益生菌具有重建肠道非致病菌群阻止病原菌在消化道内定植调节局部及全身的免疫反应和降低肠道高通透性的特性 [2], 这些药物被认为对危重症患者有益 [3] 然而, 这些制剂在重症监护病房 (ICU) 的使用经验非常有限, 各种研究结果甚至相互矛盾合生元 ] 与对照组 ( 安慰剂或其他 ) 的使用

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坊彭
5 years ago
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1 重症医学益生菌应用对危重症患者死亡率的影响随机对照试验的荟萃分析 Damien Barraud, MD; Pierre-Edouard Bollaert, MD, PhD; and Sébastien Gibot, MD, PhD 目的本项研究旨在系统综述并定量综合所有比较使用益生菌治疗危重症患者和对照组患者重要临床结局的随机对照试验 (RCTs) 方法使用特定的检索词对 PubMed Scopus 和 the Cochrane Central Register of Controlled Trials 数据库进行系统性的文献检索符合条件的研究如下 : 比较使用益生元益生菌或合生元组和对照危重症患者的 ICU 死亡率和住院死亡率的 RCTs 利用 Mantel-Haenszel 固定和随机效应模型计算加权均数差 (WMDs) 合并比值比 (ORs) 和 95% 置信区间 (95%CI) 结果分析了 13 项 RCTs 中的名危重症患者应用益生菌治疗并不能明显降低 ICU (OR 0.85, 95%CI 0.63 ~ 1.15) 或住院死亡率 (OR 0.90, 95%CI 0.65 ~ 1.23) 但益生菌应用可降低 ICU 获得性肺炎的发生率 (OR 0.58, 95%CI 0.42 ~ 0.79), 并与 ICU 入住时间缩短相关 (WMD d, 95%CI ~ d) 益生菌治疗与缩短机械通气时间 (WMD d, 95%CI ~ d) 和住院时间 (WMD d, 95%CI ~ d) 无关结论本项荟萃分析表明使用益生菌治疗危重症患者, 虽然不能降低危重患者 ICU 死亡率和住院死亡率, 但可明显降低 ICU 内获得性肺炎的发生率并缩短入住 ICU 的时间缩略语 CFU = 集落形成单位 ; CR-BSI = 导管相关的血流感染 ; LOS = 入住时间 ; RCT = 随机对照试验 ; WMD = 加权均数差世界卫生组织 (WHO) 和粮食和农业组织 (FAO) 联合定义益生菌为活的微生物, 当摄入充足数量时, 它会赋予宿主某种健康益处 [1] 基于实验证据, 益生菌已广泛应用于治疗多种疾病且相关文献的数目呈指数增长 ( 从 2002 年共发表 389 篇到 2011 年的篇 ) 290

2 益生菌具有重建肠道非致病菌群阻止病原菌在消化道内定植调节局部及全身的免疫反应和降低肠道高通透性的特性 [2], 这些药物被认为对危重症患者有益 [3] 然而, 这些制剂在重症监护病房 (ICU) 的使用经验非常有限, 各种研究结果甚至相互矛盾合生元 ] 与对照组 ( 安慰剂或其他 ) 的使用 ; 文献必须报道 ICU 或住院死亡率本研究将 ICU 死亡率作为荟萃分析的主要结果指标 ; 将住院死亡率和 ICU 获得性肺炎 [ 作为一个整体, 可分为获得性肺炎和导管相关的血流感染 (CR-BSIs)] 发生率腹泻的发病机械通气持续时间入住 ICU 和住院时间作为次要结果指标目前, 在 ICU 中进行的几项重要的试验已经 [4 ~ 发表 6] 这些新的研究补充了以前的小报告内容, 并可能增加了益生菌治疗对危重症患者有益的证据本项研究旨在综合分析现有的关于 ICU 内益生菌应用的数据同时将 ICU 死亡率作为分析的主要结果指标数据提取和质量评估两位评审员 (D. B., S. G.) 独立阅读选择文献的全文并提取以下信息 : 作者发表年份发表国家 ICU 类型 ( 内科外科和混合 ); 研究设计数据挖掘材料和方法 ( 盲法单中心多中心 ); 纳入标准和所选参加者 ; 治疗方案的类型剂量和方式 ; 主要目标收集有关 ICU 或住院死亡率, ICU 获得性感染 ( 肺炎和 CR-BSI) 发生率, 腹泻的发病机械通气持我们根据系统综述和荟萃分析的优先报告条目 (PRISMA) 完成和报道本项荟萃分析 [7] 在 PubMed Scopus 和 Cochrane 对照试验注册登记中续时间入住 ICU 和住院时间的数据最后考虑治疗安全性的资料, 用 Jadad 评分确认选择研究的质量心数据库中检索从年 5 月发表的相关随机对照试验 (RCTs), 检索词包括 ( 危重或 ICU 或重症监护或危重症监护 ), 和 ( 益生元或益生菌或合生元或乳酸杆菌或双歧杆菌 ), 并对选择文章的参考文献进行了回顾但会议摘要未纳入, 也未设置语种限制研究选择两位评审员 (D. B., S. G.) 独立进行文献检索和评估符合条件的研究 RCTs 的纳入标准 : 危重症患者入住 ICU; 比较益生菌 [ 和 ( 或 ) 益生元或定量数据分析利用评估分类变量的 Mantel-Haenszel 固定和随机效应模型评估合并 ORs 和 95%CI [9] 连续性变量用加权均数差 (WMDs) 和 95% 置信区间 (95%CI) 分析用 χ 2 检验来确定各试验之间的异质性, P < 0.10 示有统计学意义 [10] 用 I 2 检验对异质性的重要性进行评价最后, 总的治疗效果由 Z 检验确定发表偏倚的检测是通过漏斗图检测, 通过 Review Manager 5.1 (The Cochrane Collaboration) 软件进行所有统计分析 From the Service de Réanimation Médicale, Hôpital Central, CHU de Nancy, and Université de Lorraine, Nancy, France. Correspondence to: Sébastien Gibot, MD, PhD, Service de Réanimation Médicale, Hôpital Central, CHU de Nancy, 29, Av du Ml de Lattre de Tassigny, Nancy, France; s.gibot@chu-nancy.fr 结果研究选择试验流程如图 1 所示从 PubMed 初检到 125 篇文献, 其中 41 篇可能符合纳入标准 18 篇文献因是关于儿童非 CHEST 中文版 2013 年 11 月第 9 卷第 5 期 291

3 确认通过 PubMed 检索到的记录 (n = 125) 其他来源的附加记录 (n = 0) 删除重复的记录 (n = 124) 筛选合格纳入筛选的记录 (n = 124) 评价合格的全文 (n = 40) 纳入 Meta 分析的研究 (n = 13) 排除记录 (n = 84) 信或评述 (n = 10) 病例报道 (n = 16) 综述 (n = 53) Meta 分析 (n = 5) 排除的全文 (n = 27) 儿童 (n = 15) 非 ICU 患者 (n = 2) 非随机对照试验 (n = 1) 未报道住院或 ICU 死亡率 (n = 9) 图 1 系统评价和 Meta 分析报告规范 (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis,prisma) 流程图 RCT = 随机对照试验 RCTs 或者非入住 ICU 患者而被剔除 ; 10 篇因无 ICU 或住院死亡率而被剔除 ; 最终从 PubMed 检 [4 ~ 6,11 ~ 索的文献中, 有 13 项 RCTs 纳入荟萃分析 20] 经检索 Scopus 和 Cochrane 对照试验注册登记中心后, 未再发现符合纳入标准的其他文献研究特点表 1 和表 2 报告了选择的 13 项 RCTs 的特征, 均为 2002 年以后发表的, 多数包括内外科 ICU 患 [11,14 ~ 者 ; 5 项仅入选手术或创伤患者 16,20] ; 1 项仅入选内科患者 [5] 除 3 项研究 [5,6,15] 外, 其他均为单中心研究其中的 7 项为双盲研究, 6 项是开放试验研究的样本量从 28 [17] ~ 259 例等, 平均为 113 例质量也是变量, 7 项 RCTs 的 Jadad 评分 > 3, 6 项评分 < 3 治疗方案包括一种益生菌 (4 项研究中使用了植物乳酸杆菌 299, 1 项研究使用了鼠李糖乳杆菌 GG) 或多株益生菌联合治疗 (8 项研究 ), 所有研 [19] 不究至少使用一种乳酸杆菌使用途径主要通过口或鼻胃管, 2 项研究通过口咽局部服用益生菌, 每日服用的剂量为至菌落形成单位 (CFUs) 不等数据综合分析 ICU 死亡率有关 ICU 死亡率的数据在 9 项 RCTs [4 ~ 6,14 ~ 19] (1119 患者 ) 中各不相同 ( 图 2) 在固定和随机效应模型, 益生菌治疗无降低 ICU 死亡率的作用 (OR 0.85, 95%CI 0.63 ~ 1.15) 异质性不存在 (I 2 = 0%, P = 0.92) 因为入选的 RCTs 中 ICU 死亡率差异明显 (0% ~ 26%), 分析益生菌的使用在死亡率 > 20% 的 RCTs [5,6,15,18,19] 中的作用, 结果显示无治疗作用 (OR 0.84, 95%CI 0.62 ~ 1.14), 也不存在异质性 (I 2 = 0%, P = 0.80) 漏斗图检测未发现发表偏倚最后, 益生菌使用的种类和剂量均未改变分析结果 [5,11 ~ 14,18 ~ 20] 住院死亡率住院死亡率在 8 项研究 292

4 表 1 选择的随机对照试验的特征作者 / 年份国家试验设计质量得分参与者干预治疗模式主要临床事件 Rayes 等 [11] / 2002 德国 SC,RCT, 非盲法 2 90 例腹部大手术患者植物乳酸杆菌 299 (10 9 CFU) 2 次 / d,ngt 4 d 术后手术感染发生率 Jain 等 [12] / 2004 英国 SC,RCT,DB 5 90 例胃肠道 ICU 患者 Trevis 胶囊 (Chr Hansen A / S) ( CFU 嗜酸乳 2 次 / d NGT 至出院或死亡胃肠道定植的发生和特征杆菌 La5, 乳酸双歧杆菌 Bb-12, 嗜热链球菌和保加利亚杆菌 ) + 低聚果糖 (7.5 graftilose 粉 ) McNaught 等 [13] / 英国 SC,RCT, 非盲法混合 ICU 患者植物乳酸杆菌 299 ( CFU) 1 次 / d, 口服或 NGT 至出院胃肠道定植的发生 2005 Rayes 等 [14] / 2005 英国 SC,RCT,DB 4 66 例肝移植受者 Synbiotic2000 (10 10 CFU 戊糖片球菌, 肠系膜明串 2 次 / d, 口服或 NGT 至 14 d 30 d 术后手术感染发生率珠菌, 副干酪乳杆菌干酪亚种和植物乳杆菌 ) Kotzampassi 等 [15] / 希腊 MC,RCT,DB 4 65 例接受机械通气的 Synbiotic 2000 (10 10 CFU) 1 次 / d 服用 15 d 或到 ICU ICU 获得性感染的发生率 2006 外伤或手术患者出院或死亡 Spindler-Vesel 斯洛文 SC,RCT, 非盲法例机械通气 > 4 d Synbiotic 2000 (10 10 CFU) 1 次 / d NGT 到 ICU 出院 ICU 获得性感染的发生率等 [16] / 2007 尼亚的多部位损伤患者 Alberda 等 [17] / 加拿大 SC,RCT,DB 5 28 例普通 ICU 患者 VSL#3 (Sigma-Tau Pharmaceuticals,Inc) ( 次 / d,ngt 7 d MODS 的发病率 2007 CFU 干酪乳杆菌植物乳酸杆菌嗜酸乳杆菌保加利亚乳杆菌研究以色列亚种 ),3 株双歧杆菌 ( 长双歧杆菌短双歧杆菌婴儿双岐杆菌 ) 和唾液链球菌嗜热亚种 Klarin 等 [18] / 瑞士 SC,RCT, 非盲法 2 机械通气 > 48 h 的 44 植物乳酸杆菌 299 (10 9 CFU) 2 次 / d, 局部或口服到 ICU 植物乳酸杆菌 299 口腔护 2008 例普通 ICU 患者出院或死亡理的可行性和安全性 Knight 等 [19] / 英国 SC,RCT,DB 5 机械通气 > 48 h 的 259 Synbiotic 2000 (10 10 CFU) 2 次 / d,ngt 至 28 天或 VAP 发病率 2009 例普通 ICU 患者 ICU 出院或死亡 Morrow 等 [4] / 美国 SC,RCT,DB 5 机械通气 > 72 h 的 138 鼠李糖乳杆菌 GG ( CFU) 2 次 / d,10 9 CFU 口咽部和 VAP 发病率 2010 例普通 ICU 患者 10 9 CFUNGT 到拔管气管切开或死亡 Barraud 等 [5] / 法国 MC,RCT,DB 5 机械通气 > 48h 的 167 Ergyphilus (Laboratoire Nutergia) (10 11 CFU 鼠李一天 1 次 NGT 到拔管或死亡 ICU 死亡率 2010 例内科 ICU 患者糖乳杆菌 GG, 干酪乳杆菌, 嗜酸乳杆菌和两岐双岐杆菌 ) Oudhuis 等 [6] / 荷兰 MC, 非盲法 1 机械通气 > 48h 或预期植物乳酸杆菌 299 ( CFU) 2 次 / d,ngt 到出 ICU, ICU 获得性感染的发生率 2011 ICU LOS > 72h 的 NGT 拔管, 或死亡 254 位普通 ICU 患者 CHEST 中文版 2013 年 11 月第 9 卷第 5 期 293

5 / 2011 中国 SC,RCT, 非盲法 1 52 例闭合性头部损伤 Golden bifid (10 9CFU 长双歧杆菌保加利亚乳杆 3 次 / d,21 d LTh1 / LTh2 平衡 [20] Tan 等菌和嗜热链球菌 ) CFU = 菌落形成单位 ;DB = 双盲 ;LOS = 入住时间 ;LTh = 辅助性 T 淋巴细胞 ;MC = 多中心 ;MODS = 多器官功能衰竭综合征 ;NGT = 鼻胃管 ;RCT = 随机对照试验 ;SC = 单中心 ;VAP = 呼吸机相关肺炎 (841 例患者 ) 中各不相同 ( 图 3) 在固定效应模型 (OR 0.90, 95%CI 0.65 ~ 1.23) 或随机效应模型 (OR 0.90, 95%CI 0.65 ~ 1.24) 中, 益生菌治疗均无降低住院死亡率的作用, 且不存在异质性 (I 2 = 0%, P = 0.90) 住院死亡率差异明显为 0% ~ 46% 在住院死亡率 > 20% 的 RCTs 中, 益生菌在固定效应模型中显示仍无作用 (OR 0.92, 95%CI 0.66 ~ 1.27) 漏斗图检测未发现发表偏倚益生菌使用的种类和剂量 ( < CFUs / d 或 > CFUs / d) 均未改变分析结果 ICU 获得性感染将益生菌改变 ICU 获得性感染的发生率的作用作为主要或次要终点事件 ( 图 4), [5,6,11 ~ 9 项 RCTs 的 969 例患者数据各不相同 16,20] 在固定效应模型 (OR 0.80, 95%CI 0.61 ~ 1.04) 和随机效应模型 (OR 0.53, 95%CI 0.26 ~ 1.07) 中, 益生菌也无治疗作用然而, RCTs 具有明显的异质性 (I 2 = 80%, P < ), 从分析中排除部分 RCTs 后没有降低异质性 ICU 感染的发生率为 20% ~ 75%, 在分析 ICU 感染的发生率 > 30% 的 RCTs, 结果相同 (OR 0.73, 95% CI 0.37 ~ 1.42; I 2 = 78%, P < ) 在固定效应模型中, 益生菌治疗对抗菌药物的使用无影响 (WMD d, 95%CI ~ -0.28; I 2 = 78%, P = 0.48) 研究特殊类别的感染如 ICU 获得性肺炎, 10 项 RCTs (1 218 例患者 ) 提供了相关数据通过固定效应模型 (OR 0.58, 95%CI 0.42 ~ 0.79) 和随机效应模型 (OR 0.54, 95%CI 0.35 ~ 0.84) 分析, 发现益生菌使用降低了 ICU 获得性肺炎的发生率 ( 图 5); 试验的整体效应为 Z = 3.46 (P < 0.001) 表现为中度异质性 (I 2 = 39%, P = 0.10) 1 项 RCT [5] 导致中度异质性 ; 剔除该研究, I 2 值降至 0%, 而 OR 出现轻微改变 (0.46, 95%CI 0.32 ~ 0.66) 5 项 RCTs [6,11,14,18,19] 报道肺炎的发生率 < 20% 剔除这些研究进行分析, 尽管存在异质性 (I 2 = 66%, P = 0.02), 益生菌在固定效应模型 (OR 0.54, 95%CI 0.36 ~ 0.79) 中仍 294

6 表 2 选择的随机对照试验的临床结局作者 / 年份 ICU 死亡率, 住院死亡率, ICU 医院获得性 ICU 医院获得性对照组 vs 对照组 vs 感染的发生率, 肺炎的发生率, 实验组实验组对照组 vs 实验组对照组 vs 实验组机械通气时间 / d 入住 ICU 时间 / d 住院时间 / d Rayes 等 [11] / / 30 (0) vs 0 / 30 (0) vs 9 / 30 (30) vs 6 / 30 (20) vs NR NR 16 ± 5.5 vs 0 / 30 (0) 0 / 30 (0) 3 / 30 (10) 2 / 30 (7) 14 ± 4.4 Jain 等 [12] / 2004 NR 20 / 45 (45) vs 26 / 45 (58) vs NR NR 5 (3 ~ 14) vs 15 (9 ~ 26) vs 22 / 45 (49) 33 / 45 (73) 7 (3 ~ 16) a 14 (9 ~ 29) a McNaught 等 [13] / 2005 NR 18 / 51 (35) vs 22 / 51 (43) vs NR NR 4 (2 ~ 7) vs NR 18 / 52 (35) 21 / 52 (40) 5 (2 ~ 9) b Rayes 等 [14] / 2002 NR 0 / 33 (0) vs 16 / 33 (48) vs 1 / 33 (3) vs NR 10.2 ± 1.8 vs 27.9 ± 2.1 vs 0 / 33 (0) 1 / 33 (3) 0 / 33 (0) 8.8 ± ± 2.4 Kotzampassi [15] / / 30 (30) vs NR 27 / 30 (90) vs 24 / 30 (80) vs 29.7 ± 16.5 vs 41.3 ± 20.5 vs NR 5 / 35 (14) 22 / 35 (63) 19 / 35 (54) 16.7 ± ± 15.2 Spindler-Vesel 等 [16] / 5 / 87 (6) vs NR 46 / 87 (53) vs 34 / 87 (39) vs NR NR NR / 26 (8) 5 / 26 (19) 4 / 26 (15) Alberda 等 [17] / / 9 (11) vs NR NR NR NR NR NR 1 / 10 (10) Klarin 等 [18] / / 21 (19) vs 6 / 21 (29) vs NR 3 / 21 (14) vs 4.3 (1 ~ 15.2) vs 6.6 (1.3 ~ 16) vs NR 5 / 23 (22) 5 / 23 (22) 1 / 23 (4) 5.8 (1 ~ 23.8) b 7.7 (1.3 ~ 26.1) b Knight 等 [19] / / 129 (26) vs 42 / 129 (33) vs NR 17 / 129 (13) vs 5 (3 ~ 11) vs 7 (3 ~ 14) vs 18 (7 ~ 32) vs 28 / 130 (22) 35 / 130 (27) 12 / 130 (9) 5 (2 ~ 9) a 6 (3 ~ 11) a 19 (8 ~ 36) a Morrow 等 [4] / / 70 (21) vs NR NR 33 / 70 (47) vs 9.6 ±7.2 vs 14.6 ± 11.6 vs 21.7 ± 17.4 vs 12 / 25 (18) 1 / 68 (25) 9.5 ± ± ± 14.9 Barraud 等 [5] / / 80 (26) vs 24 / 80 (30) vs 30 / 80 (37) vs 15 / 80 (19) vs 12.3 ± 8.3 vs 20.2 ± 20.8 vs 28.9 ± 26.4 vs 21 / 87 (24) 27 / 87 (31) 30 / 87 (34) 23 / 87 (26) 13.1 ± ± ± 22.3 Oudhuis 等 [6] / / 124 (26) vs NR 42 / 124 (34) vs 9 / 124 (7) vs 14.1 ± 17.2 vs 15 ± 17.8 vs 38.5 ± 33.5 vs 34 / 130 (26) 67 / 130 (52) 10 / 130 (8) 16.7 ± ± ± 33.9 Tan 等 [20] / 2011 NR 5 / 26 (19) vs 15 / 26 (58) vs 13 / 26 (50) vs NR 10.7 ± 7.3 vs NR 3 / 26 (12) 9 / 26 (35) 7 / 26 (27) 6.8 ± 3.8 除非另有说明, 表中数据以 n / N (%) 和 ( 平均数 ± 标准差 ) 表示 NR = 未报道, 其他未列缩略语参见表 1 a 中位数 ( 四分位间距 ); b 中位数 ( 范围 ) 有治疗作用 5 项 RCTs [4 ~ 6,18,19] 入选普通 ICU 患者, 而其他试验包括创伤手术患者或两者兼 [11,14 ~ 有 16,20] 在固定效应模型中, 益生菌对创伤和手术患者均有治疗作用 (OR 0.42, 95%CI 0.25 ~ 0.69; I 2 = 0%, P = 0.47), 对普通 ICU 患者无治疗作用 (OR 0.75, 95%CI 0.25 ~ 1.09; I 2 = 54%, P = 0.07) 只有 3 项 RCTs 报道 ICU 获得性 CR-BSIs 的发生率 [5,6,15] 虽然在固定效应模型中, 观察到益生菌治疗后 CR-BSIs 的发生率明显降低 (486 例患者 ; OR 0.52, 95%CI 0.30 ~ 0.87; I 2 = 62%, P = 0.07), 但在随机效应模型中该显著性消失 (OR 0.44, 95%CI 0.17 ~ 1.13) 腹泻发生率这 5 项 RCTs [4,5,15,17,19] 中腹泻发生率的相关数据各不相同, 益生菌治疗在固定效应模型中没有降低腹泻的发生率 (648 例患者 ; OR 0.72, 95% CI 0.47 ~ 1.10) 机械通气时间关于机械通气的使用和机械通 CHEST 中文版 2013 年 11 月第 9 卷第 5 期 295

7 气时间的数据在 4 项研究 [4 ~ 6,15] 中均不相同, 使用益生菌治疗在固定效应模型中对机械通气时间无影响 (624 例患者 ; WMD d, 95%CI ~ 1.36 d; I 2 = 81%, P = 0.001) Kotzampassi 等 [15] 的研究显示益生菌的作用最显著, 分析时除去该研究, 益生菌仍然无作用 (WMD 0.53 d, 95%CI ~ 2.11 d), 但可消除异质性 (I 2 = 0%, P = 0.61) ICU 住院时间 7 项 RCTs 报道过 ICU 住院时 [4 ~ 间的数据 6,11,14,15,20] 接受益生菌治疗的患者在固定效应模型 (802 例患者 ; WMD d, 95%CI ~ d) 和随机效应模型 (624 例患者 ; WMD d, 95%CI ~ d) 中较对照组患者入住 ICU 的时间缩短, 然而该研究存在异质性 (I 2 = 54%, P = 0.04), 除去 Kotzampassi [15] 等的研究时, 结果不变, 异质性消除住院时间与入住 ICU 时间的结果相反, 益生菌治疗组与对照组患者的住院时间 (6 项研究数 [4 ~ 据 6,11,14], 685 例患者 ) 无差异 (WMD d, 95%CI ~ 0.52 d) 结果无异质性 (I 2 = 0%, P = 0.70) 安全事件 9 项 RCTs [4 ~ 6,11,14,16,17,19,20] 讨论安全事件的问题, 尚未发现益生菌菌株引起的感染或菌血症, 也未报道缺血性肠道疾病的发生讨论根据 9 项 RCTs 的例患者的分析结果, 发现使用益生菌治疗并未改变 ICU 患者的死亡率由于异质性不存在, 该结果似乎比较可靠, 且在不同的敏感度分析, 包括死亡率 ( < 20%, 或 > 20%) 的重要性及使用益生菌的种类及重要性, 结果是一致的因此, 如前所料, 我们发现益生菌与住院死亡率无关, 不论益生菌的种类和剂量, 益生菌对住院死亡率无影响, 且结论的前提是研究无异质性将 ICU 获得性感染作为次要的临床结局, 尽研究或亚组益生菌治疗对照组 OR OR 权重 / % 年份事件总计事件总计 Rayes No estimable 2002 Kotzampassi (0.11 ~ 1.33) 2006 Alberda (0.05 ~ 16.66) 2007 Spindler-Vesei (0.25 ~ 7.49) 2007 Klarin (0.27 ~ 5.15) 2008 Knight (0.43 ~ 1.36) 2009 Barraud (0.44 ~ 1.80) 2010 Morrow (0.34 ~ 1.83) 2010 Oudhuis (0.58 ~ 1.78) 2011 总计 (95% CI) (0.63 ~ 1.15) 总计事件异质性 :Chi 2 = 2.62,df = 7 (P = 0.92);I 2 = 0% 总效应检测 :Z = 1.06 (P = 0.29) 益生菌治疗对照组图 2 个体的随机对照试验中危重症患者益生菌治疗和对照组的 ORs 和 ICU 死亡率汇总分析两者之间的垂直线对应无差异点正方形表示每项试验的信息比, 对应 ORs; 水平线代表 95% CIs; 菱形代表混合 OR;df = 自由度 ;M-H = Mantel-Haenszel; 其他未列缩略写参见图 1 296

8 研究或亚组益生菌治疗对照组 OR OR 权重 / % 年份事件总计事件总计 Rayes No estimable 2002 Jain (0.52 ~ 2.74) 2004 McNaught (0.43 ~ 2.18) 2005 Rayes_ No estimable 2005 Klarin (0.18 ~ 2.73) 2008 Knight (0.45 ~ 1.30) 2009 Barraud (0.54 ~ 2.03) 2010 Tan (0.12 ~ 2.58) 2011 总计 (95% CI) (0.65 ~ 1.23) 总计事件异质性 :Chi 2 = 1.59,df = 5 (P = 0.90);I 2 = 0% 总效应检测 :Z = 0.67 (P = 0.50) 益生菌治疗对照组图 3 个体的随机对照试验中危重症患者益生菌治疗和对照组的 ICU 死亡率 ORs 汇总分析未列符号意义参见图 2, 未列缩略语参见图 1 和图 2 管研究存在中度异质性, 发现接受益生菌治疗的患者 ICU 获得性感染的发生率下降, 且在不同的亚群分析中该结果保持一致该研究尽管纳入更多的患者, 与 Siempos 等的研究 [21] 结果相同, 进一步增加其可靠性由于无 ICU 或住院死亡率的数据, 一项重要研究 [22] 起初未纳入荟萃分析而该研究提供了 ICU 获得性肺炎的发生率当将 208 例患者加入本荟萃分析, 益生菌的降低 ICU 获得性感研究或亚组益生菌治疗对照组 OR OR 权重 / % 年份事件总计事件总计 Rayes (0.06 ~ 1.08) 2002 Jain (0.78 ~ 4.65) 2004 Rayes_ (0.00 ~ 0.27) 2005 McNaught (0.41 ~ 1.95) 2005 Kotzampassi (0.05 ~ 0.74) 2006 Spindler-Vesel (0.07 ~ 0.61) 2007 Barraud (0.47 ~ 1.65) 2010 Oudhuis (1.25 ~ 3.45) 2011 Tan (0.13 ~ 1.19) 2011 总计 (95% CI) (0.61 ~ 1.04) 总计事件异质性 :Chi 2 = 40.41,df = 8 (P < );I 2 = 80% 总效应检测 :Z = 1.64 (P = 0.10) 益生菌治疗对照组图 4 个体的随机对照试验中危重症患者益生菌治疗和对照组的 ICU 获得性感染发病率 ORs 汇总分析未列符号意义参见图 2, 未列缩略语参见图 1 和图 2 CHEST 中文版 2013 年 11 月第 9 卷第 5 期 297

9 染的作用非常显著 (OR 0.65, 95%CI 0.49 ~ 0.85; 整体效果试验, Z = 3.06; P = 0.002) 但纳入分析的 1 项 RCT 显示, 接受益生菌治疗后肺炎的发生风险增加但不显著 [5] 当将该研究从分析中剔除, 异质性消失相反地, Gu 等的研究 [23] 发现使用益生菌治疗对呼吸机相关性肺炎的发生率无影响分析其荟萃分析中纳入的研究, 发现由于本荟萃分析的入选标准不同, 缺失了几项重要的研 [11,14 ~ 究 16,20] 这几项研究中包括创伤和手术患者在敏感性分析中, 发现益生菌在这类人群中效果显著 (OR 0.42, 95%CI 0.25 ~ 0.69), 在普通 ICU 患者中效果不理想 (OR 0.75,95%CI 0.52 ~ 1.09) [23] 该发现解释了本研究与 Gu 等研究的不同, 同时可以提出益生菌治疗创伤和手术患者效果更显著的假说解释益生菌保护作用的机制可能是益生菌可以阻止和减少消化道或消化道外的细菌定植 [21] Siempos 等研究发现, 使用益生菌治疗组患者较对照组受试者的铜绿假单胞菌定植减少 Morrow [4] 等研究发现在使用益生菌治疗 72 h 后, 铜绿假单胞菌在胃和口咽部的定植率降低因此, 在益生菌可降低 ICU 获得性肺炎的发生率方面是一致的尽管使用益生菌可降低 ICU 获得性肺炎的发生率, 但未降低 ICU 或住院患者的死亡率该结果似乎矛盾, 但是 ICU 获得性肺炎引起的死亡比预想的要低 [24], 因此需要纳入更多的患者研究肺炎发生率的降低与死亡率的关系关于其他类型的 ICU 获得性感染的数据极少, 不能得到任何结论, 需要更多的研究结果本荟萃分析的另一发现是使用益生菌治疗可以减少 ICU 住院时间 > 1 d 由于益生菌治疗后机械通气时间未减少, 尚难以理解该结果另外, 住院时间未减少, 研究的异质性有重要影响因此该研究结果需谨慎分析研究或亚组益生菌治疗对照组 OR OR 权重 / % 年份事件总计事件总计 Rayes (0.05 ~ 1.55) 2002 Rayes_ (0.01 ~ 8.23) 2005 Kotzampassi (0.10 ~ 0.91) 2006 Spindler-Vesel (0.09 ~ 0.89) 2007 Klarin (0.03 ~ 2.85) 2008 Knight (0.31 ~ 1.47) 2009 Morrow (0.18 ~ 0.77) 2010 Barraud (0.75 ~ 3.25) 2010 Tan (0.12 ~ 1.17) 2011 Oudhuis (0.42 ~ 2.72) 2011 总计 (95% CI) (0.42 ~ 0.79) 总计事件异质性 :Chi 2 = 14.75,df = 9 (P = 0.10);I 2 = 39% 总效应检测 :Z = 3.46 (P = ) 益生菌治疗对照组图 5 个体的随机对照试验中危重症患者益生菌治疗和对照组的 ICU 获得性感染发病率 ORs 汇总分析未列符号意义参见图 2, 未列缩略语参见图 1 和图 2 298

10 最后, 益生菌的使用是安全的, 系列研究回顾发现未出现感染并发症和缺血性肠道疾病急性胰腺炎患者数目不清, 但须记住这类患者是发生并发症的危险人群 [25] 与大多数的荟萃分析一样, 本研究有许多局限性首先, 研究人群存在异质性, 包括内科外科重症患者多部位创伤和头部损伤患者而且纳入的 RCTs 存在大量的排除标准, 如使用免疫抑制剂使用抗生素治疗肿瘤肝脏或消化道疾病这些排除标准在研究中各不相同由于研究数目有限, 无法对不同亚群进行详细分析然而, 在分析主要观察指标时并不存在异质性其次, 由于益生菌菌株使用剂量和治疗时间存在巨大差异, 但对这些差异进行的亚群分析没有发现潜在的益生菌的治疗作用因此, 本研究结果足够可靠, 如果存在的话不会漏掉益生菌对死亡率降低的作用结论尽管纳入荟萃分析的随机对照试验的数目较多, 尚未发现 ICU 或住院死亡率在使用益生菌治疗后有所降低然而, 使用益生菌可以降低 ICU 获得性肺炎的发生率由于尚无安全事件报道, 医院获得性肺炎高危患者使用益生菌治疗是可行的, 尚需行进一步的研究来确定使用益生菌能否阻止其他 ICU 获得性感染类型的发生和减少入住 ICU 的时间 ( 冯娜娜译宋元林校 ) 参考文献 1 Food and Agriculture Organization of the United Nations;World Health Organization. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food: Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines For the Evaluation of Probiotics in Bood. London, ON, Canada: Walker WA. Mechanisms of action of probiotics. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 2):S87 S91 3 Watkinson PJ, et al. The use of prepro- and synbiotics in adult intensive care unit patients: systematic review. Clin Nutr 2007; 26(2): Morrow LE, et al. Probiotic prophylaxis of ventilator-associated pneumonia: a blinded, randomized,controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(8): Barraud D, et al. Probiotics in the critically ill patient: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Intensive Care Med 2010;36(9): Oudhuis GJ, et al. Probiotics versus antibiotic decontamination of the digestive tract: infection and mortality. Intensive Care Med 2011;37(1): Liberati A, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS Med 2009; 6(7):e Jadad AR, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17(1): Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959;22(4): DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7(3): Rayes N, et al. Early enteral supply of fiber and Lactobacilli versus conventional nutrition: a controlled trial in patients with major abdominal surgery. Nutrition 2002;18(7-8): Jain PK, et al. Influence of synbiotic containing Lactobacillus acidophilus La5, Bifi dobacterium lactis Bb 12, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus and oligofructose on gut barrier function and sepsis in critically ill patients: a randomised controlled trial. Clin Nutr 2004;23(4): McNaught CE, et al. A prospective randomised trial of probiotics in critically ill patients. Clin Nutr 2005;24(2): Rayes N, et al. Supply of pre-and probiotics reduces bacterial infection rates after liver transplantation a randomized, doubleblind trial. Am J Transplant 2005;5(1): Kotzampassi K, et al. Benefits of a synbiotic formula (Synbiotic 2000Forte ) in critically Ill trauma patients: early results of a randomized controlled trial. World J Surg 2006;30(10): Spindler-Vesel A, et al. Synbiotics, prebiotics, glutamine, or peptide in early enteral nutrition: a randomized study in trauma patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2007;31(2): CHEST 中文版 2013 年 11 月第 9 卷第 5 期 299

11 17 Alberda C, et al. Effects of probiotic therapy in critically ill patients: a randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2007;85(3): Klarin B, et al. Use of the probiotic Lactobacillus plantarum 299 to reduce pathogenic bacteria in the oropharynx of intubated patients: a randomized controlled open pilot study. Crit Care 2008;12(6):R Knight DJ, et al. Effect of symbiotic therapy on the incidence of ventilator associated pneumonia in critically ill patients: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Intensive Care Med 2009;35(5): Tan M, et al. Effects of probiotics on serum levels of Th1/ Th2 cytokine and clinical outcomes in severe traumatic braininjured patients: a prospective randomized pilot study. Crit Care 2011;15(6):R Siempos II, et al. Impact of the administration of probiotics on the incidence of ventilator-associated pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials.crit Care Med 2010;38(3): Forestier C, et al. Oral probiotic and prevention of Pseudomonas aeruginosa infections: a randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study in intensive care unit patients. Crit Care 2008;12(3):R69 23 Gu WJ, et al. Lack of efficacy of probiotics in preventing ventilator-associated pneumonia: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Chest 2012;142(4): Bekaert M, et al. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: a reappraisal using causal analysis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(10): Besselink MG, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 2008;371(9613): 英文原件请参阅 CHEST 2013;143(3): 益生菌应用对危重症患者死亡率的影响随机对照试验的荟萃分析 Damien Barraud, MD; Pierre-Edouard Bollaert, MD, PhD; and Sébastien Gibot, MD, PhD 300

< F63756D656E D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA38C6DA2D30362DC3F1D7E5D2BDD2A92E6D6469>

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