市场 2016 年全球抗体药物全球市场规模超千亿, 目前是生物制品占比最大和增速最快的子行业 摘要 abstract 技术 产品 企业 抗体药物历经整体水平抗体生产术 细胞工程抗体生成术, 目前已步入基因工程时代, 人源化 小型化 功能化 特色化是抗体药物发展新方向 目前 FDA 已批准 69 个抗

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1 中国抗体药物产业图谱 火石创造 2017 年 8 月

2 市场 2016 年全球抗体药物全球市场规模超千亿, 目前是生物制品占比最大和增速最快的子行业 摘要 abstract 技术 产品 企业 抗体药物历经整体水平抗体生产术 细胞工程抗体生成术, 目前已步入基因工程时代, 人源化 小型化 功能化 特色化是抗体药物发展新方向 目前 FDA 已批准 69 个抗体药物, 自身免疫性疾病 癌症仍是抗体主要应用领域 ; 新靶点 新适应症的出现给抗体药物前景更多想象空间 国内抗体涉足抗体领域企业近 300 家, 抗体申报同质化竞争激烈 资本 抗体产业资本热度居高不下, 近 5 年抗体企业披露融资笔数 47 次, 涉及融资金额 130 亿, 大额融资频频出现 新方向 新技术驱动抗体产业不断向前, 抗体偶联药物 双特异性抗体药物 纳米抗体等新型抗体不断有新药上市

3 生物技术药所占市场份额 TOP100 药品中生物技术药份额 2008(30%) 2016(49%) 2022(52%) 生物技术药市场份额快速增长 尤其在 TOP100 产品中 数据来源 :EP 全球生物药市场规模将 年的 1690 亿美元增长至 2017 年的 2210 亿美元

4 阿斯利康收购 MedImmue 156 亿美元 辉瑞收购惠氏 680 亿美元 安进收购 Micromet 11.6 亿美元 GSK 收购人类基因组科学公司 30 亿美元 辉瑞收购 Hospira 170 亿美元 默克收购 Sirna 11 亿美元 罗氏收购基因泰克 44% 股权, 从而掌握其全部股权 468 亿美元 礼来收购 ImClone 65 亿 赛诺菲收购健赞 201 亿美元 安进收购 Onyx 104 亿美元 艾伯维收购 Stemcentrx 98 亿美元 数据来源 : 汤森路透 火石创造 制药巨头纷纷通过收购等手段进入生物技术产业

5 美国生物药九大类别 (10 亿美元,2012) 单抗产业是生物占比最大子行业, 是生物药快速增长驱动力 单抗在全球生物制品行业中的市场占比已由 1997 年 2.5% 上升到 2015 年的 34.7% 2006 年, 单克隆抗体规模仅为 220 亿美元,2015 年达 916 亿美元, 复合增长率 17% 数据来源 :IMS

6 商品名产品名称生产企业批准时间 - 注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗武汉生物制品研究所 1999 恩博克抗人白介素 -8 鼠单抗乳膏大连亚维药业有限公司 2003 利卡汀 碘 [131I] 美妥昔单抗注射液 成都华神生物技术有限责任 公司 2006 泰欣生尼妥珠单抗注射液百泰生物药业有限公司 2008 益赛普 唯美生 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 碘 131 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗注射液 上海中信国健药业股份有限公司 2006 上海美恩生物技术有限公司 2006 健尼哌 达利珠单抗 上海中信国健药业股份有限 公司 朗沐 康柏西普眼用注射液 成都康弘药业集团股份有限 公司 强克 安佰诺 仅 10 个国产单抗上市, 创新单抗药物缺乏 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 上海赛金生物医药有限公司 2011 浙江海正药业股份有限公司 2015 已上市进口单抗比在美国上市时间平均滞后 6 年左右 商品名 产品名称 原研企业 批准进口 FDA 上市 爱欧山 莫罗单抗 古巴分子免疫学中心 美罗华 利妥昔单抗 罗氏 赛尼哌 达利珠单抗 罗氏 赫赛汀 曲妥珠单抗 罗氏 舒莱 巴利昔单抗 诺华 类克 英夫利昔单抗 强生 爱必妥 西妥昔单抗 默克 修美乐 阿达木单抗 艾伯维 安维汀 贝伐珠单抗 罗氏 恩利 依那西普 辉瑞 诺适得 雷珠单抗 诺华 雅美罗 托珠单抗 罗氏 国内抗体药物起步相对较晚 数据来源 :FDA CFDA 火石创造

7 近年来, 抗体药物产业发展逐步被纳入国家生物医药发展战略之中 作为生物产业的重点方向之一, 科技部 工信部 国务院等国家机关连续发布多个政策文件, 制定抗体药物在创新 产业化及国际化等方面的发展规划, 并给与创新政策等方面的支持 时间 制定机构 政策名称 科技部 国家 十二五 科学和技术发展规划 主要内容 重点突破药物创制 新型疫苗 抗体药物及规模化制备 疾病早期诊断等关键技术和生产工艺, 建设抗体 疫苗 诊断试剂等新型生物医药开发及产业化基地 30~40 个, 培育 10 个龙头企业 科技部 医学科技发展 十二五 规划 突破一批药物创制关键技术和生产工艺, 研制 30 个创新药物, 改造 200 个左右药物大品种, 科技部 十二五 生物技术发展规划 建立疫苗和抗体的大规模和快速反应生产新技术, 人源化抗体构建及优化技术 ; 针对新发 再发重大传染病和多发感染性疾病研制新疫苗和抗体药物 ; 针对恶性肿瘤 心脑血管疾病 代谢性疾病 自身免疫性疾病等重大非感染性疾病, 研制治疗性疫苗和抗体药物 工信部 医药工业 十二五 发展规划 跟世界生物技术发展前沿, 结合国内疾病防治需要, 加快发展人源化 / 人源单克隆抗体药物 国务院 十二五 国家战略性新兴产业发展规划 促进自主知识产权抗体药物产业化 ; 提升大规模动物细胞培养 蛋白纯化等生产新工艺技术和新型制药装备的保障能力 国务院 国务院关于印发生物产业发展规划的通知 加速治疗性抗体等蛋白质和多肽药物的研制和产业化, 促进核酸类药物发展 国务院 生物产业发展十二五规划 国务院 中国制造 2025 促进自主知识产权抗体药物产业化 ; 提升大规模动物细胞培养 蛋白纯化等生产新工艺技术和新型制药装备的保障能力 发展针对重大疾病的化学药 中药 生物技术药物新产品, 重点包括新机制和新靶点化学药 抗体药物 抗体偶联药物等 国务院 关于促进医药产业健康发展的指导意见 加快新型抗体 蛋白及多肽等生物药研发和产业化 国务院 十三五 国家科技创新规划 围绕恶性肿瘤 心脑血管疾病等 10 类 ( 种 ) 重大疾病, 加强重大疫苗及抗体研制工作 科技部 重大新药创制科技重大专项 2018 年度课题申报指南 针对新型疫苗 抗体 重组蛋白 免疫细胞治疗产品等创新生物技术药研发及国际化发展需求, 开展关键质量属性的创新性评价方法研究及关键技术标准化研究

8 产业政策支持 支持生物药自主创新研发, 促进自主知识产权抗体药物产业化 人口老龄化 肿瘤和类风湿患者人数将越来越多 支付能力提高 居民收入水平的提高和医保药物范围的拓展 国内抗体药物市场受政策市场驱动未来前景可期 数据来源 : 中投顾问

9 抗体药物研发国家 / 地区分布 数据来源 :IMS 中国共有 384 个抗体药物在研及上市, 仅次于美国的 1213 个, 但中国绝大多数为仿制 美国 中国 加拿大 韩国 欧洲是抗体研发 TOP5 地区

10 基因工程抗体 特点 基因工程抗体生成技术 基因工程抗体 : 消除人体对抗体的排斥反应 人源化 人 - 鼠嵌合抗体将鼠源单抗可变区和人抗体恒定区重构在合适的宿主细胞表达, 人源化低于 80%,HAMA 反应比鼠源单抗明显减少 基因工程抗体 人源化抗体 全人源抗体 鼠单抗的 CDR 移植到人抗体骨架, 鼠源比例 5-10%, 保持了鼠源的抗原特异性, 并最大限度降低其异源性 主要通过噬菌体展示技术 转基因动物制备, 不会引发人抗鼠反应 ; 全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒, F(ab ) 2 胃蛋白酶处理, 分子量小, 穿透力强 细胞工程抗体生成技术 整体水平抗体生成技术 鼠源单抗 : 易引起人抗鼠抗体 (HAMA) 反应 多克隆抗体 ( 抗血清 ): 特异性不高, 易发生交叉反应, 临床应用不多 小型化 功能化 Fv 和单链抗体 ScFv 双体分子 Diabody 单域抗体最小识别单位双 / 多特异性抗体抗体融合蛋白 将重链可变区 VH 和轻链可变区 VL 共价结合得到的完成抗原结合活性的最小功能片段 一条单链抗体分子上的 VH 和 VL 与另一条相同的单链抗体分子上的 VH 和 VL 分别配对形成双价抗体分子 比 Fv 更小的亚单位结构组成的具有抗原结合活性的分子, 如重链可变区 抗体互补决定区 CDR 衍生的多肽小分子, 具有亲和单抗的亲和力和选择性, 无免疫原性 含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体, 在靶细胞和功能分子 ( 细胞 ) 之间架起桥梁, 激发具有导向性的免疫反应 导向抗体与毒素 免疫粘附素 酶或细胞因袭或 Fc 段与功能蛋白融合等 特殊类型抗体 细胞内抗体和抗原化抗体 人源化 小型化 功能化是抗体药物的主要发展方向 小型化的技术研究更多体现在功能化的双特异性抗体 抗体药物偶联物的制备等方面

11 抗体类型鼠源单抗嵌合抗体人源化单抗全人源抗体 制备技术杂交瘤技术 DNA 重组技术 CDR 移植抗体表面重塑抗体抗体库技术转基因小鼠 技术内容 将骨髓瘤细胞与 B 淋巴细胞融合, 以建立可以分泌单一性抗体的杂交瘤细胞系 将鼠源单抗 V 区基因分离出来并同人 Ig 的 C 区基因重组, 通过质粒导入小鼠骨髓瘤细胞中, 经扩大培养后采用体外培养或小鼠腹腔内接种等方法获得 将鼠抗体的互补决定区 (CDR) 移植到人抗体可变区框架中 将鼠单抗可变区表面暴露的骨架区氨基酸残基中与人可变区相应的氨基酸残基改为人源的 主要过程包括模型设计 - 肽库筛选 - 高变区构建 - 抗原性检测 -Fc 区筛选 - 抗体组 6 个步骤 目前比较成熟的是噬菌体抗体库技术, 基本步骤包括构建大容量高质量抗体库 --> 将抗体库呈现在噬菌体表面 --> 利用目的抗原对抗体库进行高通量筛选 --> 阳性单克隆鉴定 --> 利用哺乳动物细胞表达系统制备重组抗体 灭活小鼠 Ig 基因, 转染人 Ig 基因, 创造出携带人抗体重轻基因簇的转基因小鼠 效果 引发人抗鼠 (HAMA) 反应 有效降低 HAMA 反应 保持了鼠单抗的抗原特异性, 并最大限度地降低其异源性, 形成改型抗体,HAMA 反应更低 不会引发人抗鼠反应 ; 全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒, 需进行大量的电脑模拟与试验摸索工作 随着单抗人源化进程不断深入, 抗体库技术 转基因小鼠已成为抗体筛选重要手段 转基因小鼠全人源抗体药物筛选平台在国内仍属于稀缺资源

12 Burnet 提出克隆选择学说 人们开始利用基因工程方法制备抗体, 降低鼠源抗体的免疫原性 杂交瘤技术诞生, 单抗大规模培养成为可能 首个鼠源单抗 Muromonab 首个嵌合单抗 Abciximab 阿昔单抗 噬菌体技术库技术出现 首个人源化单抗 Daclizumab 达利珠单抗 首个抗体融合蛋白 Etanercept 依那西普 首个 ADC 抗体 Mylotarg 吉妥单抗 首个全人源单抗 Adalimumab 阿达木单抗 首个双特异性抗体 Catumaxomab 卡妥索单抗 首个抗体片段药物 Ranibizumab 雷珠单抗 首个 PD-1 抗体 Nivolumab 纳武单抗 首个肿瘤免疫治疗抗体 Ipilimumab 伊匹单抗 s ADC 药物开始相关临床试验 首个抗肿瘤单抗 Rituximab 利妥昔单抗 乳腺癌药物 Herceptin 曲妥珠单抗 TNFα 单抗 Remicade 英夫利昔单抗 首个 FDA 批准的 PD1 单抗 Pembrolizumab 单克隆抗体药物的发展历程

13 FDA 累计批准 69 个 治疗性抗体药物 -- 截至 个全人源单抗 24 个人源化单抗 8 个嵌合单抗 3 个鼠源单抗 4 个抗体偶联药物 1 个双特异性抗体 3 个抗体类似物 数据来源 :FDA 火石创造

14 数据来源 : 生物制药小编 自身免疫性疾病 TNFα 一家独大 癌症治疗 VEGF/HER2/PD1/CD20 四分天下,IL-17/IL-17R α4β7 骨质疏松 降脂 抗菌等新靶点新适应症的出现给抗体药物前景更多想象空间

15 IL-17 已上市药物表现及未来预测 产品 上市时间 Secukinumab( 诺华 ) 2015/1/21 Ixekizumab( 礼来 ) 2016/3/22 Brodalumab(Amgen/AZ) 2017/2/15 IL-17 自身免疫疾病冉冉升起的 新星 数据来源 :IMS, 火石创造 IL-17 已上市药物 3 个药物, 诺华 Secukinumab 上市第二年即突破 10 亿美元,IMS 预测其销售峰值约 40 亿美元 国内企业如恒瑞 康方生物已在 IL-17 领域布局

16 已上市 PD1/PDL1 抗体药物 商品名公司药品名美国上市时间 Opdivo BMS/ 小野 NIVOLUMAB 2014/12/22 Keytruda 默沙东 PEMBROLIZUMAB 2014/9/4 Tecentriq 罗氏 ATEZOLIZUMAB 2016/10/18 Bavencio 辉瑞 / 默沙东 AVELUMAB 2017/3/23 Imfinzi 阿斯利康 DURVALUMAB 2017/5/1 PD1/PDL1 肿瘤治疗领域的一匹 黑马 PD1/PDL1 市场增长迅速,2016 年市场份额约 60 亿美元 备注 :Opdivo 还包括小野制药日本市场销售, 此处未列出

17 单抗 鼠源单抗 嵌合单抗 人源化单抗 全人源化单抗 小分子抗体 Fab( 抗原结合片段 ) ScFv( 单链抗体 ) VHHS( 单域抗体 ) 抗体偶联物 抗体与放射性核素 抗体与化疗药物 抗体与细菌毒素 抗体融合蛋白 抗体片段和活性蛋白 双特异性抗体 可以同时特异结合 2 个不同抗原的双功能的抗体分子 治疗性抗体药物根据结构可分为单克隆抗体 抗体片段 抗体偶联物等

18 双特异性抗体 小分子抗体 抗体融合蛋白 抗体药物产业图谱 单克隆抗体 CRO/CMO 抗体偶联药物 更多公司请扫码关注

19 中国抗体药物企业分布地图 上海 64 家 : 复宏汉霖 上海恒瑞 张江生物 嘉和生物等 共申报 55 个产品 江苏 64 家 : 信达生物 康宁杰瑞 基石药业 启德医药等 共申报 37 个产品 北京 42 家 : 东方百泰 绿竹生物 天广实等 共申报 16 个产品 广东 21 家 : 丽珠 龙瑞 中山康方等 共申报 26 个产品 浙江 19 家 : 海正 特瑞思等 共申报 16 个产品 湖北 13 家 : 友芝友 武汉生物制品研究所等 共申报 3 个产品 四川 10 家 : 康弘 科伦博泰 海思科等 共申报 8 个产品 山东 9 家 : 齐鲁 荣昌生物等 共申报 18 个产品 中国 277 家抗体药物研发企业分布图

20 国内首个国产抗体药物 产品名称 : 注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗批准文号 : S 适应症 : 肾脏移植 器官移植病人之急性排斥反应所属企业 : 武汉生物制品研究所有限责任公司批准时间 :1999 年 国内首个进口抗体药物 产品名称 : 鼠源 CD3 单克隆抗体产品用途 : 肾脏移植 器官移植病人之急性排斥反应所属公司 : 古巴分子免疫学中心批准时间 :1999 年 新成立抗体企业近年来以 20 个 / 年的数量增长, 目前抗体药物企业已达 277 家新产品申报从 2012 年开始呈现指数增长

21 在抗体领域布局上市 / 新三板公司超过 30 家

22 近 5 年国内抗体药物企业披露投融资金额及笔数 近 5 年抗体药物企业披露融资笔数 47 次, 涉及融资金额 130 亿 近 5 年融资热度明显升温, 以 A 轮 B 轮较多 数据来源 : 火石创造

23 百济神州 信达生物 君实生物 恒瑞医药 高瓴资本 岸迈生物 信达生物 基石药业 启德医药 元禾原点 百济神州 基石药业 天演药业 北海康成 药明康德 / 毓承资本 信达生物 三生制药 迈博斯 奕安济世 礼来亚洲基金 康乃德 北海康成 再鼎医药 义翘神州 启明创投 抗体治疗药物领域活跃投资机构

24 公司名称轮次融资日期披露金额投资方 信达生物 D 轮 2016/11/ 亿美元 国投创新领投, 国寿大健康基金 理成资产 中国平安 泰康保险集团等新投资人及君联资本 淡马锡 高瓴资本等原有投资人共同出资 百济神州 IPO 2016/2/ 亿美元 高瓴资本 天境生物 B 轮 2017/3/ 亿美元 天士力创投 康桥资本 基石药业 A 轮 2016/7/4 1.5 亿美元 元禾原点 毓承资本 博裕资本 信达生物 C 轮 2015/1/22 1 亿美元 礼来亚洲基金, 斯道资本, 君联资本美国富达 Temasek 淡马锡 康弘药业 IPO 2015/6/ 亿元 未披露 百济神州 B 轮 2015/5/ 亿美元中信产业基金, 富达股权投资基金管理 ( 天津 ) 有限公司, Boxer Capital, 高瓴资本 岩泉资本 T Rowe Price & Associates 喜康 ( 武汉 ) 生物 /12/5 0.8 亿美元 赛诺菲 ( 中国 ) 投资有限公司 百济神州 A 轮 2014/11/ 亿元高瓴资本 杭州奕安济世 B 轮 2016/8/8 4 亿元 淡马锡领投, 礼来亚洲基金 (Lilly Asia Ventures) ARCH Venture Partners ; 泰康 杭州经济技术开 发区国资公司 中国银行和杭州银行跟投 近 5 年抗体药物公司融资金额 TOP10 近年来抗体领域大额融资频发

25 截止日期 :2017 年 7 月数据来源 :CDE 火石创造 国内抗体药物申报扎堆严重, 特色化和国际化或是抗体企业未来方向 截止 2017 年 7 月, 国内共有 205 条抗体药物申报 ( 按品种计 ), 热门靶点申报扎堆现象严重, TNFα 单抗 VEGF 单抗 CD20 单抗 EGFR 单抗等靶点有超过 15 家以上企业申报

26 国内企业治疗性抗体申报情况 数据来源 :CDE 火石创造截止日期 :2017 年 7 月

27 药品名称 靶点 药品名称 靶点 重组人 - 鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液 CD20 注射用重组人血小板生成素拟肽 -Fc 融合蛋白 融合蛋白 重组抗 CD52 人源化单克隆抗体注射液 CD52 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 TNFα 融合蛋白 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 HER2 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 -DM1 HER2 抗体偶联 重组抗人表皮生长因子受体人源化单克隆抗体注射液 HER2 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 HER2 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物 DM1 HER2 抗体偶联 重组人血管内皮生长因子受体 - 抗体融合蛋白注射液 VEGFR 融合蛋白 重组抗白介素 -6 受体人源化单克隆抗体注射液 IL-6 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 VEGF 重组抗 RANKL 全人源单克隆抗体注射液 RANKL 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体 Fab 注射液 VEGF 注射用重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 TNFα 重组抗 TNFα 全人单克隆抗体注射液 TNFα 注射用重组人鼠嵌合抗肿瘤坏死因子 -α 单克隆抗体 TNFα 重组抗 RANKL 全人单克隆抗体注射液 RANKL 重组抗肿瘤坏死因子 -α 全人源单克隆抗体注射液 TNFα 重组抗 HER2 结构域 Ⅱ 人源化单克隆抗体注射液 HER2 注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 TNFα 融合蛋白 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 EGFR 重组抗埃博拉病毒单克隆抗体联合注射液 (MIL77) 埃博拉病毒 重组抗 EGFR 全人单克隆抗体注射液 EGFR 齐鲁制药 海正药业资本充足, 以高质量生物类似药破局, 产品广撒网 类似企业还有复宏汉霖 嘉和生物等

28 药品名称 SHR-1314 注射液 SHR-1309 注射液注射用 SHR-A1403 靶点 IL-17A HER2 c-met 抗体偶联 IBI308 药品名称 重组人血管内皮生长因子受体 - 抗体 - 人补体受体 1 融合蛋白注射液重组人抗肿瘤坏死因子 -α 单克隆抗体注射液 靶点 PD-1 VEGFR/CR1 融合蛋白 TNFα 注射用 SHR-A1201 HER2 抗体偶联 重组人 - 鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液 CD20 注射用 SHR-1210 SHR-1316 注射液贝伐珠单抗注射液 PD-1 PD-L1 VEGF 重组全人源抗前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(PCSK-9) 单克隆抗体注射液 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 PCSK9 VEGF 恒瑞 信达着眼国际, 以自主创新打造核心竞争力 类似企业还有百济神州等

29 全球抗体研发热门靶点集中在 EGFR TNF CD20 及 PD-1/PD-L1 等 新靶点和新适应症的机会 近几年有可能上市的新靶标和新适应症 32 个新靶标 CD4 CD22 Dipeptidyl-peptidase 4 (CD26) CD45 神经节苷脂 GM3 基质金属蛋白酶 9(MMP9) IL-1α von Willebrand factor 淀粉样蛋白 Rhesus D Factor Ixa 和 Factor X IL-5R IL-13 IL- 3Rα(CD123) IL-4Rα IFN γ IFN a, b, w-r1 CCR5 成纤维细胞生长因子 -23(FGF 23 ) 降钙素基因相关肽 (CGRP) CGRP 受体神经生长因子 (NGF) 补体因子 D 硬化蛋白 TROP- 2 糖蛋白 NMB 间皮素 叶酸受体 1 纤连蛋白 Endoglin (CD105) 血浆激肽释放酶 丝氨酸蛋白酶 -2(MASP-2) 18 种新适应症 Merkel 细胞癌 急性髓细胞样白血病 毛细胞白血病 恶性血管皮内细胞瘤 获得性血栓性血小板减少性紫癜 AD Rh 病 甲型血友病 遗传性血管性水肿发作 非典型溶血性尿毒症综合征 慢性阻塞性肺疾病 视神经脊髓炎和视神经脊髓炎谱系障碍 原发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生 (PHLH) HIV 感染 X 连锁低磷血症 慢性或阵发性丛集性头痛和发作性偏头痛 癌症或膝关节或髋关节骨性关节炎的疼痛 地图样萎缩或萎缩性年龄相关性黄斑变性 数据来源 :IMS Antibodies to watch in 2017 火石创造整理 热门靶点大公司云集, 新靶点与新适应症仍有机会

30 ADC 药物的特点 降低细胞毒性, 肿瘤细胞特异性高, 误杀率小 非靶点细胞毒性弱, 治疗效力强 将小分子药物通过化学链接连接到单抗上, 单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中 抗体偶联药物 ADC 兼具单克隆抗体的高选择性 稳定性和良好的药物动力学特性, 以及小分子细胞毒化学药的抗肿瘤能力 免疫原性弱, 不易产生抗药性

31 药物靶点选择重组抗体制备接头和连接物效应分子 1, 在肿瘤中比在健康组织中有更高表达 ; 2, 在配体存在下通过内吞作用抗原被内化, 并循环回到质膜 3, 肿瘤微环境中均质的抗原表达和循环中低抗原丰度 CD22 CD30 CD33 HER2 Mesothelin PSMA 与 TROP2 这几个靶点目前进度较快 1, 抗体的作用 有效地把偶联物输送到靶向细胞表面 诱导单克隆抗体的细胞吞噬 诱导抗体依赖性的细胞毒性 2, 抗体修饰 抗体人源化 抗体去盐藻糖基化 改变抗体链接 linker 位点类型及数目 1, 连接物选择 ( 稳定, 防止药物提前释放 ; 进入细胞易于裂解 ) 二硫键 ( 谷胱甘肽敏感性 ) 腙 ( 低 ph 敏感性, Mylotarg) 多肽 ( 蛋白酶敏感性 硫醚 马来酰亚氨基己酰基 2, 链接方式 (DAR 接近 4 为佳 ) 连接在 lysine 连接在 cysteine 其他 :THIOMAB ThioBridge Fleximer. 高效的治疗指数 在血液循环中稳定 对溶酶体的酶降解反应不敏感 能与接头偶联 常用效应分子 : 微管抑制剂 ( 美登素衍生物 多拉司他汀 ); 作用于 DNA( 多柔比星 倍癌霉素 卡奇霉素 PBD 吲哚酰胺衍生物 ) 拓扑异构酶抑制剂 抗体偶联药物三要素 抗体 + 连接物 + 细胞毒素

32 代表药物 吉妥单抗 辉瑞 2000 比第一代接头稳定 毒性载荷更 有效 但基于随机耦合策略而使 其DAR 药比物抗体 有异质性 药物稳定性低 非特异性毒性增 加 ADCs半衰期减少 代表药物 Adcetris Seattle Genetics 2011 代表药物 Kadcyla (罗氏 2013) 第三代 第二代 第一代 抗原特异性低 毒性载荷不够强 大 接头不稳定 位点特异偶联 硫桥法 引入非 天然氨基酸 酶促策略 拥有 均质 单一性ADC 更有效的细 胞毒性载体等 代表药物 Vadastuximab Talirine Seattle Genetics 代表药物 IMGN779 (ImmunoGen) 基于定点偶联的第三代ADC是目前的主要开发方向 理想的抗体偶联药物包括 合适的靶点 Tumor Antigen 高度特异性的抗体 Antibody 理想的 偶联子 Linker 高效的细胞毒性药物 Cytotoxic Drug

33 定向偶联技术 多价偶联 ADC 药物 分类 no-specific conjugation site-specific conjugation 每个抗体偶联药物数目 随机, Adcetris: 0~8 Kadcyla: 0~6 每个抗体偶联药物数目固定 缺点 1, 得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物, 2, 无法实现特定位置偶联, 临床评价难以得到均一数据 1, 需对抗体进行改造, 对上市产品改造会对免疫原性产生不确定性影响 2, 需要提前筛选适用于不同抗体的突变位点, 保证不影响抗体自身功能 优点 1, 制备简单, 2, 保持抗体的天然结构 3, 应用范围广, 适于所有抗体 1, 每个抗体上携带相同数目的药物分子数, 2, 不改变特定位点之外的氨基酸, 3, 实现特定位点定点偶联, 4, 可以选择远离抗原结合位点区域作为偶联药物位点, 降低对亲和力的影响 在一个抗体上同时偶联多种药物 在进行 Site-specific 修饰时, 设计多种不同的偶联基 团, 使用一种基团来针对带有对应基团的 linker 进行 药物偶联 通过 linker 多样化改造进行多种药物的链接, 实现多 价偶联 ADC 药物 定向偶联与多价偶联 ADC 是 ADC 发展新方向

34 企业 浙江医药 产品 / 布局 与 Ambrx 合作, 重组人源化抗 HER2 单抗 -AS269 偶联注射液 烟台荣昌国内 ADC 先行者, 注射用重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联剂 ( 临床 I 期 ) 齐鲁制药 浙江海正 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 -DM1 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物 DM1 百奥泰注射用重组人源化抗 HER2 单克隆抗体 - 美登素偶联物 ( 临床 I 期 ) 恒瑞医药 特瑞思 美雅珂 三生制药 / 三生国健 丽珠单抗 多禧生物 东曜药业 昭华生物 上海交联药物 复星医药 启德医药 同宜医药 苏州迈博斯 注射用 SHR-A1201 注射用 SHR-A1403 注射用 TRS005 MRG003, 公司核心管理团队成员来自于美国 GSK, SeattleGenetic 2015 年 10 月 12 日, 三生制药与韩国生物制药公司 Alteogen 达成合作协议, 开发 ALT-P7,ALT-P7 是靶向 HER2 的 ADC 2016 年 4 月 18 日, 烟台迈百瑞与丽珠单抗宣布正式启动战略合作, 迈百瑞将为丽珠单抗提供抗体药物偶联药物 (ADC 药物 ) 从候选药物分子筛选到新药临床试验申报 (IND) 全过程的研发及生产的一站式服务, 多禧生物由数位留美博士共同创建, 致力于抗体药物偶联物的研究与开发, 拥有 4 大类新一代毒素分子和系列定点连接体专利技术 注射用 DX 注射用 DX 正在安评 公司拥有治疗性单抗及抗体交联药物技术平台, 抗体偶联药物 (ADCs) 处于早期研发阶段 与美国 Concortis Biosystem 公司合作, 引入抗体 - 药物偶联体类药物的开发技术 从事抗体偶联药物开发, 主要在研产品有 T-DM1 和 CD30-DM1,2013 年, 上海医药收购上海交联药物 100% 股权 2015 年, 复星医药领投, 联合厚朴投资 药明康德和光大控股收购 Ambrx 2015 年 8 月 17 号, 复星医药就 ADC 项目与韩国 LegoChem Biosciences(LCB) 达成合作 采用自主知识产权的国际领先技术 连接酶催化耦联技术, 开展具有自主知识产权的新一代 ADC 药物研发 公司拥有自主知识产权的多靶点配体药物偶联体 (LDC) 技术平台 2017 年 1 月, 与圣地哥 Ambrx 公司达成合作协议, 双方合作在中国和世界研究和开发多种新型 ADCs 抗体偶联药物, 用于治疗癌症 国内抗体偶联药物主要布局厂家 由于 ADC 药物开发技术难度高及专利问题, 技术授权合作已成为行业惯例 国内 ADC 领域尚无药物批准, 药企一旦有推进临床试验甚至是成功上市的药物, 将形成巨大的领先地位

35 将 T 细胞募集到肿瘤周围, 直接溶解肿瘤细胞 通过 Fc 片段介导的 ADCC 细胞吞噬作用, 吞噬肿瘤细胞 发挥 T 细胞和抗原递呈细胞的协调刺激作用, 释放多种细胞因子增强杀伤肿瘤细胞作用 两个抗原结合域增强抗体的特异性, 降低脱靶毒性等副作用 双特异性抗体比具备更强特异性 增强细胞杀伤毒性 降低脱靶性

36 化学偶联法 杂交瘤技术 基因工程技术 在基因工程基础上提高抗体半衰期 先表达抗体, 后使用交联剂进行化学联合 快速简便, 易于纯化 容易破坏抗原结合部位结构从而影响抗体活性 ; 交联剂本身的安全性和致癌性不确定 一般只应用于基础研究 表达不同单克隆抗体的杂交瘤融合 治疗效果良好 有排异反应, 非功能性杂质多, 制备过程复杂, 不利于长期大量注射 代表技术 : Triomab 代表产品 : Catumaxomab (Trion Pharma) 基因工程直接设计产生抗体的基因进行表达 组织穿透性强, 治疗效果好, 使用剂量低 存在半衰期短的问题 代表技术 :BiTE 代表产品 : Blinatumomab (Amgen) 聚乙二醇化 (PEG) 与人血清白蛋白 (HAS) 融合 与 Fc 片段融合 多聚 双特异性抗体制备技术改进带来治疗效果的提升

37 Triomabs Knobs-into-holes Crossmab BiTE DART bi-nanobody TandAbs Trion Genentech Genentech Micromet MacroGenic s Ablynx Affimed 将 CD3 特异性大鼠源 IgG2b 抗体和肿瘤靶向小鼠源 IgG2a 抗体进行体细胞杂交 利用基因工程技术, 在其中一条重链上做一个纽 (Knob), 在另一条重链上做一个扣 (hole), 两个咬合在一起形成单抗 在 knobs-holes 结构基础上通过链交换技术, 将 Fab 结构域中的 CL 与 CH1 互换, 其他交换方式还有 Fab 交换 VH-VL 交换 抗 CD3 单链抗体 ( scfv) 与不同抗肿瘤细胞表面抗原的单链抗体通过肽段进行连接而获得 其结构是将一个抗体可变区的 VH 和 VL 序列分别与另一个抗体可变区的 VL 和 VH 序列连接形成 将 2 个或多个抗体分子的 VH 区进行连接而实现多特异性结合 是由两分子肽链反向配对形成的同源二聚体分子 tandab DART BiTE Bi-nanobody CrossMAB Triomab 等是目较有潜力的双特异性抗体平台技术

38 已上市的双特异性抗体 德国 Fresenius Biotech/Trion Pharma 合作开发的 Catumaxomab( 商品名 Removab) 于 2009 年获批上市, 用于治疗癌性腹水, 它能与 CD3 EpCAM( 上皮细胞粘附分子 ) 两个抗原结合 Catumaxomab Amgen 公司开发的 Blinatumomab( 商品名 Blincyto) 在 2014 年 12 月 3 日提前五个月获得 FDA 批准上市, 用于治疗费氏染色体阴性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病, 或者白血病 它同时与 CD3 CD19 两个抗原结合 Blinatumomab Catumaxomab Blinatumomab 的上市证明了双特异性抗体临床应用的可行

39 公司信达生物博生吉丽珠集团武汉友芝友岸迈生物 产品 / 布局 与 Adimab 公司 礼来达成合作协议, 开发包括 IBI302 在内的双特异性抗体 针对多发性骨髓瘤的 CD3/CD138 BiTE 2016 年 2 月, 丽珠投资 300 万美元认购美国 AbCyte 公司发行的 3 千万股 A 轮优先股, 用于针对多种肿瘤适应症的单功能或双功能抗体和细胞治疗产品的研发 双抗体嵌合技术 FIT-Ig 技术平台 康宁杰瑞 健能隆 CRIB 技术平台 itab 技术平台 天演药业药物筛选平台 动态高精度抗体技术 君实生物创新型人源化 JS005 双特异抗体注射剂 ; 创新型人源化 JS003 双特异抗体注射剂 ; 康众生物 公司研发两大类创新肿瘤细胞治疗产品, 一是纳米抗体 CAR-T(nanoCAR-T) 产品 ; 二是纳米抗体双特异性抗体 (nanobite) 苏州华飞生物目前主要产品有三个, 用于治疗癌症的新型双特异性抗体和用于治疗自身免疫性疾病和视网膜变性性疾病的重组融合蛋白, 目前均在临床前开发阶段 海正药业 复宏汉霖 苏州康聚生物 2014 年,Ambrx 和浙江海正药业宣布基于 Ambrx 技术为 bispecifics 的研发和商业化进行合作 2015 年, 复星医药联合厚朴投资 药明康德和光大控股收购 Ambrx 康聚生物已经建立并完善了四大核心技术平台, 包括糖基化工程技术平台 抗体偶联药物技术平台 大肠杆菌表达拟小分子抗体技术平台和创新型双特异分子药物开发技术平台 国内双特异性抗体技术目前处于早期研究阶段

40 单抗类似药 生物改良型单抗 创新型单抗 HLX01: 重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液 ( 利妥昔单抗 ) HLX02: 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 ( 曲妥珠单抗 ) HLX03: 重组抗 TNFα 全人单克隆抗体注射液 ( 阿达木单抗 ) HLX04: 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 ( 贝伐珠单抗 ) HLX05: 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 ( 西妥昔单抗 ) HLX11: 罗氏帕妥珠单抗 (Pertuzumab) 生物类似药 HLX07: 以表皮生长因子受体 (EGFR) 为靶点的人源化单克隆抗体已获中国大陆 美国和台湾三地临床批准, HLX06:HLX08:HLX10:HLX09:HLX20: KTN0216 :2016 年 11 月从美国 Kolltan 授权 AC101: 2016 年 10 月 27 日从韩国 AbClon 授权 抗体偶联药物 2015 年, 复星医药联合厚朴投资 药明康德和光大控股收购 Ambrx 2015 年 8 月 17 号, 复星医药就 ADC 项目与韩国 LegoChem Biosciences(LCB) 达成合作 双特异性抗体 Ambrx 产品线包括 ADC 双特异性及多特异性抗体药物复合体 长效型治疗性蛋白 (ARX788 her2 ADC PSMA ADC CD70 ADC Bi-sepcific Anti-CD3 X Folate 等 ) 复宏汉霖 : 资本 + 技术, 中国抗体药物领跑者

41 杭州多禧成立于 2012 年, 致力于 ADC 抗体药物开发 公司核心技术团队包括 5 位海归博士, 其中三位 千人计划专家 曾作为核心技术骨干参与了 Kadcyla(T-DM1) 药物的研发和临床上市的全过程 公司新一代 ADC 药物注射用 DX 注射用 DX 正在安评 2017 年 5 月, 多禧获得 5000 万元 A 轮融资, 华海领投 岸迈生物成立于 2016 年, 主要业务是双特异性抗体研发 岸迈生物创始人吴辰冰博士曾任雅培制药资深科学家, 上海中信国健首席科学官 公司自主研发的 FIT-Ig 技术是一项独特高效的开发双特异性抗体产品的创新平台技术 2016 年 6 月, 岸迈与信达达成 1.2 亿美元双特异抗体开发协议 2017 年 4 月, 岸迈生物获 2500 万美元 A 轮投资, 元禾原点领投 科学家领衔的 小而美 抗体药物公司

42 研发代号 IBI301 IBI302 IBI303 IBI305 IBI306 IBI308 IBI310 产品描述抗 CD20 注射液, 用于非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 类风湿性关节炎 治疗眼底病和实体瘤的双靶点单克隆抗体注射液抗 TNF-α 单克隆抗体注射液抗 VEGF 单克隆抗体注射液, 可用于治疗结直肠癌 肺癌等 抗 PCSK9 单克隆抗体注射液, 可用于高血脂症 抗 PD-1 单克隆抗体注射液, 可用于一系列肿瘤如肺癌 胃癌 黑色素瘤 肾癌等 重组人 CTLA-4 融合蛋白注射液 2011 年 10 月 2012 年 6 月 2015 年 1 月 2015 年 3 月 2015 年 10 月 2016 年 11 月 A 轮,500 万美元, 富达领投 B 轮,3000 万美元, 礼来亚洲基金领投 C 轮,1.15 亿美元, 新晋投资人包括联想君联资本 新加坡淡马锡 与美国礼来达成总额超过 23 亿美元的合作, 将 PD-1 抗体海外市场授权给礼来 与美国礼来达成 10 亿美元全面合作,3 个肿瘤免疫治疗双特异性抗体 D 轮 2.6 亿美元, 国投创新领投, 新晋投资人包括国寿大健康基金 理成资产 中国平安 泰康保险集团 信达 : 立足中国, 放眼世界

43 写在最后 1, 抗体药物研发火热, 由于生物医药专利的复杂性 抗体靶点和技术的易重叠性, 专利问题越来越成为新型抗体药物开发不可回避的重要议题 2, 我国抗体药物开发同质化程度较高, 创新程度较低, 仿制药竞争激烈, 目前未有相关重磅产品破局, 距离抗体成熟市场的形成仍需漫长的发展和市场洗牌 3, 我国抗体产业化在动物细胞大规模培养 抗体大规模纯化及药物质量分析和质量保证方面仍面临瓶颈 4, 国内抗体市场相对有限, 市场培育也相对缓慢, 随着生物药以及生物类似物监管政策的不断明朗, 国内企业以高质量生物类似物 创新性抗体开拓国际市场是未来抗体产业发展壮大必经之路 5, 我国抗体领域小型创新型企业众多, 合作 技术授权或被收购或将成为小型创新性企业未来选择, 这其中存在着大量的资本介入机会

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