156 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(2) 之首这些抗体包括利妥昔单抗曲妥珠单抗吉妥单抗异贝莫单抗托西莫单抗贝代单抗西妥昔单抗帕尼单抗和塔西单抗等, 其中抗肿瘤抗体药物占多数 1 抗肿瘤抗体药物的发展历程抗肿瘤抗体药物跟抗体药物

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席邓
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1 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(2) DOI: /j.issn 抗肿瘤抗体药物的研究进展陈琳综述李官成审校 ( 中南大学肿瘤研究所 ; 国家卫生和计划生育委员会癌变原理重点实验室 ; 教育部癌变与侵袭原理重点实验室, 长沙 ) [ 摘要 ] 随着生物科技的发展以及对抗体结构与功能的深入研究, 抗肿瘤抗体药物历经了裸抗体单克隆抗体及其衍生物基因工程抗体三个时代的发展本文概述了抗肿瘤抗体药物的发展历程及现状抗肿瘤抗体药物的分类与特点, 以及抗体药物治疗肿瘤的基本原理, 并且对抗体药物由单一靶点向多靶点抗体高效小型化抗体组学与抗体组药物等方向的发展趋势进行了展望 [ 关键词 ] 肿瘤 ; 抗体药物 ; 单克隆抗体 ; 基因工程抗体 Progress in anti-tumor antibody drugs CHEN Lin, LI Guancheng (Cancer Research Institution, Central South University; Key Laboratory of Carcinogenesis, National Health and Family Planning Commission; Key Laboratory of Carcinogenesis and Invasion, Ministry of Education, Changsha , China) Abstract Key words With the development of biotechnology and deep research of the structure and function of antibodies, the progress of anti-tumor antibody drugs can be summarized three stages: naked antibody, monoclonal antibody and its derivatives, and gene engineering antibody. This article ummarizes the progress and current situation of the anti-tumor antibody drugs, the types and characteristics of these drugs, and the basic principle of antibody drug treatment for tumor. In addition, the trends from a single target to multiple antibody targets, the efficiency and miniaturization of antibody drugs and the boom of antibodomic and antibodomic medicine are also discussed. tumor; antibody drugs; monoclonal antibody; gene engineering antibody 抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物其具有特异性高性质均一及针对特定靶点定向制备等优点抗体药物主要用于恶性肿瘤免疫性疾病移植排斥反应感染性疾病和心血管疾病等的治疗, 特别是其对肿瘤治疗的应用前景备受关注当前, 抗体药物的研究与开发已经成为生物技术药物领域研究的热点, 居近年来所有医药生物技术产品收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 陈琳, 硕士研究生, 主要从事肿瘤免疫治疗方面的研究通信作者 (Corresponding author): 李官成, libsun@163.com 基金项目 (Foundation item): 湖南省科学技术厅科技计划一般项目 (2010SK3132) This work was supported by the Research Fundation of the Department of Science & Technology of Hunan Province, P. R. China (2010SK3132).

2 156 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(2) 之首这些抗体包括利妥昔单抗曲妥珠单抗吉妥单抗异贝莫单抗托西莫单抗贝代单抗西妥昔单抗帕尼单抗和塔西单抗等, 其中抗肿瘤抗体药物占多数 1 抗肿瘤抗体药物的发展历程抗肿瘤抗体药物跟抗体药物一样经历了鼠源抗体嵌合抗体人源化抗体和全人源抗体的发展, 抗体药物向低抗原性高特异性方向发展美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 已经批准上市了 41 种治疗型及诊断型抗体药物, 全球抗体药物市场收益,2010 年达 550 亿美元, 比 2000 年的 21 亿美元增长近 27 倍, 近十年的时间抗体产业增长之迅猛, 产生了巨大的社会效益和经济效益第一代抗体药物源于动物多价抗血清, 主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗但其异源性引起的较强的人体免疫排斥反应限制了这类药物的应用, 因而逐渐被抗生素类药物所代替第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物因单克隆抗体具有良好的均一性和高度的特异性而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用 1986 年 [1] FDA 批准了世界上第一个单抗治疗性药物抗 CD3 单抗 OKT3 进入市场, 用于器官移植时的抗排斥反应但因其鼠源性而产生人抗鼠抗体反应从而降低疗效, 甚至可引起过敏反应因此, 研究者进行了以下两方面的改进 : 一方面在给药途径上改进, 如使用小型化抗体偶联同位素局部用药等使鼠源性抗体用量减少 ; 另一方面, 改造鼠抗体, 得到人源化抗体基因工程抗体和人源抗体近年来, 随着分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的明了,DNA 重组技术开始用于抗体的改造, 制备各种形式的重组抗体抗体药物的研发进入了第三代, 即基因工程抗体时代新型基因工程抗体不断出现, 如人源化抗体单价小分子抗体 (Fab 单链抗体单域抗体超变区多肽等 ) 多价小分子抗体 ( 双链抗体三链抗体微型抗体 ) 某些特殊类型抗体 ( 双特异型抗体细胞内抗体催化抗体免疫脂质体 ) 及抗体融合 [2] 蛋白 ( 免疫毒素免疫粘连素 ) 等 Jones 等开发了人源化抗体, 通过基因工程手段将鼠源的抗原互补决定区嵌入人抗体骨架中 1996 年至 2010 年间进入临床研究的人源化单克隆抗体中 45% 用于治疗肿瘤, 虽然人源化抗体的免疫原性大大降低, 仍然会出现人抗人源抗体 (human anti-human antibody,haha) 反应随着 PCR 技术的发展, 利用基因工程技术可将全套人抗体重链和轻链 V 区基因克隆出来, 并在噬菌体表面表达分泌, 经 [3] 筛选获得特异性抗体的噬菌体抗体库技术的出现, 代表着基因工程抗体的前沿, 是生命科学的重大突破之一随着噬菌体展示技术以及由此衍生的 E. coli 展示技术酵母展示技术的发展, 使人工合成全人源抗体成为可能, 这类技术现在已经成为体外抗体筛选的主流技术平台 2011 年 3 月 9 日, 美国 FDA 批准葛兰素史克和人类基因组科学公司生产的 Belimumab 上市, 用于系统性红斑狼疮的治疗 Belimumab 即为噬菌体展示技术产生的 B 淋巴细胞刺激因子特异性的人源单克隆抗体在噬菌体抗体库基础上, 近几年又发展了核糖体展示抗体库技术 [4] 利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进行, 不经过大肠杆菌转化的步骤, 因此可以构建高容量高质量的抗体库, 更易于筛选高亲和力抗体核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势另外, Lonberg [5] 的研究表明除了利用单细胞生物构建的人源抗体筛选库获得全人源抗体外, 转基因动物也是此类抗体的重要来源 2 抗肿瘤抗体药物的分类和特点 2.1 抗肿瘤抗体药物的分类按抗肿瘤抗体药物结构可将其分为 4 类 [6] :1) 抗体, 也称裸抗体根据其人源化的程度, 又可分为鼠源抗体嵌合抗体人源化抗体完全人源抗体 2) 抗体片段, 包括 Fab 单链抗体双链抗体三链抗体微型抗体等 3) 抗体偶联物, 由抗体或抗体片段与弹头药物连接而成可用作弹头的物质有放射性核素化学治疗 ( 化疗 ) 药物和毒素这些弹头物质与抗体连接, 分别构成放射免疫偶联物化学免疫偶联物和免疫毒素 4) 抗体融合蛋白, 由抗体片段和活性蛋白两部分构成 2.2 抗肿瘤抗体药物的特点抗体药物有以下几个特点 [6-7] :1) 具有高亲和性和特异性, 使得抗体药物高效特异性地发挥靶向治疗作用 2) 半衰期短, 平均为 10~21 d, 从而减少了使用次数, 易被患者接受 3) 多样性, 主要表现为靶抗原的多样性, 抗体结构 ( 抗原互补决定区氨基酸序列变化 ) 的多样性和作用机制的多样性以及弹头化合物的多样性 4) 制备抗肿瘤抗体药物的定靶性 ; 即根据需要利用基因工程技

3 抗肿瘤抗体药物的研究进展陈琳, 等 157 术制备具有不同治疗作用的抗体药物可以针对特定的靶分子, 定向制备相应的抗体 ; 也可以根据需要选择相应的弹头药物或效应分子, 制备相应的免疫偶联物或融合蛋白 3 抗体药物治疗肿瘤的基本原理抗体类药物发展是基于肿瘤细胞表面抗原或肿瘤相关抗原的发现与研究, 抗原与抗体的高亲和力和高特异性的相互作用可以改变细胞一系列功能, 如抑制细胞增殖促进细胞凋亡改变免疫系统功能等抗体药物治疗肿瘤的原理大致可分为以下几种 :1) 抗体直接作用, 如通过与抗原结合来抑制或阻断细胞内信号通路, 诱导细胞凋亡 [8] ;2) 免疫系统介导的细胞死亡, 如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,adcc) 补体依赖的细胞毒性作用 (complement dependent cytotoxicity,cdc) 以及 T 细胞功能调节, 其中抗体的 Fc 段主要是通过 ADCC 和 CDC 机制来杀死肿瘤细胞的 [9] ;3) 抗体与一些特殊的药物分子或放射性小分子偶联, 通过抗原抗体特异性结合, 将药物小分子携带到靶位点, 从而抑制或杀死肿瘤细胞 [10] 以上机制已在临床治疗中得到应用, 但临床试验表明抗原的筛选和抗体的优化是十分必要的, 如需要筛选出肿瘤特异性抗原提高抗体药物中抗体亲和力和特异性抗体药物人源化降低抗体药物毒性等 [11-12] 4 抗肿瘤抗体药物的发展趋势 4.1 抗肿瘤抗体药物由单一靶点到多靶点方向发展随着对肿瘤发生发展的深入了解, 人们从分子受体信号转导方面将肿瘤病因学预防和治疗很好地连贯起来肿瘤发病的分子机制包括关键基因调控分子和受体等, 目前针对表皮生长因子受体血管生成因子受体的单克隆抗体酪氨酸激酶抑制药和基因治疗已经开始应用于临床常见肿瘤, 成为临床肿瘤学最突出的亮点现在应用较多的已上市的单克隆抗体药物, 有针对肿瘤细胞增殖信号转导通路的利妥昔单抗曲妥珠单抗吉非替尼厄洛替尼伊马替尼埃克替尼和西妥昔单抗, 以及针对肿瘤新血管生成的贝伐珠单抗等一大 [13] 批分子靶向药物利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体, 能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合 CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞的表面, 而在造血干细胞前前 B 细胞正常浆细胞或其他正常组织不表达 95% 以上的 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞表达 CD20 利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后, 启动介导 B 细胞溶解的免疫反应, 从而杀死肿瘤细胞这些抗肿瘤抗体药物都是针对单一的靶点, 但是肿瘤的发生是一个多因素多步骤的过程, 从单一靶点对肿瘤治疗是远不够的临床经验显示, 早期单靶点的分子靶向药物在应用一段时间后, 肿瘤细胞通过突变等途径很容易出现对这些药物的耐药这就启发人们研制多靶点的药物来提高抗癌效果从 2005 年以来临 [14] 床研究证实, 索拉非尼等多靶点药物可使晚期肾癌患者的无进展生存期延长一倍而阻断其他通路的药物, 如注射用的 mtor 抑制药替西罗莫司和口服的 mtor 抑制药依维莫司, 相继在 2007 年和 2010 年也获 FDA 批准上市非小细胞肺癌的 [15] [16] 靶向治疗除了吉非替尼和厄洛替尼等单靶 [17] [18] 点药物以外, 凡德他尼和索拉非尼也在进行临床试验, 初步结果令人鼓舞 2009 与 2011 年, 生物制药巨头 Genentech 公司基于 two-in-one 策略, 相继开发了同时靶向 VEGF 与 HER2, 以及同时靶向 EGFR 与 HER3 的双特异性抗体, 疗效明显优于针对单个靶标的单抗治疗, 在国际上引起强烈反响 [19-20] [21] 左明辉等于 2012 年研制出一种同时结合 VEGF,EGFR,HER2 的 Fc 融合蛋白 EVP1, 是一种富有潜力的多靶向抗体类治疗肿瘤药物作者将高效结合 VEGF 的 FLT1 的特定结构域 ( 第 2 个 IgG 样结构域 ) 高效结合 EGFR 家族成员的 herstatin C 末端的 79 个氨基酸 (HERIN) 与经点突变改造后的人 IgG1 Fc 融合实验表明, 构建获得的融合蛋白 EVP1 与 VEGF,EGFR, HER2 的亲和力常数 Kd 分别达到 0.63,4.55 及 18.7 nmol/l,evp1 与 VEGF 的亲和力高于阿瓦斯汀 (Kd 1.8 nmol/l), 与 EGFR,HER2 的亲和力分别略低于艾比特思 (Kd 0.39 nmol/l) 曲妥珠单抗 (Kd 5 nmol /L) EVPI 与双特异性抗体相比, 结合不同靶标的单元相对独立, 在结合一类抗原 ( 如 VEGF) 后仍保持结合另一类抗原 ( 如 EGFR) 的活性, 可能具有更强的协同效应 ; 结合的抗原范围更广 ( 包括 VEGF 以及除 HER3 之外的所有 EGFR 家族成员 ), 适合几乎所有类型肿瘤的治疗 ; 选用的 Fc 段经过功能区的突变改造, 能介导更强的抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性效应, 具有更长的体内半衰期 ; 构成融合蛋白的各肽段均来源于人体天然蛋白, 免疫原性低, 不易产生中和抗体因而, 该融合蛋白具有潜在的抗肿瘤临床应用价值

4 158 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(2) 抗肿瘤抗体药物的高效小型化尽管有多种抗肿瘤抗体药物上市, 但因价格昂贵, 一般家庭难以承受, 故抗体药物销售量有限因此, 人们努力寻找能够降低价格的新型抗肿瘤抗体药物其途径主要有两种 : 一种是抗肿瘤抗体药物的小型化, 因为小型化抗体药物不需要糖基化修饰, 可以在原核细胞中表达, 操作方便, 生产成本较低 ; 另一种是抗肿瘤抗体药物的高效化, 即抗体连接上对肿瘤细胞有强烈杀伤作用的弹头, 降低药物的用量, 减少治疗费用综合这两种方法所产生的抗肿瘤抗体药物往往会获得更好的效果抗体药物小型化研究表明, 鼠源性完整的抗体可诱发人抗鼠抗体免疫反应, 临床应用效果不佳, 小型化抗体删除了 Fc 段, 使抗体免疫原性大大降低此外, 单克隆抗体及其偶联物均为大分子物质, 难以通过毛细血管内皮和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞因此, 研制小型化抗体药物对提高疗效有重要意义小型化抗体可以用酶降解或基因工程手段获得, 包括 Fab 片段单链抗体双特异抗体三价抗体微型抗体等抗体药物高效化研究主要是利用与恶性肿瘤生长侵袭转移高度相关的具有关键作用的分子靶点, 研制小型化抗体药物, 提高对实体瘤的穿透性 ; 还利用高效弹头药物, 与抗体制成化学偶联物或基因工程融合蛋白, 从而提高抗体药物对肿瘤细胞的作用强度目前高效小型化抗体药物已经取得重大进展高度有效的弹头药物已被连接到许多能识别不同肿瘤抗原的抗体上, 吉妥单抗 ( 卡利奇霉素与抗体偶联物 ) [22-23] 的成功上市使得抗体药物的用量下降了 10 余倍目前已有 10 多种抗肿瘤抗体偶联物在临床研究阶段, 其中 SGN-35 正在进行 I 期临床试验, 以探讨其对于霍奇金淋巴瘤的治疗作用 [24],II 期临床研究针对系统性间变性大细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤和 CD30 阳性恶性血液病已有少数放射性抗体偶联物 ( 包括异贝莫单抗和托西莫单抗 ) 获得 FDA 批准用于临床肿瘤治疗首个被批准的是泽娃灵 (zevalin), 用于治疗非霍奇金淋巴瘤 (non- Hodgkin lymphoma,nhl), 批准的治疗方案是泽娃灵与利妥昔单抗 (rituxan) 配伍应用于对标准化疗无效或单用利妥昔单抗治疗的 NHL 病人 [25] 放射性抗体偶联物对一些抗体耐药的肿瘤有效, 目前有 15 种以上该类药物处于临床研究阶段迄今, 大多数免疫毒素在血液肿瘤治疗中取得成功, 有 20 多种高效小型化免疫毒素处在临床研究阶段, 用于血液恶性肿瘤和实体肿瘤的治疗 [26] 高效小型化抗肿瘤抗体药物制备方便用药量少物美价廉, 将展现出巨大潜力与广阔的应用前景 4.3 抗体组学和抗体组药物的兴起抗体组学是在基因组学和蛋白组学基础上, 结合鼠兔人杂交瘤技术及基因工程抗体技术, 经过抗体靶标高通量筛选建立大规模抗体库大规模高通量筛选优化, 最终应用于研究诊断及治疗的抗体的一门新兴学科传统抗体药物的研发是基于单基因单蛋白和单个抗体水平, 首先需要十多年时间研究此基因和蛋白是否可作为抗体药物的靶标随着基因组计划的完成和蛋白组学的发展, 越来越多的新基因新蛋白被发现 ; 而随着生物信息学蛋白组学功能基因组学和计算机科学的快速发展, 以及高通量自动化微量化 DNA 测序技术, 基因组数据库及其分析软件生物芯片技术高通量基因或药物筛选技术的出现, 为抗体组学的创建及抗体组药物研究体系的创建提供了条件抗体组药物以高通量整体化信息化和系统化为特点, 大大提高了抗体药物的研发速度, 缩短了药物的研发周期 ; 由于抗体组药物的筛选利用了基因芯片蛋白芯片和组织芯片等高通量技术, 因此减少了研发成本和风险, 同时既可获得广谱的抗体药物, 又可获得个性化的抗体药物抗体组学及抗体组药物学发展有着重要的社会意义和经济意义, 为肿瘤传染性疾病自身免疫性疾病等人类疾病的诊断与治疗提供了新方法 [27] 5 结语随着现代医学和生物科学技术的发展, 抗肿瘤抗体药物的研究也取得了一定的成绩功能基因组和蛋白质组的研究进展, 将为治疗相关疾病和研制新药提供新的分子靶点分子病理学分子药理学和分子治疗学进一步为抗肿瘤抗体药物用于靶向治疗提供了理论基础抗肿瘤抗体药物的研究目标是向全人源方向进行, 并寻求更多的新分子靶点, 开发出高效小型化无毒副作用以及低成本的抗肿瘤抗体药物, 使广大患者都能受益参考文献 1. Bhagwat SP, Wright TW, Gigliotti F. Anti-CD3 antibody decreases inflammation and improve outcome in a murine model of Pneumocystis pneumonia[ J]. J Immunol, 2010, 184(1): Watanabe TS, Ohtori S, Koda M, et al. Adenoviral gene transfer in peripheral nervous system[ J]. J Orthop Sci, 2006, 11(1):

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材料方法

材料方法生物技术通报姜燕采用鼠抗人血红蛋白单克隆抗体和胶体金标记鼠抗人血红蛋白单克隆抗体及对照抗体羊抗鼠利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原在内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克隆一步法胶体金检测试卡用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白抗体方法检测效价免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡法检测效价的结果显示鼠抗人