BioPharma Antibody Therapeutics News Digest 中国抗体药物的研发 鞠佃文 About the Author: 鞠佃文,1968 年 12 月生于山东, 于第二军医大学分别获得药学学士 药理学硕士和免疫学博士学位 MediBiotech Co. Inc 公司

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1 BioPharma Antibody Therapeutics News Digest 中国抗体药物的研发 鞠佃文 About the Author: 鞠佃文,1968 年 12 月生于山东, 于第二军医大学分别获得药学学士 药理学硕士和免疫学博士学位 MediBiotech Co. Inc 公司 CEO, 上海美恩生物技术有限公司副总经理 上海市科技启明星, 国家科技部和上海市 浦东新区审评专家 上海科技发展重点领域预测专家 ; 曾获多项国家 军队和上海市的科技奖励 同济大学和复旦大学兼职教授, 博士研究生导师 主要从事生物技术药物的研究 开发和评价 ; 免疫治疗和生物治疗 关于肿瘤单克隆抗体的研究成果发表在临床肿瘤学领域国际著名杂志 Journal of Clinical Oncology, 其中关于树突状细胞肿瘤疫苗的研究成果发表在肿瘤学国际著名杂志 Cancer Research 此外还在 Gene Therapy, International Journal of Oncology, Cancer Gene Therapy, Cancer Immunology & Immunotherapy, Journal of molecular Medicine,Transplantation,Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 等杂志上发表 40 余篇英文论文 承担国家自然科学基金 科技部创新基金 上海市科委重大科技项目十余项, 负责数个创新生物技术新药的研发 其中, 碘 131I 肿瘤细胞核单克隆抗体注射液获得国家一类新药证书和生产批号, 是世界上第一个碘 131I 标记的治疗肿瘤的放射性单克隆抗体, 也是世界上第一个批准治疗肺癌的单克隆抗体 共申请国内专利 15 项, 获得美国发明专利 1 项 一 抗体药物在国外发展趋势 全世界范围内不断有抗体药物陆续进入临床研究并且上市销售, 成为生物技术类药物中最重要的一大类产品, 单抗药物也是整个制药行业中发展最快的领域之一, 美国制药协会发布的数据显示在 2007 年全美国处于研发阶段的生物技术类药品有 633 种, 其中抗体药物占 1/3 到目前为止, 美国 FDA 已经批准了 20 多个抗体药物上市 ( 见表 1), 全球有超过 200 家公司正在研究抗体类药物 抗体药物临床应用最多的领域为抗肿瘤治疗 其次用于自身免疫性疾病 抗感染 器官移植排斥反应和心血管疾病 自 2001 年, 单抗类药物市场就以年均 35% 的速度壮大, 全球抗体药物的销售在 2000 年就超过 17 亿美元,2001 年 29 亿美元,2004 年达到 103 亿美元,2006 年达到 113 亿美元,2007 年 138 亿美元, 预计在 2010 年可达到 300 亿的规模 Genentech 公司是单抗领域的领头羊, 共有六种单抗产品上市销售 :Rutuxan Avastin Herceptin Xolair Lucentis Rapitva Genentech 公司因此也成为美国发展最快的生物技术公司 ( 见表 2) 表 1 美国 FDA 已经批准的抗体治疗药物及抗体融合蛋白药物 产品学名 /( 靶标 ) 商品名生产厂家批准日期适应症 Muromomab- CD3(anti-CD3) Abciximab (Anti- GPIIb/IIIa) Orthoclone OKT3 Ortho Biotech J&J 肾移植急性排斥 ReoPro Centocor 抗血小板凝集剂 Edrecolomab Panorex Centocor 结肠或直肠癌 Rituximab (Anti- CD20) Daclizumab (Anti- CD25) Rituxan Mabthera Roche/IDEC/ Genentech CD20 B 细胞 non- Hodgkin s 淋巴瘤 Zenapax Hoffman-La Roche 肾移植急性排斥 34 Trends in Bio/Pharmaceutical Industry

2 Antibody Therapeutics Basiliximab (Anti- CD25) Palivizumab (Anti-F protein of RSV) Infliximab (Anti- TNFα) Trastuzumab (Anti- HER-2) Etanercept (Anti- TNFα) Gemtuzumab ozogamicin (Anti- CD33) Alemtuzumab (Anti- CD52) Ibritumomab tiuxetan (Anti-CD20) Adalimumab (Anti- TNFα) Simulect Novartis 肾移植急性排斥 Synagis Medlmmune Remicade Centocor/Schering- Plough 防治小儿下呼吸道合胞病毒感染 Crohn's 病 ; 类风湿关节炎 Herceptin Roche/Genentech 转移性乳腺癌 Enbrel Immunex/ Wyeth 类风湿关节炎 Mylotarg Wyeth/AHP CD33 急性髓性白血病 Campath Millennium/ILEX Pharmaceuticals Zevalin Biogen IDEC Humira Abbot Laboratories / CAT B 细胞慢性淋巴细胞白血病 B 细胞 non-hodgkin's 淋巴瘤 重度类风湿关节炎 Alefacept AMEVIVE Biogen IDEC 中重度慢性银屑病 I-131 Tositumomab (Anti-CD20) Omalizumab (Anti- IgE) Efalizumab (Anti- CD11a) Cetuximab (Anti- EGFR) Bevacizumab (Anti- VEGF) Bexxar Xolair Corixa Corp.and GlaxoSmithKline Genentech/Tanox/ Novartis Non-Hodgkin's 淋巴瘤 中重度持续性哮喘 Raptiva Xoma/Genentech 慢性中重度银屑病 Erbitux Imclone/BMS 转移性结肠癌或直肠癌 Avastin Genentech 转移性结肠癌或直肠癌 Natalizumab (α-4-integrin) TYSABRI Biogen Idec/Elan Pharmaceuticals SUSPEND- -ED 多发性硬化 Ranibizumab (Anti- VEGF) Panitumumab (Anti- EGFR) Lucentis Genentech neovascular (wet) age-related macular degeneration Vectibix Amgen 转移性结肠癌或直肠癌 Eculizumab Soliris Alexion 阵发性夜间血红蛋白尿 (PHN) Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 35

3 BioPharma Antibody Therapeutics News Digest 表 2: 治疗性单抗药物 年的销售及增长情况 ( 单位 : 百万美元 ) 名称适应症技术公司 上市时间 2004 年 2005 年 2006 年 增长率 Rituxan B 细胞非霍奇金淋巴瘤 嵌合 Genentech/Roche ,711 1,831 2,765 15% Avastin 直肠结肠癌人源化 Genentech/Roche ,133 1,691 76% Herceptin 乳腺癌人源化 Genentech/Roche % Xolair 哮喘人源化 Genentech/Tanox/ Novartis % Erbitux 直肠结肠癌嵌合 ImClone/BMS % Remicade 肠炎, 类风湿性关节炎 嵌合 Centocor ,816 2,065 3,104 24% Synagis 呼吸道合胞病毒感染 人源化 Med Immune ,063 1,167 13% Humira 关节炎人源 CAT/Abbott ,400 2,044 65% 二 中国单克隆抗体药物的研发和市场 我国自 20 世纪 80 年代开始单克隆抗体的研究开发, 起步较晚, 基础薄弱 单抗类药物的开发及产业化与国外发达国家相比, 我国的抗体类药物的市场化才刚刚起步, 主要表现为工艺水平 投资 规模的差距, 相关科技人才不足, 缺乏核心技术, 产学研脱节等 但近年来国家在生物技术方面给予了越来越多的关注和重视, 单抗药物研究已被列入国家九五 十五及十一五计划和国家重点攻关项目, 上海市科委重大科技攻关专项 为了推动抗体药物的发展, 于 2003 年在上海召开了 国际抗原表位组学 抗体组学和抗体组药物研讨会, 又先后于 2004 年 7 月召开了第 43 届东方科技论坛及 2004 年 9 月召开了第 234 次香山科学会议, 每年上海都召开国际生物技 术与医药研讨会, 探讨将科研技术和实际生产相结合, 并组织进行大规模的产业化发展的办法, 分析和展望生物技术类药物尤其是抗体领域的发展动向及中国科学家在该领域的优势和未来研究的突破点 经过 20 多年的发展, 我国已经初步实现了从基础研究到产业化的跨越, 形成北京 上海 西安 广州等抗体药物的中试及产业化基地, 各地区各有特点, 建立起网状分布格局, 体现优势互补 在产品方面, 国家食品药品监督管理局 (SFDA) 已经批准了 11 种治疗性单抗药物上市销售 ( 见表 3), 其中有 5 个是国外进口产品,6 个是我国自主研发的, 在这些自主研发的产品中有 3 个是国家生物制品 I 类新药, 预计到 2010 年, 中国抗体药物市场将达到 50 亿人民币的销售额 36 Trends in Bio/Pharmaceutical Industry

4 Antibody Therapeutics 表 3 中国 SFDA 的治疗性单抗药物 抗体名称 适应症 抗体类型 厂家 批准年份 靶抗原 研发阶段 OKT3 抗移植排斥鼠源 武汉生物制品研究所 1999 CD-3 抗人 IL-8 单克隆抗体乳膏银屑病鼠源 东莞宏远逸士生物公司 IL-8 重组人源化抗人表皮因子受体单克隆抗体注射 ( 泰欣生 ) 上皮源性肿瘤人源化百泰生物药业公司 2005 人表皮因子受体 碘 [131I] 美妥昔单抗注射 ( 利卡汀 ) 肝癌 鼠源 成都华神集团, 第四军医大学 CD147 碘 [131I] 人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液 抗肿瘤 嵌合 上海美恩生物技术公司 肿瘤坏死组织 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 ( 益赛普 ) 银屑病和强直性脊柱炎 Fc 融合蛋白 上海中信国健药业公司 2005 肿瘤坏死因子 Muromonab-CD3 抗移植排斥鼠源 奥多生物技术公司 (Ortho Biotech) CD-3 Rituximab B 细胞非霍奇金淋巴瘤 嵌合罗氏 (Roche) 公司 CD-20 Trastuzumab 乳腺癌人源化罗氏 (Roche) 公司 HER-2 Basiliximab 抗移植排斥嵌合 诺华制药 (Novartis) CD-25 Daclizumab 抗移植排斥人源化 Roche CD-25 Cetuximab 结直肠癌嵌合 Imclone System EGFR Infliximab 风湿性关节炎嵌合 Centocor TNF-α 阿达木单抗注射液 类风湿性关节炎 全人 Abbott 肿瘤坏死因子 α 单抗 Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 37

5 BioPharma Antibody Therapeutics News Digest 表 4 已批准进口及在国内进行临床试验的国外单克隆抗体 (J: 进口 ;JXSL: 进口药临床 ) 受理号药品名称商品名适应症企业名称 J 贝伐单抗注射剂 AVASTIN 结直肠癌美国 Genentech 有限公司 JXSL 贝伐人源化单抗注射液 AVASTIN 上海罗氏制药有限公司 J 利妥昔单抗注射液 RITUXAN NHL 淋巴瘤罗氏制药 JXSL 注射用曲妥珠单抗 HERCEPTIN 罗氏制药 J 注射用英夫利西单抗 REMICADE 类风湿性关节炎强生制药 J 重组西妥昔单抗 ERBITUX 结直肠癌德国默克公司 J 注射用巴利昔单抗 SIMULECT 移植排斥诺华制药 J 抗 Tac 单抗注射液 ZENAPAX 移植排斥罗氏制药 J Tocilizumab 注射剂 Actemra Castleman 病中外制药株式会社 J 注射用重组人 CD11a 单抗 RAPTIVA 银屑病美国 Genentech 有限公司 JXSL 依那西普注射用冻干粉 ENBREL 类风湿性关节炎惠氏制药 JXSL 雷珠单抗注射液 湿性年龄相关性黄斑变性药物 美国 Genentech 有限公司 JXSL 注射用奥马珠单抗 XOLAIR 哮喘诺华制药 JXSL CL184 人源单克隆抗体合剂 Crucell Holland B.V. JXSL 帕妥珠单抗注射剂非小细胞肺癌罗氏制药 JXSL 人源抗白介素 12 单克隆抗体 (CNTO1275) 注射剂 Ustekinumab 牛皮癣西安杨森制药有限公司 JXSL 注射用 CNTO95 单抗西安杨森制药有限公司 38 Trends in Bio/Pharmaceutical Industry

6 Antibody Therapeutics 除此之外, 国内还有一系列单抗正陆续进入临床研究 ( 见表 5) 表 5 国内已批准临床试验的单抗类产品 受理号 药品名称 适应症 企业名称 X 重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液 移植排斥 上海国健生物技术研究院 CXSL 注射用重组抗 CD11a 人源化单克隆抗体 银屑病 上海国健生物技术研究院 X 碘 [131I] 肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液 肿瘤 上海美恩生物技术有限公司 X 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体乳腺癌上海中信国健药业有限公司 X 重组人 - 鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液 淋巴瘤 上海中信国健药业有限公司 CXSL 注射用重组人 CTLA4- 抗体融合蛋白 类风关 上海中信国健药业有限公司 CXSL 注射用重组人 LFA3- 抗体融合蛋白 银屑病 上海张江生物技术有限公司 CXSL 重组抗 CD52 人源化单克隆抗体注射液 慢性 B 细胞白血病 上海张江生物技术有限公司 CXSL 注射用重组抗 CD25 人鼠嵌合单克隆抗体 移植排斥 上海张江生物技术有限公司 CXSL 注射用重组抗 TNF 人鼠嵌合单克隆抗体 类风关 上海张江生物技术有限公司 X 冻干注射用重组抗肿瘤融合蛋白肿瘤 X 重组人肿瘤坏死因子受体 -Fc 融合蛋白类风湿性关节炎 北京迪威华宇生物技术有限公司 上海复旦张江生物医药股份有限公司 X 注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 上海赛金生物医药有限公司 X 碘 [131I] 恶性淋巴瘤嵌合单抗注射液恶性淋巴瘤上海美恩生物技术有限公 CXSL 重组人 CD22 单克隆抗体注射液肿瘤深圳龙瑞药业有限公司 CXSL 重组人 CD22 单克隆抗体注射液肿瘤深圳龙瑞药业有限公司 CXSL 注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 浙江海正药业有限公司 CXSL 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 结直肠癌 上海张江生物技术有限公司 Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 39

7 BioPharma Antibody Therapeutics News Digest CXSL 重组抗 CD3 人源化单克隆抗体注射液移植排斥上海张江生物技术有限公司 CXSL 折射用重组人促红细胞生成素 -Fc 融合蛋白 肾性贫血 上海美烨生物技术有限公司 CXSS 注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 上海中信国健药业有限公司 CXSS 注射用抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体 出血热 武汉生物制品研究所 CXSL 重组人源抗狂犬病毒单抗注射液狂犬病 华北制药集团新药研究开发责任有限公司 CXSL 重组人红细胞生成素 (Fc) 融合蛋白注射液 肾性贫血 东莞宝丽健生物工程研究开发有限公司 三 目前国内单克隆抗体药物研发和产业化存在的问题 1. 绝大多数在临床研究或已经上市的品种为完全仿制国外上市的产品, 主要的抗体靶标包括 CD20, TNFα, VEGF, Her2 和 EGFR, 一方面将来容易产生知识产权的纠纷, 另一方面由于仿制的门槛较低, 每个产品都有很多企业仿制, 有的甚至有 10 余家企业在仿制, 如 AVASTIN, 将来肯定会在市场上恶性竞争, 难以实现规模效应 2. 生产瓶颈还没有突破, 目前中国单抗的生产水平和国外相比差距还较大, 不管是细胞的表达载体 细胞株 还是大规模细胞培养, 因为缺少基础研究和工艺开发人才的培养, 投资规模小, 目前还停留在较低的水平 3. 缺乏创新, 目前还没有中国自主研发的单抗药物得到国内外的市场认可, 个别产品为世界上首次, 但是疗效和市场表现都并不如人意, 在研发的产品也主要是仿制国外销售额较高的单抗药物 4. 单抗的大规模生产设备 技术和质控与国外相比差距较大 目前国内超过 1000 升的生产单抗药物的经过国家 GMP 认证的工厂屈指可数, 尚没有通过美国 cgmp 认证的单抗生产设施, 因此业界普遍看好的单抗药物 CMO 在中国尚没有单位可以承担 5. 投资较少, 由于单抗药物研发周期较长, 投入较大, 因此不论是单抗药物 还是生产单抗的 GMP 设施, 投资者都比较谨慎, 分散和较少的投资也制约了单抗药物在中国的发展 四 单克隆抗体药物国内发展展望 目前我们国家也非常重视生物技术领域的发展, 出台了多项相关的配套政策和产业政策, 为生物医药技术的产业化发展提供了可持续发展的保证 2006 年国务院出台的 国家中长期科学和技术发展规划纲要 中, 明确的表明在未来 15 年, 中国要在生物技术领域部署一批前沿技术, 包括靶标发现 动植物品种与药物分子设计 基因操作等 国家 十一五规划 也提出 : 建立新型城市医疗服务体系的同时, 要优化产业化结构, 推进科技创新, 重点在生物技术领域重点单克隆抗体药物 疫苗和诊断试剂等 国内抗体药物的研究资源比较丰富, 对疾病更深一步的探讨和研究中容易发现新的靶标, 以研究开发的新抗体为突破口, 建立自己的知识产权体系 基因工程等技术的进一步深化, 可以进一步的对抗体进行改装, 制备成具有更多生物活性的抗体, 提高机体的免疫和抗疾病能力 抗体是理想的载体, 还可以与放射性核素结合, 针对性的杀伤肿瘤细胞, 达到治疗的目的 针对我国的抗体药物研发现状, 国家已经制定了相应的政策鼓励和带动抗体药物的研发, 准备建立完善和配套的技术平台, 目前已经建立了北京 西安 上海 广州等抗体类研究和产业化基地, 通过加强高等院校 生物技术公司 大型的医药研究和生产企业等的交流和合作, 引进并吸收国外的先进理论和技术, 可望在数年后突破抗体大规模产业化制备的瓶颈, 推动产业化的进程 40 Trends in Bio/Pharmaceutical Industry

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