复旦学报医学版年月的是蛋白耦联受体 &$# #& $ & #$%"!%"!% 仅存在于真核生物中迄今为止是发现最大的一类受体超家族在生物体内参与众多细胞信号转导过程已知的与 "!% 结合的配体包括气味激素神经递质趋化因子等与配体结合的 "!% 会发生构象变化从而表现出鸟氨酸

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寅厄史
5 years ago
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1 复旦学报医学版醛固酮瘤发病相关的 7 蛋白耦联受体 7# 研究进展徐曦综述骆煜陆志强审校复旦大学附属中山医院内分泌科上海摘要醛固酮瘤 #%$# &$# ' #,, 是原发性醛固酮增多症的一个重要亚型约占 4 4 是引起继发性高血压的重要病因有关,, 的发病机制可见不同水平与角度的研究但是对于,, 的具体发病机制仍不清楚本文就已知的与发病相关的蛋白耦联受体 &$# #&$ & #$%"!% 进行论述关键词醛固酮瘤,, 蛋白耦联受体 "!% 发病机制中图分类号! 文献标志码 -+ %% &# #7! #7# $!#&&## ) :) 9'!,1$"&! "# $%&' #, #%$# &$# ' #,,%% % #/%#$ & $%#, #'$ $ $#%$ % $ % #,, &#'%% & #/ $ # % %& %$% ' # % #%$# # $&$ %%#%% /* % $ % #% %% $ &$# #&$ & #$%"!% &#'%%#/,, &$#%/#$/$ $$ % $ %& #$'$' $ $'% " ( ##%$# &$# ' #,, &$# #&$ & #$% "!% &#'%% 原发性醛固酮增多症 &$ $#%$#%, 是一种最常见引起内分泌相关高血压的疾病在高血压病人群中约占 4 4 主要以不依赖肾素血管紧张素醛固酮系统 $ '#% #%$#% %!, 的醛固酮过多分泌为特点从而导致严重的心脏肾脏等全身多系统严重并发症, 主要分为两种亚型醛固酮瘤 #%$# &$# ' #,, 和特发性醛固酮增多症 #& & $ #%$#% 12, 而在, 中约有 4 4 的患者是单侧性的,,,, 患者多因药物难以控制的高血压最终行肾上腺切除手术但目前有关,, 的发病机制仍不清楚目前已报道的研究中和,, 发病相关最多上海市科委重点项目 "#$$ %&#'#$ ( 9' #

2 复旦学报医学版年月的是蛋白耦联受体 &$# #& $ & #$%"!%"!% 仅存在于真核生物中迄今为止是发现最大的一类受体超家族在生物体内参与众多细胞信号转导过程已知的与 "!% 结合的配体包括气味激素神经递质趋化因子等与配体结合的 "!% 会发生构象变化从而表现出鸟氨酸交换因子 ' ' /#$ 的特性通过三磷酸鸟苷 '#%$& #%& * 交换蛋白上本来结合的二磷酸鸟苷 '#% & #%&0 使蛋白的亚基和亚基分离这一过程使得蛋白特别指与 * 结合着的亚基变为激活状态参与下一步的信号传递过程 "!% 的下游通路有很多种具体的传递通路取决于亚基的种类 % # 9 其中两个主要的通路分别以由三磷酸腺苷环化产生的环腺苷酸 #% ##& #%&, 和由磷脂酰肌醇二磷酸 1 水解生成的三磷酸肌醇 1 和二酰甘油 '$# 0, 作为第二信使发挥作用本文就现已发现的与,, 发生可能相关的 "!% 进行论述血管紧张素受体在正常生理条件下醛固酮的分泌受到!, 的严密调控主要是血管紧张素通过与血管紧张素受体 '#% $ & #$,*! 相互作用来实现,*! 主要分为血管紧张素受体,*! 和血管紧张素受体,*! 两种两者均是 "!% 超家族的成员,*! 主要通过激活抑制协调蛋白 $ % $ $ '#$ #% 发挥作用有研究表明在功能性肾上腺肿瘤皮质醇腺瘤 #$# &$# ' # ", 和,, 中,*! 无论是在!., 水平还是在蛋白水平均较正常肾上腺组织中的表达量明显升高但是 3 等研究发现在!., 水平和免疫组化试验都发现,, 组织和正常肾上腺组织中的,*! 的表达量无差异但是在,, 中,*! 的表达量较正常组织中明显降低,*! 的!., 水平与患者临床数据中血清醛固酮浓度呈负相关但是与血清中的肾素呈正相关由此推测,*! 的表达下调可能与,, 的发生相关此外 ' 等研究,*! 的多样性和醛固酮发生风险的关系时发现 ; 非翻译区的 $% 中等位基因, 的出现频率在,, 中明显增高并且 $% 的单核苷酸多态性和,, 密切相关 $% 的等位基因, 可以易化 $% 和 $#!., 的结合导致,*! 的转录后!., 的不稳定性增加并下调,*! 的!., 表达而,*! 可以介导体外 "3 细胞系的程序性凋亡,*! 还可以通过!5 信号旁路抑制细胞生长和增殖促进细胞分化因此也证明了下调,*! 可能诱导肾上腺皮质细胞的增生和过度生长从而导致,, 的发生黄体生成素受体以前有研究发现黄体生成素受体 (' #$ # $ & #$)2! 的异常表达可能参与了 "% ' 综合征的发生因此 $, ' 等提出设想既然都是来源于肾上腺皮质的功能性腺瘤在,, 中是否也存在着 )2! 的异常表达基于这一假设进行相关研究通过基因微阵列分析发现 )2! 和 ": - 的!., 表达在,, 中较正常肾上腺组织升高约倍 */ 是编码醛固酮合成最后一步限速步骤酶的基因该基因的表达上调和下调常在实验中用来评价醛固酮合成的增多或减少在 2! 细胞中体外转染 )2! 之后含有 ": - 启动子的报告基因的表达量在应用黄体生成素之后呈剂量依赖性表达 )2! 是 "! 中肾上腺素能受体亚家族中成员有研究表明黄体生成素可以独立激活两个已知的信号通路一个是通过活化型调节蛋白 ##/$ '$# &$#% % 蛋白激活蛋白相关的腺苷酸环化酶另一个是通过激活磷脂酶 " 引起胞内钙离子浓度升高细胞内钙离子的增高和激活腺苷酸环化酶后引起的, 升高均可导致 ": - 的表达增加从而引起醛固酮分泌增加有研究显示 ": - 通常是由血管紧张素和钾离子通过提高细胞内的钙离子浓度和激活钙离子信号通路来调节其表达因此证明 )2! 在,, 中的表达升高可能导致了,, 中醛固酮的过多分泌除了 )2! 以外 $, ' 还发现一些基因表达包括 "0 抗原受体胆碱能受体也增加了倍以上可作为以后进一步研究的对象 1 羟色胺受体多种生物活性物质包括经典的神经递质和神经肽可从肾上腺皮质中的嗜铬细胞神经末端内皮细胞或免疫系统细胞中分泌这些调节因子常在生成类固醇激素细胞附近产生并通过旁分泌方式来调节类固醇激素的生成约 4 的羟色胺 $#$$ & 2* 由肠嗜铬细胞分泌主要通过 "!% 发挥作用在此也称为血清素受体除了 2* 受体以外其他

3 徐曦等醛固酮瘤,, 发病相关的蛋白耦联受体 "!% 研究进展 2* 受体亚型都属于 "!% 的, 类家族成员主要通过激活 % 来增加细胞内的, 从而进行信号转导现已发现 2* 可以刺激人糖皮质和盐皮质激素的生成对于肾上腺皮质组织的作用主要通过 2* 受体亚型来实现有研究也证明了该受体与腺苷酸环化酶及钙离子内流相耦联 2* 主要通过旁分泌方式刺激醛固酮分泌在肾上腺皮质的提取物中发现了大量 2* 及其代谢产物体外研究发现 2* 受体激动剂可以激活腺苷酸环化酶并增加钙内流从而引起皮质醇和醛固酮分泌 ) /$ 等研究发现西沙必利 2* 受体激动剂可以明显增加血清中醛固酮的浓度利用体外灌流系统技术也证实了 2* 和西沙必利可刺激,, 组织的醛固酮分泌而 2* 和西沙必利刺激引起的醛固酮分泌可以被特异性 2* 受体拮抗剂! 所抑制 "! 扩增发现有大量 2* 受体!., 表达以上结果表明大部分,, 和正常的球状带细胞一样表达功能性 2* 受体,, 内的肥大细胞释放的 2* 通过与 2* 受体作用导致醛固酮的过多分泌在,, 的发生中起重要作用 "$$ 等通过比较,, 和正常肾上腺组织中 2* 受体的表达量发现 2* 受体在,, 组织中的!., 表达量是正常组织中的倍原位杂交显示这种受体主要集中存在于球状带中而在束状带和网状带中只有零星分布且在,, 中存在大量 2* 受体的转录剪接体由此提示,, 也可自发产生 2* 与 2* 受体作用通过旁分泌或者自分泌的方式调节,, 中醛固酮的分泌以上研究结果进一步支持了 2* 受体与,, 发病相关的假设多巴胺受体多巴胺受体 #&$ & #$ 0! 是目前研究的热点之一 0! 为个跨膜区域组成的 "!% 根据功能可分为 0 类受体和 0 类受体 0 类受体包括 000 受体以往研究发现,, 产生过多的醛固酮是由于多巴胺能神经受到抑制 3 等研究发现在正常肾上腺组织和,, 组织中表达的 0! 主要有 0 和 0 受体多巴胺调节醛固酮的分泌主要通过这种受体 0 和 0 受体具有共同的性质均可以通过和蛋白家族的蛋白耦联来抑制腺苷酸环化酶的活性但两者的作用相反 0 受体对醛固酮的分泌起抑制作用而 0 受体则起促进作用 " ' 等研究发现在肾上腺皮质腺癌 2! 细胞中使用 0 受体激动剂溴麦角环肽可以减弱由血管紧张素, 刺激引起的醛固酮分泌和 */ 的!., 表达 0 受体还可以减少在醛固酮合成分泌中由于, 刺激所引起的 &$# % " 5" 磷酸化使用 5" 的 %!., 可以抑制其表达从而降低, 刺激引起的 5" 的磷酸化最终可减少醛固酮的分泌和 */ 的!., 表达在正常肾上腺皮质组织和,, 组织中的 5" 表达无明显差异但是磷酸化的 5" 在,, 组织中的表达量较正常肾上腺组织有所升高这是由于只有 0 受体对 5" 的功能产生作用且 5" 只受 0 受体激动剂和拮抗剂的影响结合以上实验结果 5" 在调节醛固酮分泌和 */ 的!., 表达中担当重要的第二信使作用 0 受体在,, 发病中对醛固酮的分泌起抑制作用除此之外 0 受体可以通过减少因 1 释放而降低的钙离子浓度从而降低醛固酮的分泌和 */ 的!., 表达钙离子内流和 5" 磷酸化是引起, 诱导类固醇生成急性调节蛋白 %$##' $ '#$ &$#,! 转录的重要信使因此对于醛固酮的分泌和生成起调节作用 " ' 等最新发现较正常的非肿瘤组织,, 中磷酸化的!5 表达处于高水平 0 受体激动剂通过抑制, 诱导的!5 磷酸化来抑制,, 细胞增殖以上研究均表明 0 受体在,, 的发病中起到重要作用血管加压素受体血管加压素 $' %#&$ %%,8 受体是 "!% 家族, 类亚家族的成员之一该受体亚家族也称为神经垂体肽激素受体家族在很多动物中都发现在肾上腺组织中产生的,8 可以通过旁分泌方式刺激体外正常肾上腺组织分泌皮质醇和醛固酮体外的,, 组织受到,8 作用后醛固酮分泌明显增加运用,8 受体 8 的拮抗剂后不影响自发的醛固酮产生但是可以将,8 刺激的醛固酮分泌作用完全废除并且在例中有例表达 8 受体 8 受体在,, 的发生中是否确实发挥作用还需要进一步深入研究最新研究发现促甲状腺激素受体 $# %' #$ # $ & #$* 2! 和促性腺激素释放激素受体 '#'# $#&$ %' #$ # $ & #$!2! 也与,, 的发生有关 $ 等曾发现例,, 中有 * 2! 表达在例 12, 患者中发现 *!2 的刺激可以增加

4 复旦学报医学版年月血清中醛固酮的浓度. # 等的研究表明较正常对照组所有,, 患者肾上腺皮质中的 * 2! 表达明显升高并且在体外可以促进肾上腺皮质细胞产生醛固酮!2! 即促黄体生成素释放激素受体已发现其在一些,, 病例中高表达进一步研究发现!2! 在正常肾上腺组织和,, 组织中都有表达不过!2! 的!., 平均表达水平在,, 组织中较正常肾上腺组织中明显上升在 2! 细胞中共转染 ": - 和!2! 后!2 可以明显增加 ": - 启动子的活性与, 对照组相比 2! 细胞中!2! 和 ": - 的!., 表达水平及醛固酮产量均有所增加 : 等曾研究 "!% 在,, 和正常肾上腺组织中的表达差异发现使 "!% 在,, 组织中比正常肾上腺组织中的表达升高倍以上的受体除了上述受体以外还有代谢性谷氨酸受体 ' $ & #$ # $#&! (# 等发现! 的!., 水平在,, 组织中明显上调体外研究发现! 通过调节, 水平来调节类固醇类激素的生成除此之外有文献报道脂联素受体与,, 的发生有关脂联素是由脂肪细胞分泌的一种多肽在血液中是抑制动脉粥样硬化发生的重要步骤从而起到抗炎抗动脉粥样硬化的作用因肾上腺不仅暴露在游离的脂联素中周边组织中也有大量脂肪组织存在可以分泌脂联素正常肾上腺组织和,, 组织中是否均有脂联素受体表达该受体的表达水平是否与,, 的发病有关!#%% 等针对上述问题进行的研究发现正常肾上腺组织和,, 组织中均有脂联素受体和的表达并且,, 组织中的脂联素受体的!., 表达明显高于正常组织但是该研究未对脂联素受体在肾上腺皮质中的具体分布以及其在蛋白质水平的表达进行研究也未验证表达的受体是否具有生物学功能 ) 等针对以上研究的不足进行了探索发现脂联素受体和在肾上腺皮质 : 系细胞中都有表达但是脂联素受体较的表达明显脂联素短时间作用后醛固酮的基础表达量下降长时间作用后醛固酮的表达量上升但差异无统计学意义脂联素长时间作用可以上调醛固酮合成相关酶 ":,": - 的!., 表达当,"*2 和脂联素同时作用时以上基因的表达量有不同程度的下调由此可见脂联素可以在不同时间对醛固酮和皮质醇的合成基因产生不同的作用在生成过程中负调节占优势但是这些研究仅限于小鼠实验并未得出统一结论人类,, 的发病与脂联素受体的关系还需要进一步的研究和探索脂联素受体与 "!% 家族的分子结构截然相反其 " 末端在细胞外. 末端在细胞内至今尚无有文献报道脂联素受体和蛋白相耦联来发挥生物学作用脂联素受体是否属于 "!% 家族中的成员还需要进一步的研究 "!% 是至今研究发现的最大最复杂一类膜受体超家族已发现多个家族成员且数量还在持续增加 "!% 主要和蛋白耦联参与细胞中的多种生物学功能包括细胞生长分化免疫应答细胞代谢等基于目前已批准上市的药物中 4 4 均以 "!% 为作用靶点针对上述受体用于,, 治疗的药物筛选尚未见报道这些 "!% 与,, 发生的相互作用及其分子机制尚不明确需要广大科研工作者的进一步努力为将来,, 药物治疗的开发提供理论依据参考文献!#%%- $ "" ",&$#%&% #/ &$ #/ &$ $ #%$#% & $% & % - +, "$" # %% $&&$ $#%$#%-" 1$" 2 2*/%#/ &$#%' ' - /", 2% )$ -$% * " # $#% ##/ '#% 1& $ & #$ # 0 $ -%%- % ",'#% 1& $ & #$,"*2 $ & #$ &$ %%# $ # #$ #& % % " 1$" ) 3.0: : " &$ %%##/'#% 1 $ & #$% #%$# &$# ' # #/ $ '$%'/- 2 % '" $' ' 3 ' ",%%## #/ &# #$& % % '#% 1 $ & #$ '% #%$# &$# ' #- 2 % '" $' : *2#$ 0( 8,'#% & $ & #$%&$#'$*" +$'%'+ #' $*,'#% %,*$ & #$ %'% ## % %0 "*! 0 ;,% "- $#",%% %%'

5 徐曦等醛固酮瘤,, 发病相关的蛋白耦联受体 "!% 研究进展 &$ % #/ #$$ '##/ #$ %# %$# $#$ # $ & #$% %% & % /#'#/#'$ #, 0 $, ' 5 -, $# " &$ %%##/ (' #$ # $ & #$ #%$# &$# ' # % -"1$" 2 $$,5 - $#%%! " 1# #/ % &$#%#& '#/(' #$ # $ & #$ # % & #%& # &% " - /", -%% 23 "! 3*$ '# #/ #%$# % % &$ %%#""1$" # 03' -0#' "#%$%# #/#% #/ % $# # & $ & #$ $# #'#% &$ %% #% $# % /,& 2 3 $ "!5#! "%&$# #& % $# # $ & #$%$ & #$ %#/#$ % /# / $ % + +$' ) /$ 2"# &'# "#%% 8 "$## # % #/ % $# # 2* $ #$ &$ $ %# #/ #%$# %$# 2* -"1$" ) /$ 2"#%% 80$ " "/ #/ % $# # $ & #$ '#% ( #&$ # #%$# %$#/$#$ #$ %% -"1$" ) /$ 2"$$00&$ " " " $ $( ##/ % $# # $ & #$% $ # #$ #%$# &$# ' # % %% - "1$" "$$0 '#$$ " &$ %%#&$#/ #/ % $# # 2* $ & #$% $ # #$ #%$# &$# ' # % 1-1$" "$! * #$ $ $ 0#&$' ##/ ##&$ #%$# %$# 0%%## #/ $ %&#% % # #& $# # $& -" 350" : " * " &$ %%# #( # #/ #& 0 0 $ & #$!., $ '#%$# &$# ' # &#$# # #-" 1$" " '23" * 2' 2: " 0# $ '# #/0#&$ & #$ $ % &$# % " & #%& #$ # #%$# &$# ' # & $#% #%$# # $&$## -"1$" " '232' "::' : "!# #/ 0 #&$ & #$$ #$&$# / $ # #%$# &$# ' # #$'%% - " 1$" 3 %2! "$$ ##&% ' ' #% / #// &$# #&$ & #$% /,' # *$ #$ 0 " 8%#&$ %% % % %$# %$# $ ' % # &$%# '#% 1 /1$"& $$80$ ") /$ 2 " /#$ $##/%#&$ %%# $# #/ #%$# %$# &$ $#%$#%%% -"1$" $ :- '$ " $'/#$ $#$ # $ & #$&$ %%# &$ $#%$#%1-1$". #- (#$) " )2 $#' %$# * 2 %#%$#%# #$$ #$#%$# &$# ' #, 0.$:2 '. : ",$$ '## $#&$ %' #$ # $ & #$!2! &$ %%# %$ '##/": -&$ %%# #%$# &$## $ #%$# &$# ' #,,""1$" : $# - $# "&$# #& $ & #$% #%$# &$# ' # %&# % #/& $ #%$#%-1$" (#.$ :# " $ & #$% $ '# #/ %$##'%% $' # $#& &" "1$",$ :5 $. ",&# $ & % &$# &# % % & $ '$# /#$-- ' &$# $ ' % '$# /#$ ## &#% $ & #$ %' %$ % ## %"!#%% 0) ",&# $ & #$ &$ %%# $ #$#%$# &$# ' # % - " $ ) "# 2" &$ %%# #/&# $ & #$% #% $' % $ # #$ : &# $ ' %%$##'%% /, /! & 0,, )' $% $# " # 2- $$$% #/ &$# #& $ & #$% %'/ /#$ $' % # $0 收稿日期编辑沈玲

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Microsoft Word - lesson11.doc 一名词解释第十一章内分泌 1. 激素 2. 内分泌 3. 旁分泌 4. 神经分泌 5. 靶细胞 6. 第二信使 7. 下丘脑调节肽 8. 允许作用 9. 下丘脑 - 垂体束 10. 垂体门脉系统 11. 激素的半衰期 12. 应激反应 13. 应急反应二填空题 1. 激素按其化学性质可分为类和类两大类 2. 含氮类激素包括,, 三种 3. 激素分泌水平的相对稳定主要是通过机制实现的 4.