疆人部分负担重组改构人山西福建湖北湖南福建 : 限三级综合肿瘤肿瘤坏死因上海唯科河南广东重庆贵州 11 专科医院二线用药子甘肃青海新疆云南 : 限三级医院使用

14 P14 重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白英夫利西单抗利妥昔单抗重组人血管内皮抑制素上海赛达中信国健山西广东海南西藏甘肃湖南 6 黑龙江吉林广西海强生南云南西藏陕西 9 甘肃湖南黑龙江江西山东广罗氏西贵州西藏甘肃 8 青海先声福建湖北贵州西藏 4 湖南 : 限恶性胸腹水, 恶性淋巴癌, 恶性黑色素瘤湖南 : 限重度活动性风湿免疫性疾病, 自付 30% 云南 : 限三级医院治疗强直性脊柱炎限重度活动性湖南 : 风湿免疫性疾病, 自付 30% 江西 : 限复发或化疗耐药的惰性 B 淋巴细胞瘤福建 : 限三级综合肿瘤专科医院二线用药曲妥珠单抗罗氏广西 1 依那西普安进西藏 1 西妥昔罗氏西藏 1 表 7: 关于抗体发布的文件 3.3 十二五政策大力支持生物技术药物作为战略性兴业产业的一部分, 国家高度重视, 未来国家将在资金医保等层面给予企业大力支持自 2011 年至今, 国家各部委发布多个文件支持生物医药的发展 2011 年 7 月科技部发布国家十二五科学和技术发展规划,2012 年 1 月工业和信息化部发布医药工业十二五发展规划,2012 年 7 月国务院发布十二五国家战略性新兴产业发展规划,2013 年 1 月国务院发布生物产业发展十二五规划上市公司方面, 海正药业杭州公司年产 320 万支抗体药物安佰诺产业化已被列入国家战略性新兴产业发展专项资金计划, 获国家补助资金人民币 4000 万元相关文件制定部门时间重点内容国家十二五科学和技术发展规划科技部建设抗体产业化基地, 培育 10 个龙头企业医药工业十二五发展规划工业和信息化部重点发展人源化 / 人源单克隆抗体十二五国家战略性新兴产业发展规划国务院发展治疗性抗体, 实现抗体产业化生物产业发展十二五规划国务院加速治疗性抗体研制和产业化, 支持抗体规模生产

15 P 国内重点领域发展前景随着患病人数的增加医疗保险的普及面增大患者消费能力增加以及生物制剂的使用量增加, 国内治疗性单抗在自身性免疫疾病, 淋巴癌结直肠癌乳腺癌免疫抑制领域有非常好的应用前景 1 自身免疫性疾病 TNF 拮抗剂已批准的适应症有近 10 种, 已在临床试验的适应症多达 20 余种肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 是类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病病变过程中起主要作用的细胞因子,TNF-α 是治疗该病的适合靶点 TNF-α 的拮抗剂, 包括 Amgen 公司的 Enbrel(etanercept, 受体融合蛋白 ),Centocor 公司的 Remicade (infliximab, 人鼠源嵌合抗体 ),Abbott 的 Humira(adalimumab, 人抗体 ), 已成为迄今为止最为成功疗效最好的治疗自身免疫性疾病的抗体药物该类药品 2010 年全球市场销售额超过 209 亿美元图 11: 全球 TNF 抑制剂市场规模预测数据来源 : 东兴证券研究所我国类风湿性关节炎发病率约为 0.36%, 约有 500 万患者, 数量相当庞大, 近年发病率逐年增长此外, 我国强直性脊椎炎患病率为 0.1%, 全国约有 140 万之多, 牛皮癣患者估计为 170 万,TNFα 单克隆抗体也适用于这些症状据 IMS 样本医院数据显示, 强生类克 2011 年在我国销售额达 1.1 亿元左右, 雅培修美 2010 年进入中国,2011 年销售额达 1400 万元, 中信国健益赛普 2011 年销售额约达到 3.2 亿元左右

16 P16 图 32:2011 年类风湿性关节炎临床用药份额前 10 位品种图 13: 类克修美乐国内销售额资料来源 : 南方所, 东兴证券研究所 2 结直肠癌我国结直肠癌新增人数超过 17 万例, 男女性发病率分别为 15.0/10 万和 9.7/10 万, 结直肠癌在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占 10.56% 和 7.80%, 居第 3 位和第 5 位新增的结直肠癌患者发病率以每年 3.9% 速度在递增, 而世界平均水平则只是 2% 增速确诊为结直肠癌后 50%-60% 的患者会发生转移, 贝伐单抗西妥昔单抗帕尼珠单抗用于晚期或者转移性直肠癌的化疗从南方所样本医院统计结果看, 爱必妥年三年复合增长率达到 25.30%, 在肿瘤药中市场份额占比为 1.31% 从 IMS 国内样本医院统计数据看,2011 年爱必妥在国内销售额达到 2.21 亿元图 44: 爱必妥肿瘤市场份额图 15: 爱必妥国内销售额资料来源 : 南方所资料来源 :IMS

P17 图 56: 曲妥珠肿瘤市场份额 3 乳腺癌在世界范围内, 乳癌占所有癌症发病率的 10%, 占女性癌症发病率的 32% 女性癌症死亡率的 15% 中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一, 中国抗癌协会公布的统计数字显示, 我国约有 47 万乳腺癌患者, 每年新增达 3%~4%, 超过世界水平 1~2%, 发病率为女性易患肿瘤第一位从南方所样本医院统计结果看, 曲妥珠

17 P17 图 56: 曲妥珠肿瘤市场份额 3 乳腺癌在世界范围内, 乳癌占所有癌症发病率的 10%, 占女性癌症发病率的 32% 女性癌症死亡率的 15% 中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一, 中国抗癌协会公布的统计数字显示, 我国约有 47 万乳腺癌患者, 每年新增达 3%~4%, 超过世界水平 1~2%, 发病率为女性易患肿瘤第一位从南方所样本医院统计结果看, 曲妥珠年三年复合增长率达到 40.86%, 在肿瘤药中市场份额占比为 2.13% 从 IMS 国内样本医院统计数据看,2011 年曲妥珠在国内销售额达到 5.34 亿元图 17: 曲妥珠国内销售额资料来源 : 南方所资料来源 :IMS 4 淋巴癌据世界卫生组织统计, 目前全球每年约有 35 万新发淋巴癌患者, 死亡人数超过 20 万我国淋巴癌发病率为 0.02%, 每年新增患者约 2.5 万人, 每年递增率为 6/10 万 ~8/10 万, 死亡 2 万人, 呈上升趋势从南方所样本医院统计结果看, 利妥昔年三年复合增长率达到 25.08%, 在肿瘤药中市场份额占比为 2.67% 从 IMS 国内样本医院统计数据看,2011 年利妥昔在国内销售额达到 5.91 亿元

P18 图 68: 利妥昔肿瘤市场份额图 19: 利妥昔国内销售额资料来源 : 南方所资料来源 :IMS 4. 中国单克隆抗体产业发展现状 4.1 中国单抗市场规模小, 用药占比低 IMS 数据显示 2007 年全球单抗药物已占整个生物制药市场的 35.2%, 而中国这一指标仅为 1.7%, 远低于全球平均水平我国抗癌药物市场中, 单抗药物使用比例较低, 仅占全部抗癌类药物市场中 4.

18 P18 图 68: 利妥昔肿瘤市场份额图 19: 利妥昔国内销售额资料来源 : 南方所资料来源 :IMS 4. 中国单克隆抗体产业发展现状 4.1 中国单抗市场规模小, 用药占比低 IMS 数据显示 2007 年全球单抗药物已占整个生物制药市场的 35.2%, 而中国这一指标仅为 1.7%, 远低于全球平均水平我国抗癌药物市场中, 单抗药物使用比例较低, 仅占全部抗癌类药物市场中 4.8% 的份额, 而国际单抗在抗癌类药物市场中已位列榜首, 占据 35.2% 的市场份额国内类风关用药市场理论容量起码超过 85 亿元, 以非甾体抗炎药类固醇药物为主, 生物类缓解症状的抗风湿性药仅占总销售额的 5% 左右, 而在国外生物类缓解疾病的抗风湿性药至少占据了 70% 的销售额, 生物制剂使用率明显偏低我国抗体市场规模较小, 仅 30 亿元左右, 具有成熟的抗体工业体系和规模化生产能力的企业为数不多根据南方所数据显示, 国内目前肿瘤和类风湿市场规模分别为亿元亿元, 以国际单抗使用比例计算, 目前国内抗体市场容量为 254 亿元左右, 但目前远未达到, 我国单抗产业未来有十倍成长空间

19 P19 图 20: 国际国内肿瘤用药中单抗占比图 71: 国际国内类风湿用药中单抗占比资料来源 : 南方所资料来源 :IMS 4.2 国内上市产品表 8: 国产治疗性单抗药物我国抗体药物的创新能力较为薄弱, 自主开发的产品少我国已批准上市的抗体药物 17 个, 其中 9 个为进口品种,8 个为国内生产, 包括 3 个一类新药 (2 种人源化,1 种嵌合 ) 通用名商品名生产企业获批时间适应症尼妥株单抗注射液泰欣生百泰生物药业有限公司鼻咽癌重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液健尼哌注射用重组 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白强克碘 131 美妥昔单抗注射液利卡汀碘 131 肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液唯美生注射用重组 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白益赛普抗人白细胞介素 -8 单克隆抗体乳膏恩博克乳膏上海中信国健药业股份有限公司移植性排斥上海赛金生物医药有限公司 2006 强制性脊柱成都华神生物技术有限公司 2006 原发性肝癌上海美恩生物技术有限公司 2006 肝癌上海中信国健药业股份类风湿关节炎, 强制性脊有限公司 2005 柱, 银屑病东莞宏逸士生物技术药业有限公司银屑病大连亚维药业有限公司注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗武汉生物制品研究所 1999 器官移植排异

20 P20 表 9: 进口治疗性单抗药物国产单抗药物中, 泰欣生和利卡汀为原创性产品, 利卡汀由于具有放射性, 只能在放射科使用, 限制了其使用范围, 导致其放量不明显进口抗体一共 9 个, 其中全人源化抗体 2 个, 人源化抗体 2 个, 嵌合抗体 4 个, 鼠源抗体 1 个全球销售好抗体如美罗华赫赛汀阿达木单抗均陆续进入中国市场, 未来国内市场竞争将国际化抗体名称商品名厂家抗体类型上市时间适应症 Muromonab- CD3 爱欧山古巴分子免疫学中心鼠源 1999 器官移植急性排异反应 Daclizumab 赛尼哌罗氏人源化 2001 肾移植排斥反应 Rituximab 美罗华罗氏嵌合 2001 罗氏非何杰金氏淋巴 Trastuzumab 郝塞汀罗氏人源化 2003 乳腺癌 Basiliximab 舒莱诺华嵌合 2003 肾移植排斥反应 Cetuximab 爱必妥默克嵌合 2006 Infliximab 类克强生嵌合 2007 转移性结肠直肠癌类风湿关节炎强直性脊柱炎等 Adalimumab 阿达木雅培全人 2010 类风湿性关节炎 Bevacizumab 贝伐珠罗氏全人 2010 结直肠癌 4.3 治疗性单抗产业化水平及创新能力与国外差距大我国抗体工业体系和规模化生产能力与国外存在较大差距, 相关工程技术待提高, 产业支撑体系尚待建立我国具有成熟的的企业为数不多, 生产规模较小, 抗体总发酵规模低于 2 万升, 约为国外发酵规模的 0.88% 我国抗体总产量约为 30Kg, 约为国外总产量的 0.05% 国内企业哺乳动物细胞大规模培养, 抗体规模化分离纯化等关键技术装备和材料依赖进口, 缺乏具备产业化经验的工程技术人才队伍, 为进口细胞发酵罐, 培养基, 层析介质及各种耗材花费巨额资金此外, 我国抗体药物领域缺乏具备参与国际竞争的优势企业, 创新能力较为薄弱, 自主开发的产品少我国已批准上市的抗体药物 17 种, 其中 9 个为进口品种,8 个为国内生产我国全新靶点的单抗药物中只有泰欣生利卡汀为全新靶点的药物, 泰欣生是全球第一个以 EGFR 为靶点的人源化单抗药物, 在鼻咽癌的临床研究上所取得的突出效果, 在 2009 年 3 月, 载入 NCCN 临床实践指南 ( 中国版 ),2012 年产值更有可能突破 4 个亿利卡汀是是一种用于导向放射治疗肝癌的碘 131I 标记的新型单抗, 靶点为 HAb18G 抗原

21 P21 表 10: 国内外单抗产业化对比抗体名称国内国外总发酵规模 (L) < 总产量 (kg) < 批次流加 (L) 灌流 (L) 单产品产能 (Kg) 表 11: 中信国健上市及在研单克隆抗体 4.4 重点企业分析经过多年的发展, 中国涌现除了一批治疗性单抗企业, 如中信国健百泰药业等, 此外还有大量上市公司通过对外合作的模式进入治疗性单克隆抗体药物领域 1 中信国健中信国健为中国领先的单抗生产企业, 上市产品 2 个, 处于临床 Ⅲ 期的产品 3 个, 临床前产品 1 个同时, 公司拥有国内最先进的 3 条 750 升 2 条 3000 升的真核细胞培养生产线 ; 同时,6 条符合欧盟标准的 5000 升生产线正在建设中中信国健无论在单抗创新能力还是在产业化水平上均达到国际水平靶点类型适应症阶段 Anti-TNF 人源化类风湿已上市 Anti-25 人源化器官移植已上市 Anti-20 嵌合淋巴癌三期 Anti-here2 人源化乳腺癌三期 Abatacept/ctla4lg 融合蛋白 RA 三期 Vegf-r 人融合蛋白癌症临床前公司目前主打产品为 TNF 抑制剂, 与同类产品比较结果为 : 免疫原性 E<S<<H<R, 副作用 E<<S<H<<R, 药代特性 S>>H>>R>E 表 12: 抗 TNF 抑制剂比较产品名称 Remicade Enbrel Humira 益赛普 (Etanercept) 靶点 TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α 结构嵌合单抗融合蛋白人单抗融合蛋白

22 P22 患者是否可自行施药否可可可用药间隔每年 6-7 次每周 2 次每月 2 次每月 2 次疗程 ( 年 ) 每次治疗剂量 (mg) 国内商品名类克恩利修美乐益赛普每年费用约 12 万约 20 万约 20 万约 9.6 万 2 其它公司国内医药上市公司也加入到单克隆抗体热潮中, 丽珠集团海正药业双鹭药业沃森生物一致药业安科生物复星医药也通过自研合作开发等形式发展治疗性单克隆产品, 海正药业安百诺有望在 2013 年率先获批, 丽珠集团单抗预计在 2016 年获批表 13: 发展治疗性单克隆的国内上市公司在上市公司中, 海正药业安百诺有望最先脱引而出海正目前最获市场关注和期待的抗体药物安百诺是一种抗内风湿关节炎的药物, 同类进口药物的价格在 2400 元 / 支, 而安百诺的价格将下降 30% 目前已经进入临床三期试验中, 该产品的出口计划也在酝酿中, 今年已在巴西等国家开展试验, 国内最快将在 2013 底或 2014 年初上市销售, 上市第一年的产能在 300 万支左右公司主要产品描述海正药业丽珠集团复星医药双鹭药业一致药业注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 ( 安百诺 ) 赫赛汀(CD-20) 生物仿制药在研治疗肿瘤和类风湿关节炎单抗药物 4 个治疗肿瘤和类风湿关节炎单抗药物治疗肿瘤和类风关单克隆抗体药物 9 个单抗药物, 包括 4~5 个肿瘤药物和 3~4 个类风湿治疗药物安百诺赫赛汀 (CD-20) 作为生物仿制药, 目前已有南美中东亚洲的多家客户在洽谈及送样中, 未来 2-3 年商业化上市肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白成功实现产业化, 目前已完成 II 期临床, 进入申报生产, 可望 2013 年获得生产批文 2010 年 6 月双方共同投资设立单抗生物技术有限公司, 丽珠集团现金出资 5,100 万元, 持股 51%; 健康元出资 4,900 万元, 持股 4 9% 2010 年 7 月公司与国际医药企业 Chemo 开启新一轮战略合作双方将在合资公司上海凯茂生物的平台上, 共同注资建设单抗药物项目, 总投资约 5 亿元人民币将引进 4 个治疗肿瘤和类风关单抗药物, 并且是成熟的产业化技术与上海张江的生物技术企业合作开发单抗药物一致药业持股 3 5% 股权的万乐药业在深圳建立生物抗体药物研发生产基地, 开发生物抗体药物, 公司将引进 Celltrion 公司的技术和原料, 生产用于恶

23 P23 性肿瘤和类风湿性关节炎等重大疾病治疗的 9 个品种药品沃森生物安科生物 4 个治疗肿瘤和类风湿关节炎单抗药物 HER2 申请临床试验批件上海丰茂生物技术有限公司沃森生物上海威陆工贸有限公司以及自然人王笑非和孔海燕共同签署了合作框架协议, 发展帕尼利妥昔阿瓦斯汀阿达木地诺长效 EPO 仿制药公司于 2010 年 9 月 30 日发布安科生物 : 关于公司使用部分超募资金与上海康岱生物医药技术有限公司合作开发人源化抗肿瘤抗体新药及建立人源化抗体生产技术平台的公告, 注射用重组人 HER2 单克隆抗体的申请临床试验受理通知书分析师简介苏进进北京协和医学院硕士,2010 年加盟东兴证券分析师承诺负责本研究报告全部或部分内容的每一位证券分析师, 在此申明, 本报告的观点逻辑和论据均为分析师本人研究成果, 引用的相关信息和文字均已注明出处本报告依据公开的信息来源, 力求清晰准确地反映分析师本人的研究观点本人薪酬的任何部分过去不曾与现在不与, 未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关

24 P24 免责声明本研究报告由东兴证券股份有限公司研究所撰写, 东兴证券股份有限公司是具有合法证券投资咨询业务资格的机构本研究报告中所引用信息均来源于公开资料, 我公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证, 也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更我们已力求报告内容的客观公正, 但文中的观点结论和建议仅供参考, 报告中的信息或意见并不构成所述证券的买卖出价或征价, 投资者据此做出的任何投资决策与本公司和作者无关我公司及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行财务顾问或者金融产品等相关服务本报告版权仅为我公司所有, 未经书面许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版复制和发布如引用刊发, 需注明出处为东兴证券研究所, 且不得对本报告进行有悖原意的引用删节和修改本研究报告仅供东兴证券股份有限公司客户和经本公司授权刊载机构的客户使用, 未经授权私自刊载研究报告的机构以及其阅读和使用者应慎重使用报告防止被误导, 本公司不承担由于非授权机构私自刊发和非授权客户使用该报告所产生的相关风险和责任行业评级体系公司投资评级 ( 以沪深 300 指数为基准指数 ): 以报告日后的 6 个月内, 公司股价相对于同期市场基准指数的表现为标准定义 : 强烈推荐 : 相对强于市场基准指数收益率 15% 以上 ; 推荐 : 相对强于市场基准指数收益率 5%~15% 之间 ; 中性 : 相对于市场基准指数收益率介于 -5%~+5% 之间 ; 回避 : 相对弱于市场基准指数收益率 5% 以上行业投资评级 ( 以沪深 300 指数为基准指数 ):

25 P25 以报告日后的 6 个月内, 行业指数相对于同期市场基准指数的表现为标准定义 : 看好 : 相对强于市场基准指数收益率 5% 以上 ; 中性 : 相对于市场基准指数收益率介于 -5%~+5% 之间 ; 看淡 : 相对弱于市场基准指数收益率 5% 以上

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Management2.0: Competitive Advantage through Business Model Design and Innovation 2014-2019 年全球及中国单克隆抗体行业研究报告尽管全球经济低迷汇率变动较大, 但由于市场需求较为强劲, 2013 年全球单抗市场规模超过 800 亿美元, 仍是近年来 CAGR 最快的生物技术药物之一全球重磅单抗产品仍主要集中在罗氏 ( 基因泰克 ) 安进 AbbVie( 雅培 ) 强生诺华等公司 2013 年全球销售 top10 单抗产品 ( 依次为 Humira 阿达木单抗 Remicade

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