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夏规阎
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1 疾病名利德尔综合征英文名 Liddle syndrome 缩写别名 Liddle 综合征 ;pseudohyperaldosteronism; 假性醛固酮增多症 ; 利德尔综合症 ICD 号 I15.8 概述利德尔综合征 (Liddle syndrome), 临床表现为高血压低血钾代谢性碱中毒, 临床症状像原发性醛固酮增多症, 但其血浆醛固酮水平很低, 且盐皮质激素受体拮抗药螺内酯对其无效, 故又称为假性醛固酮增多症 1959 年 Ross 报道了首例 13 岁男孩患高血压低血钾, 疑为原发性醛固酮增多症, 但尿醛固酮非常低, 双侧肾上腺切除后病情未改善 1963 年因 Liddle 对其详尽描述而命名为利德尔综合征 1987 年上海报道了 1 例高血压低血钾碱中毒而低醛固酮血症的利德尔综合征家系这是一种少见的常染色体显性遗传病临床上以高血压低钾性代谢性碱中毒低血浆肾素和低血浆醛固酮为特征流行病学 1992 年,Robertson 综合报道了 33 例利德尔综合征病例, 男性 14 例, 女性 19 例其中美国人 18 例, 日本人 10 例, 英国挪威意大利墨西哥及中国香港各 1 例发病年龄最小 0.8 岁, 最大 72 岁, 多数为 12~30 岁之间利德尔综合征在三大洲 ( 美欧亚 ) 的 8 个国家有报道, 因为血压的变化对摄入钠盐很敏感, 故其临床表型受很大的影响, 血压水平多为 150~180/90~ 110mmHg, 血钠水平为 137~145mmol/L, 血钾水平多为 2.4~3.0mmol/L Liddle 报道的病例来自摄入盐量很高的地区 2002 年美国 Assadi 报道了 10 周龄女婴患病, 为最年轻的利德尔综合征患者病因利德尔综合征的基本病变为肾小管上皮细胞阿米洛利敏感性钠通道 (ENaC) 的 β γ 亚单位基因突变, 阻止了调节蛋白结合到 β γ 亚单位羧基端的富含脯氨酸的区域, 使大量活性 ENaC 翻转暴露到管腔膜顶端, 导致腔膜上该通道的数量增多, 活性增加, 钠重吸收增多, 钾排泌增加发病机制

2 ENaC 位于肾远曲小管集合小管皮质和髓质集合管腔膜顶侧紧密连接的上皮细胞膜, 可将管腔液中的钠离子 (Na ) 顺电化学梯度吸收到上皮细胞中, 再由基底侧的 Na -K -ATP 酶泵到细胞间隙, 重吸收入血中 ENaC 是钠重吸收的限速步骤, 是维持细胞外液钠稳态和血压稳定的重要因素, 该通道对钠锂有特异性, 可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特异性阻断通过胞浆尾 C- 末端的泛素化和内吞作用可调节 ENaC 的活性, 醛固酮血管加压素胰岛素及包括细胞骨架和蛋白激酶 A C 在内的调节通路可调节其活性 ENaC 由 α β γ 三个亚单位组成, 三者都有 2 个跨膜结构域 1 个大的细胞外环状结构域和 2 个短的胞浆尾 3 个亚单位的确切作用尚未完全清楚, 可能 α 亚单位为基本结构单位, 为通道发挥作用所不可缺少的 ;β γ 亚单位是活性调节单位 3 个亚单位有 35% 的同源性, 但它们的胞浆尾都有一个高度保守的富脯氨酸区 (P2 区 ), 该区包含一个 PPPxY(P 代表脯氨酸,Y 代表酪氨酸,X 代表任何氨基酸 ) 序列, 称为 PY 基序分子伴侣蛋白 YAP65 和泛素蛋白连接酶神经前体细胞表达的进行性下调基因 4 异构体 (Nedd4) 的 WW 结构域可与正常 β γ 亚单位的 PY 基序上富含脯氨酸的 P2 区特异结合而使其磷酸化和 ( 或 ) 通过笼形蛋白介导的内吞作用而抑制 ENaC 的活性到目前为止, 共鉴定出利德尔综合征的 12 种基因突变, 都位于 β γ 亚单位的胞浆尾, 由于错义突变或移码突变导致的翻译过程提前终止的 ENaC 称为 Liddle 通道这种通道较野生型的 ENaC 活性高, 使 YAP65 蛋白和 Nedd4 蛋白的 WW 结构域不能与 β γ 亚单位上的 PY 基序结合, 使 ENaC 向细胞内的翻转减少, 大量活性 ENaC 暴露到腔膜顶端, 导致细胞膜上该通道的数量增多, 活性增加, 钠重吸收增加, 血容量扩张, 血压升高, 醛固酮和肾素的分泌受抑, 钾重吸收减少, 出现一系列的临床症状尽管细胞内的钠很高,ENaC 活性仍不下调,Na 对 ENaC 的反馈调节受损在摄入低钠后, 尿钠的下降幅度也不及正常人利德尔综合征尽管血浆醛固酮水平很低, 肾脏仍潴钠排钾, 抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性, 对尿液电解质无影响对限盐和服用保钾利尿剂的反应与钠负荷容量扩张型高血压一致氨苯蝶啶治疗有效, 但大多数患者单用氨苯蝶啶不能良好控制血压, 加上限盐后疗效较好, 提示氨苯蝶啶作用部位近侧的肾小管也存在 Na 重吸收过多的现象

3 利德尔综合征患者肾功能衰竭后进行了尸肾移植, 结果各项指标 ( 包括血压和血尿电解质情况 ) 均转为正常, 证明病变在肾脏本身静脉肾盂造影大部分结果正常, 肾活检发现近曲小管腔膜有碎屑样变 ; 肾小球旁器萎缩, 肾素颗粒很少, 限盐后血浆肾素和醛固酮的水平不增加也反映了肾小球旁器的萎缩 ; 有的病例见肾小球细胞含量增多, 偶见粘连临床表现利德尔综合征患者典型的临床表现为高血压低血钾代谢性碱中毒其临床表现型受到基因外显率和环境的影响而差异很大有的患者血压升高而血钾正常, 有的患者血钾低而血压正常, 有的患者血压和血钾都正常而醛固酮水平低血浆 HCO 的水平差别也很大, 有的患者无代谢性碱中毒, 而有的患者 HCO 水平很高, 一般来说, 血钾越低, 血浆 HCO 的水平越高利德尔综合征临床表现 : 1. 高血压是最早出现的症状, 也是最常见的症状, 多发于青少年且较严重, 患者多以此症状来就诊 2. 电解质紊乱低血钾, 也是常见的症状, 但约 50% 的患者血压高而血钾正常血钾一般为 2.4~2.8mmol/L; 有时仅轻度低钾, 为 3.0~3.6mmol/L, 血钾极低 (1.8~2.2mmol/L) 者很少见代谢性碱中毒血浆 HCO 水平升高, 动脉血 ph 值升高血钠增加, 血浆肾素醛固酮水平低尿钠减少, 尿钾增加, 尿醛固酮水平低 3. 低钾表现如肌无力周期性瘫痪手足抽搐, 甚至出现横纹肌溶解 ( 伴有血浆肌酸磷酸激酶升高 ) 感觉异常 ; 多尿烦渴并发症利德尔综合征与其他任何原因的高血压一样, 可引起各种并发症, 利德尔综合征家庭成员夭亡于脑卒中心肌梗死心律失常 ( 尤其是在伴有冠状动脉疾病时 ) 和心力衰竭的危险性增高 ; 也可出现肾进行性硬化, 肾功能衰竭, 但这是因为高血压所致还是该病本身的特征还不清楚长期低血钾性碱中毒可致 Kaliopenic 肾病, 伴有近曲小管云雾样肿胀和远侧肾小管功能改变, 使肾脏酸化尿液排除酸负荷及浓缩尿液的能力降低实验室检查

4 1. 血钾一般为 2.4~2.8mmol/L, 有时仅轻度低钾, 为 3.0~3.6mmol/L, 血钾极低 (1.8~2.2mmol/L) 者很少见 2. 代谢性碱中毒血浆 HCO 水平升高, 动脉血 ph 值升高血钠增加, 血浆肾素醛固酮水平低尿钠减少, 尿钾增加, 尿醛固酮水平低其他辅助检查目前尚无相关资料诊断利德尔综合征主要诊断依据是高血压低钾性代谢性碱中毒, 低血浆肾素和低血浆醛固酮本病的早期诊断很重要, 因为良好的治疗可控制临床症状, 防止并发症的发生, 生活质量和预期寿命如正常人有头痛史肌肉痉挛感觉异常手足抽搐或肌无力等症状, 尤其是前几代有早亡者, 提示利德尔综合征的可能根据临床症状实验室检查示高血钠低血钾代谢性碱中毒血浆肾素和醛固酮的水平低及螺内酯无效等可以确诊鉴别诊断 1. 原发性醛固酮增多症 (primary hyperaldosteonism, 原醛 ) 原醛由于肾上腺皮质自主性地分泌醛固酮过多, 导致潴钠排钾, 引起高血压低血钾伴碱中毒等临床表现常见的原因是肾上腺皮质腺瘤或增生醛固酮测定示 24h 尿醛固酮及血浆醛固酮均明显升高, 肾素 - 血管紧张素水平降低腹部 CT 或 MRI 示肾上腺腺瘤或增生可鉴别螺内酯治疗或手术切除腺瘤和增生部分有效 2.Bartter 综合征 ( 肾小球旁器增生症 ) Bartter 综合征以严重的低血钾碱中毒为主, 血钠氯均低, 血压正常, 伴多饮多尿便秘脱水血浆肾素 - 血管紧张素及醛固酮均升高病理见肾小球旁器增生及肾上腺皮质球状带增生发病机制不详, 吲哚美辛阿司匹林等可使症状消退 3. 表征性盐皮质激素增多症 (syndrome of apparent mineralocorticoid excess,same) SAME 为先天性 11-β 羟类固醇脱氢酶 (11-β0HSD) 缺乏该酶基因定位于 16q22.1, 其作用是使皮质醇在肾小管局部转变成无活性的皮质素先天性 11-βOHSD 缺乏是一常染色体隐性遗传病, 由于缺乏 11-βOHSD, 患者血浆皮质醇水平增高由于盐皮质激素受体与糖皮质激素受体在氨基酸序列上有很高的同源性, 因此, 过多的皮质醇与盐皮质激素

5 受体结合, 发挥盐皮质激素样作用, 患者青少年时期就有高血压低血钾, 第二性征缺乏是其重要的临床特征 4. 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症是一种以高血压高醛固酮低肾素为主要临床表现的, 外显率高的常染色体显性遗传病, 与醛固酮合成酶基因突变有关, 使醛固酮合成酶在肾上腺皮质束状带异位表达, 受 ACTH 兴奋性调控, 对 ACTH 刺激敏感, 导致醛固醇分泌增多, 水钠潴留, 血压升高该病多见于青少年男性, 肾上腺呈大小结节性增生, 其血浆醛固酮水平与 ACTH 的昼夜节律平行, 用生理替代性的糖皮质类固醇数周后可使醛固酮分泌量血压血钾恢复正常 5.17α- 羟化酶缺乏综合征 17α- 羟化酶缺乏综合征为常染色体隐性遗传病已发现该基因至少有 18 种不同类型的突变, 大部分突变完全破坏了 17α- 羟化酶的活性该酶缺乏使孕烯醇酮和黄体酮不能相应转变为 17- 羟孕烯醇酮和 17- 羟孕酮, 使去氧皮质醇和皮质醇减少甚至完全缺乏,ACTH 分泌反应性增高, 具盐皮质类固醇作用的去氧皮质酮 (DOC) 生成过量, 导致高血压低血钾, 第二性征缺乏是其重要临床特征 6. 获得性假性醛固酮增多症获得性假性醛固酮增多症是由甘草或盐皮质激素等引起的低血钾性高血压仔细询问用药史有助于明确诊断另外, 原发性高血压患者服用利尿剂治疗未补充钾时可出现低血钾, 但停用利尿剂并补钾后血钾可恢复正常治疗本病对限盐和钠通道阻滞剂 ( 保钾利尿药 ) 敏感, 保钾利尿药氨苯蝶啶阿米洛利疗效好, 可直接抑制远曲小管和集合管腔膜 ENaC, 抑制 Na 重吸收, 使尿钠增加, 尿钾减少严格的限盐或中度限盐加保钾利尿剂可使血压恢复正常, 且恢复血浆肾素和醛固酮的水平利尿药用量 : 氨苯蝶啶 100~300mg/d 或阿米洛利 5~20mg/d 噻嗪类利尿剂也可有效地治疗利德尔综合征, 其机制为通过加重低钾血症而纠正高钠, 但需要大量补充氯化钾 ; 或者限制摄入钠盐, 并服用噻嗪类利尿剂或氨苯蝶啶或阿米洛利治疗过程中要经常监测血压和血钾, 根据血压和血钾情况调整治疗方案, 如果血压升高, 就要利尿剂加量或进一步限制钠盐摄入如果血钾水平低, 就

6 要补充氯化钾, 增加氨苯蝶啶或阿米洛利用量要用氯化钾而不能用碳酸氢钾, 因为该病本身就存在碱中毒, 故不可用碱性钾盐因血浆肾素和醛固酮的水平低, 盐皮质激素受体拮抗药螺内酯对其无效, 且长期应用可导致低钠血症预后利德尔综合征的主要症状是由于高血压和慢性低钾引起的, 积极正确的治疗, 就可能预防并发症的发生, 其状况可如常人如果不治疗, 该病无自愈的可能, 可因疾病本身或并发症而早亡因为利德尔综合征是家族性疾病, 故患者的所有血缘亲戚都应该检查血压和血钾虽然利德尔综合征是一种罕见病, 对其病因的研究可以帮助我们理解其他常见类型的高血压的病因可能一些盐敏感性高血压的病因也是因为 ENaC 亚单位或调节蛋白的微小的突变, 使 ENaC 活性或数量增加而引起的 ENaC 的 3 个亚单位可作为寻找原发性高血压病因的候选基因 Baker 等最近研究了伦敦的 206 名黑人高血压患者和 142 名血压正常的黑人个体, 发现高血压患者 ENaC 的 β 亚单位存在 T594M 突变者显著高于正常血压个体 (8% 2%),T594M 突变的个体中, 血浆肾素水平较低, 钠的回吸收增加因此,T594M 突变在一定程度上可解释黑人盐敏感性高血压预防本病是一种少见的常染色体显性遗传病, 目前尚无有效的预防方法在对高血压的诊断和治疗中, 要警惕该病的存在, 当发现有可疑征象时要进一步检查, 以期早期发现和早期治疗, 防止并发症的发生

中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 5 期糖皮质激素可治性醛固酮增多症 (glucocorticoidremediable aldosteronism,gra) GRA 为常染色体显性遗传病, 亦称家族性高醛固酮血症 Ⅰ 型 (FH- Ⅰ) [1], 是单基因致病

中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 5 期糖皮质激素可治性醛固酮增多症 (glucocorticoidremediable aldosteronism,gra) GRA 为常染色体显性遗传病, 亦称家族性高醛固酮血症 Ⅰ 型 (FH- Ⅰ) [1], 是单基因致病 16 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 5 期单基因致病型高血压邹玉宝, 孙筱璐, 王继征, 惠汝太, 宋雷 ( 国家心血管病中心 100037) 中国医学科学院阜外医院, 北京单基因致病型高血压是指由单个基因突变造成, 且遗传方式符合孟德尔遗传定律的高血压认识单基因致病型高血压这一概念需将其与高血压相关的基因变异进行区分, 后者是指与人体血压相关的某个基因发生改变,