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札堂应
7 years ago
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1 第八章. 肾上腺激素及其免疫分析肾上腺是由中心部的髓质和周边部的皮质两个独立的内分泌器官组成因此以下分别讨论肾上腺髓质和皮质的内分泌功能紊乱及其相关的实验室检验技术第一节. 肾上腺髓质激素肾上腺髓质主要为节后神经元特化成的内分泌细胞, 即嗜铬细胞组成分别合成并释放肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺等, 三者在化学结构上均为儿茶酚胺类, 而且均作为神经递质存在于体内但作为递质释放的儿茶酚胺绝大部分又重新被神经末梢及其中的囊泡主动摄取贮存, 而肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺绝大部分被释放入血肾上腺髓质释放的肾上腺素约为去甲肾上腺素 4 倍, 同时仅分泌微量多巴胺因此血液及尿液中的肾上腺素几乎全部来自肾上腺髓质分泌, 去甲肾上腺素和多巴胺则可来自其他组织中的嗜铬细胞及未被摄取的神经递质儿茶酚胺类激素以酪氨酸为原料, 经一系列酶促反应生成由于各种组织中存在的酶有不同, 故分别合成上述物质肾上腺髓质合成的肾上腺素和去甲肾上腺素贮存于嗜铬细胞的囊泡中, 其释放受交感神经兴奋控制作为激素释放的肾上腺素和去甲肾上腺素, 也具有交感神经兴奋样心血管作用及促进能量代谢升高血糖等作用进入血液的肾上腺素和去甲肾上腺素均迅速被单胺氧化酶及儿茶酚胺氧位甲基转移酶等代谢灭活肾上腺髓质是嗜铬细胞瘤的最好发部位由于过量的肾上腺素和去甲肾上腺素释放入血液中并作用于肾上腺素受体, 故患者产生持续性或阵发性高血压 ; 并伴有血糖血脂肪酸基础代谢率升高等代谢紊乱因此本病的实验室检查主要有以下两类一. 儿茶酚胺类激素及其代谢物测定正常成人 24 小时尿游离儿茶酚胺类物质总量, 及其代谢产物 3- 甲氧基 -4- 羟基 - 扁桃酸 (VMA) 明显超过正常值上限有助于嗜铬细胞瘤诊断但血和尿中儿茶酚胺主要为递质性肾上腺素和去甲肾上腺素, 而 VMA 为肾上腺素和去甲肾上腺素共有的代谢物, 因此这两项指标对嗜铬细胞瘤, 特别是发生于肾上腺髓质者特异性不高并且该类测定影响因素较多, 如 : 香蕉茶咖啡等食品, 以及四环素红霉素等多种类肾上腺素药, 抗抑郁症药及含多巴结构的药等可致假阳性 ; 芬氟拉明甲基葡胺造影剂可产生假阴性目前多采用检测仅为肾上腺素代谢物的 3- 甲氧基 - 甲基肾上腺素 (MN), 和仅为去甲肾上腺素代谢物的 3- 甲氧基 - 去甲基肾上腺素 (NMN) 的 24 小时尿排泄量虽仍受上述因素影响, 但特异性有所提高但包括静脉穿刺取血在内的紧张及各种应急状态, 甚至体位改变, 均可刺激肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素 ; 而取血后室温下 5 分钟内不除去红细胞, 将使肾上腺素和去甲肾上腺素浓度迅速下降因此应在清晨平卧时, 插入保留式静脉取血管至少 30 分钟后待病人安静时再取血 ; 而后转入盛有冰冻过的抗凝剂和抗氧化剂的试管中, 迅速低温离心分离血浆进行测定由于检验技术灵敏度的的提高, 近年来逐步采用测定血液儿茶酚胺类物质的方法该方法的特点是除咖啡及可乐外不用限制其它饮食, 且可以进行连续动态观察

2 二. 动态功能试验诊断肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的动态功能试验方法较多, 目前兴奋试验常用胰高血糖素激发试验和冷水激发实验第二节. 肾上腺皮质激素一. 肾上腺皮质激素的合成肾上腺皮质可分泌多种激素, 一般可分做三类 : 球状带分泌的盐皮质激素, 主要是醛固酮和脱氧皮质酮 ; 束状带分泌的糖皮质激素, 主要有皮质醇及少量的皮质酮 ; 网状带分泌的性激素, 如脱氢异雄酮雄烯二酮及少量雌激素上述激素在化学上与其它性激素一样, 均属类固醇激素, 或称甾体激素不仅其结构上均为胆固醇的衍生物, 而且它们的合成途径有很大的相似性 ; 其分子相互之间的差异也仅在侧链和双键不同上其具体合成途径见下图 o o

3 因此, 常常可以见到某些疾病或缺陷会同时造成性激素和肾上腺皮质激素两者的紊乱另外, 由于分子结构的相似性, 在临床免疫测定中, 也很难完全避免这些激素之间, 以及与其前体和代谢物之间的交叉反应, 从而使得某些测定结果出现误差二. 盐皮质激素的功能及调节醛固酮是调节机体水盐代谢的重要激素, 它促进肾远曲小管及集合管重吸收钠水和排出钾, 即保钠保水和排钾作用当醛固酮分泌过多时, 将使钠和水贮留, 引起高血钠高血压和血钾降低相反, 醛固酮缺乏时则钠与水的排出过多, 血钠减少, 血压降低, 而尿钾排出减少, 血钾升高另外, 盐皮质激素与糖皮质激素一样, 可以增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性, 且作用比糖皮质激素更强盐皮质激素分泌即醛固酮的分泌主要受肾素 - 血管紧张素系统的调节另外, 血 K +, 血 Na + 浓度可以直接作用于球状带, 影响醛固酮的分泌三. 糖皮质激素的运输及代谢释放入血液中的糖皮质激素主要为皮质醇及 10% 左右的皮质酮其中二者的约 75% 左右与肝脏合成的一种 α1 球蛋白, 即皮质素转运蛋白, 也称皮质类固醇结合球蛋白 (CBG) 可逆结合,15% 与白蛋白可逆结合, 仅 10% 左右以游离形式存在 CBG 对糖皮质激素的亲和力高, 但每分子 CBG 仅有一个结合部位, 且血浆浓度低, 故其结合容量有限白蛋白虽然与糖皮质激素亲和力低, 但可有多个结合位点, 血浆浓度又高, 因此结合容量大当血中皮质激素浓度明显升高时, 与 CBG 结合容易达到饱和, 将出现与白蛋白结合部分及游离部分的比率异常升高而只有游离糖皮质激素才能进入靶细胞发挥生理生化作用及反馈调节自身分泌糖皮质激素的代谢主要在肝细胞中进行主要反应方式为 C-3 酮基及环中双键被加氢还原, 生成多种加氢代谢物, 以四氢皮质醇最多, 此外尚有少量二氢六氢代谢物 90% 氢化皮质醇等代谢物及少量原型糖皮质激素, 可与葡萄糖醛酸或硫酸结合成相应的酯化物, 从尿中排出 ; 亦有少量可随胆汁排入肠道随着粪便排泄以游离原型从尿中排出的皮质醇仅为血液总量的 1% 左右四. 糖皮质激素的生理生化功能游离皮质醇等糖皮质激素可经靶细胞扩散入胞质内, 并与其受体结合糖皮质激素 - 受体复合物转运入细胞核内后, 可启动某些 DNA 片段转录, 生成的 mrna 进入胞质, 指导合成特异酶和蛋白质, 从而产生广泛的生理生化作用生理性浓度下, 糖皮质激素的主要功能为 : 1. 调节糖脂肪蛋白质三大营养物质的代谢糖皮质激素可促进糖原异生, 增加肝糖原和肌糖原含量, 另一方面又抑制除脑和心脏外其他组织对糖的利用, 使血糖升高同时, 促进除肝脏外多种器官组织的蛋白质分解, 抑制蛋白质的合成, 升高血中氨基酸, 出现尿酸尿素氮排泄增多等负氮平衡表现糖皮质激素还能激活四肢皮下的脂肪酶, 促进这些部位的脂肪分解, 血脂肪酸升高, 并使脂肪呈向心性重新分布 2. 影响水电解质代谢糖皮质激素有弱的盐皮质激素样潴钠排钾作用, 亦有弱的促尿钙排泄及抗利尿激素作用

4 3. 允许作用即促进机体内其他一些激素神经递质生物活性的作用 ; 而且某些激素需有适当浓度的糖皮质激素存在才能正常表达如对肾上腺素及胰高血糖素的作用便是如此但高浓度的糖皮质激素如服药或肾上腺皮质功能亢进等, 除上述作用增强外, 还可表现出抑制炎症及免疫反应, 影响血细胞生成等作用五. 糖皮质激素分泌的调节肾上腺糖皮质激素的合成和分泌亦主要受下丘脑 - 垂体 - 内分泌腺调节轴的控制血液中游离糖皮质激素水平的变化, 负反馈地引起下丘脑及垂体分别释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的增多或减少 CRH 为下丘脑产生的一种含 41 个氨基酸残基的多肽, 可选择性地促进腺垂体释放 ACTH ACTH 是腺垂体促肾上腺皮质素细胞释放的 39 肽激素, 可通过作用于肾上腺皮质束状带或网状带细胞膜上的 ACTH 受体, 激活腺苷酸 -camp- 蛋白激酶系统, 促进细胞增殖, 从而导致合成和分泌糖皮质激素及性激素增多持续的高 ACTH 状态仅早期一过性地引起盐皮质激素分泌增加, 无持久影响 ACTH 和 CRH 亦可负反馈地调节下丘脑 CRH 的释放在肾上腺皮质激素的分泌调节中, 最主要的是血液中游离糖皮质激素对下丘脑 CRH 释放的负反馈调节 ACTH 和糖皮质激素的分泌存在明显的昼夜节律, 分泌高峰见于晨 6-8 小时, 低谷在午夜时此外, 由于糖皮质激素是机体应激反应时释放的主要激素, 因此各种伤害性刺激均可通过高级神经中枢 - 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴, 促进糖皮质激素的分泌除垂体外, 一些垂体外的肿瘤主要是肺燕麦细胞癌, 其次为胸腺癌胰岛细胞癌类癌甲状腺髓样癌嗜铬细胞瘤等, 亦可分泌异源性 ACTH 但这些异位肿瘤 ACTH 的分泌既不受血液糖皮质激素水平的负反馈调控, 也不受 CRH 促进此外, 近年还发现有少数肿瘤可不受糖皮质激素反馈调节地释放异源性 CRH 现已明确, 无论是腺垂体还是异位肿瘤分泌的 ACTH, 均和 γ- 黑色细胞刺激素 (γ-msh) β- 促脂解素 (β-lph) β- 内啡肽 (β-endophin) 等来自同一由 265 个氨基酸残基组成的大分子前体蛋白, 称阿片皮质素原 (POMC) 六. 肾上腺皮质功能紊乱 1. 皮质醇增多症皮质醇增多症又称库欣综合征 (Cushing s syndrome), 是各种原因致慢性糖皮质激素分泌过多而产生的症候群统称按病因可分做 : (1) 垂体腺瘤及下丘脑 - 垂体功能紊乱 ACTH 过量释放产生的继发性皮质醇增多症, 又称库欣病, 约占 70% 其中主要为不伴蝶鞍扩大的微腺瘤, 其病因定位诊断主要依赖实验室检测 (2) 肾上腺皮质肿瘤或结节性增生所致的原发性皮质醇增多症其中以皮质腺瘤多见, 约占总病例的近 20%, 皮质腺癌约占 5%, 结节性增生少见此类病人糖皮质激素分泌一般呈自主性, 不受 ACTH 调控

5 (3) 异源性 ACTH 或 CRH 综合征由垂体下丘脑以外的癌瘤细胞分泌释放异源性 ACTH 或 CRH 而致前者以肺燕麦细胞癌最多见, 其次为胸腺癌胰岛细胞癌等 ; 后者可见于肺癌及类癌据以往统计, 异源性 ACTH CRH 综合征约占皮质醇增多症的 5% 但随着对此症的警惕及诊断手段提高, 近年发现发病率上升, 甚至有报告高达占皮质醇增多症 20% 此外, 药源性皮质醇增多症也在虽临床常见皮质醇增多症时, 因糖皮质激素病理性持续高水平, 导致上述生理作用扩大增强 ; 从而产生一些共同的临床表现如 : 向心性肥胖, 因皮肤和肌蛋白大量分解而致肢体萎缩, 并因此使皮下微血管显露呈对称紫纹, 以及骨质疏松, 高血压等因同时伴有以雄激素为主的性激素分泌增多, 如女性可见多毛月经失调甚至男性化改变常规临床生化检查可见血糖升高, 葡萄糖耐量降低, 血 Na + 升高, 血 K + Ca 2+ 降低 ; 并可出现低钾性代谢性碱中毒, 血以及尿肌酸和尿素氮明显升高等负氮平衡表现等高浓度的糖皮质激素可通过诱导磷脂酶 A2 抑制性多肽脂皮素合成, 减少细胞因子如白三烯类血小板活化因子等, 以及抑制前列腺素生成等作用, 并抑制炎症反应及免疫反应因此, 患者对感染的抵抗力降低, 并出现各种体液和细胞免疫功能检查指标低下还可刺激骨髓造血功能, 造成红细胞血红蛋白血小板及嗜中性粒细胞均增多, 但淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显减少等血液系统改变库欣病及异源性 ACTH 综合征, 特别是后者, 由于大量阿片皮质素原产生, 伴有黑色细胞刺激素释放增多, 出现皮肤色素沉着 2. 肾上腺皮质功能减退症肾上腺皮质功能减退症是指慢性肾上腺皮质分泌糖皮质激素不足产生的综合征本病较少见, 包括原发性及继发性两种原发性者又称阿狄森病 (Addison s disease), 多因肾上腺结核自身免疫性肾上腺皮质萎缩转移性肾上腺癌肿手术切除等破坏肾上腺皮质, 造成糖皮质激素和 / 或盐皮质激素分泌不足致病临床所见除心血管系统消化系统神经系统生殖系统等功能低下, 以及低血糖低血 Na + 高血 K + Ca 2+ 等一般实验室检查改变外, 也可见到由于低糖皮质激素水平负反馈引起 ACTH 释放增多由于 ACTH 前体物阿片皮质素原 (POMC) 中同时含有黑色细胞刺激素多肽片段, 故原发性肾上腺皮质功能减退症者可出现特征性皮肤粘膜色素沉着, 可借此与继发性者鉴别继发性肾上腺皮质功能减退症指因各种原因, 如颅内肿瘤压迫浸润, 垂体前叶缺血坏死手术切除放疗等, 造成下丘脑及垂体不能正常释放 CRH ACTH 而致此时常见多内分泌腺功能减退, 极少仅单独表现为肾上腺皮质功能不足, 并且无上述皮肤粘膜色素沉着出现 3. 先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 为常染色体隐性遗传性疾病, 系因肾上腺皮质激素合成中某一酶先天性缺陷, 造成肾上腺皮质激素合成受阻, 反馈性引发 CRH 及 ACTH 分泌增多, 导致肾上腺皮质弥漫性增生此时多伴有肾上腺皮质性激素分泌亢进, 故 CAH 常表现为肾上腺性性征异常由于任何酶缺陷都将使其所催化的底物堆积并大量释放入血液, 被代谢后从尿中排出 ; 因此血和尿中的此类物质可作为该酶缺陷的生化标志物下表列举了常见的引起 CAH 的先天性酶缺陷类型主要临床表现血液及尿中有诊断意义的生化标志物测定观察血或尿中这些标志物的变化, 有助于诊断 CAH 及其类型

6 种类主要临床表现血液标志物尿标志物 21- 羟化酶轻型 : 女性假两性畸形, 男性假性早熟 17- 羟孕酮硫酸或葡萄糖醛 17- 羟孕酮重型 : 同上, 并出现阿狄森病酸酯孕三醇胆固醇裂解酶肾上腺皮质功能衰竭, 早夭无皮质激素无皮质激素及代谢物 3-β 羟类固醇 16- 羟脱氢异雄酮, 孕烯男女均呈假两性畸形脱氢异雄酮脱氢酶三醇 17-α 羟化酶高血钠, 低血钾, 低血糖, 高血压, 性幼稚症孕酮孕二醇 11-β 羟化酶高血压, 女性假两性畸形, 男性假性早熟 11- 脱氧皮质醇四氢脱氧皮质醇七. 肾上腺皮质功能紊乱的实验室诊断 1. 血和尿中糖皮质激素及其代谢物测定 (1) 尿中 17- 羟皮质类固醇 (17-OHCS) 是指对尿中 C-17 上有羟基的所有类固醇类物质的测定该类内源性物质在人类主要为肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素皮质醇及其活性更强的代谢产物去氧皮质醇, 以及二者的二氢四氢六氢代谢产物上述物质大多以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯的结合形式排出 24 小时尿中以 17-OHCS 排出的糖皮质激素及其各种代谢物约占每日分泌量的 25%-40% 一般儿童低于成人, 约在青春期达成人水平皮质醇增多症或肾上腺皮质功能减退症时, 尿 17-OHCS 将分别明显增多或减少但影响本测定的因素较多, 如应激状态营养不良慢性消耗性疾病肝硬化肾功能不良, 以及多种可干扰测定的药物及食物等, 故其灵敏度及特异性均差约有 15% 的皮质醇增多症者不能观察到尿 17-OHCS 明显升高, 而其诊断皮质醇增多症的假阳性率也近 15% (2) 尿 17- 酮类固醇 (17-KS) 指尿中出现的所有 C-17 为酮基的类固醇类物质人类尿中排出的内源性 17-KS 包括雄酮异雄酮脱氢异雄酮等及其代谢物, 此外有少量皮质醇可在肝脏发生 C-17 羟基脱氢氧化成 17-KS, 由尿中排出和 17-OHCS 一样, 尿中上述 17-KS 大多也以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯的结合形式存在尿内源性 17-KS 中男性约 2/3 来自肾上腺皮质,1/3 来自睾丸 ; 女性则几乎全部来自肾上腺皮质, 卵巢仅产生少量因此, 尿 17-KS 在女性青春期前可较粗略地代表肾上腺皮质的内分泌功能, 男性则反映了肾上腺皮质和睾丸二者的内分泌功能状态通常也是青春期前儿童低于成人尿中存在的氯丙嗪甲丙氨酯即眠尔通, 严重肝肾疾患, 睾丸或卵巢内分泌功能紊乱, 均可影响本测定结果故在诊断肾上腺皮质功能紊乱时, 尿 17-KS 比尿 17-OHCS 特异性更低据统计, 在诊断皮质醇增多症时, 尿 17-KS 可出现约 45% 假阴性和 10% 的假阳性由于以上原因, 在诊断肾上腺皮质功能紊乱的临床生化检测中, 单独测定尿 17-OHCS 及 17-KS, 特别是后者已较少应用但若出现尿 17-KS 显著升高, 且不被地塞米松抑制, 则有助于肾上腺皮质腺瘤或癌的诊断因为这两种情况, 特别是后者可产生大量 17-KS 类雄激素此外 21- 羟化酶 3-β 羟化酶及 11- β 羟化酶缺陷所致先天性肾上腺皮质增生症者, 尿 17-KS 也明显升高 (3) 血液中皮质醇其浓度直接反映肾上腺糖皮质激素分泌情况, 而尿中游离皮质醇 (UFC) 由血液中游离皮质醇经肾上球滤过而来, 因此其量与血浆中真正具生物活性的游离皮质醇浓度成正比因此血皮质醇或 24 小时

7 UFC 测定现被推荐为是否存在肾上腺皮质功能紊乱的临床生化检查首选项目其中, 免疫法因特异性及灵敏度好, 操作简便快速, 且有商品试剂盒供选用, 因此为目前最常使用的方法血皮质醇测定, 是检测包括蛋白结合和游离两部分的总皮质醇浓度, 并不能排除 CBG 白蛋白浓度改变等各种影响皮质醇蛋白结合率因素对游离皮质醇浓度的影响因此其浓度不一定和游离皮质醇浓度平行正常人皮质醇的分泌存在昼夜节律, 而皮质醇增多症者, 该昼夜节律多消失所以现在均主张分别在早晨 8 点及午夜 12 点分别取血测定, 分别代表峰浓度谷浓度并且为避免因住院静脉穿刺等产生应激性皮质醇分泌因素的影响, 采血宜在住院至少 3 天后, 并以保留式静脉取血套管进行免疫法测得血皮质醇正常值参考范围为晨 8 点 nmol/L(6-16μg/dl), 午夜 12 点 nmol/L(2-6μg/dl), 并且早晚的昼夜节律波动范围大于 2 血皮质醇浓度无性别差异, 儿童较成人高皮质醇增多症者, 早晚血皮质醇浓度, 尤其是午夜值显著高于正常, 且二者比值小于 2 肾上腺皮质功能减退者亦多出现昼夜节律性波动消失, 及早 / 晚比值小于 2, 且皮质醇浓度均显著低于正常值下限, 特别是晨 8 点结果意义更大但若同时患有任何严重的非肾上腺疾病, 各种原因产生的应激状态, 以及妊娠肥胖甲状腺功能紊乱慢性肝病抑郁症吩噻嗪类抗精神失常药苯妥英钠利血平和长期使用糖皮质激素类药, 均可影响皮质醇水平或昼夜节律因此在解释结果时应予以注意 24 小时 UFC 测定不受昼夜节律影响, 并可靠地反映游离皮质醇水平特别是当皮质醇增多症时, 血皮质醇浓度超过 CBG 结合容量, 游离皮质醇浓度将不成比例地升高,UFC 将出现较血浆总皮质醇尿 17- OHCS 和 17-KS 更明显的改变故在诊断皮质醇增多症上,24 小时 UFC 测定更为敏感可靠但本测定除同样受上述影响血浆皮质醇测定的因素干扰外, 还受肾功能影响若同时测定尿肌酐排泄量, 以 24 小时 UFC/24 小时尿肌酐表示, 可在一定程度上排除肾功能 UFC 测定的影响免疫法检测 24 小时 UFC 成人正常值参考范围约为 : nmol/ 天 (10-100μg/ 天 ) 或 30-99μg/g 肌酐 24 小时 UFC 亦无性别差异, 但儿童年龄越小越低若成人 24 小时 UFC 大于 552nmol/ 天, 大多提示存在皮质醇增多症但 24 小时 UFC 存在较大的日间变动, 不如血浆皮质醇浓度稳定, 最好分别测定 3 日 UFC, 并综合判断上述血尿中皮质醇及皮质激素代谢产物的检测, 在肾上腺皮质功能紊乱的诊断中, 仅起着较粗糙的筛选作用 ; 而这些疾病的确诊, 以及对其病变部位性质的判定, 往往需进行下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质调节轴功能检测及必要的动态试验 2. 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴功能检测 (1) 促肾上腺皮质激素 ACTH 为腺垂体分泌的微量多肽激素, 现大多以免疫法检测正常 ACTH 分泌存在与皮质醇相同的昼夜节律, 并且在肾上腺皮质功能紊乱时,ACTH 分泌的昼夜节律也大多消失异源性 ACTH 分泌也无昼夜节律, 故 ACTH 测定也和血浆皮质醇测定一样, 应在早上 8 点及午夜 12 点各取血测定, 既观察昼夜节律有无, 也避免取样时间造成的影响有关影响本测定的因素注意事项及取血方法也与皮质醇测定类似血浆 ACTH 正常成人参考范围为 : 早上 8 点 pmol/L(10-100pg/ml), 午夜 12 点 pmol/L(5-20pg/ ml), 二者比率大于 2 在阿狄森病先天性肾上腺皮质增生症下丘脑及垂体性皮质醇增多症特别是异源性 ACTH 综合征时, 午夜 ACTH 明显高于正常范围, 并且昼夜节律消失而继发性肾上腺皮质功能减退症肾上腺皮质腺瘤或癌所致的原发性皮质醇增多症者, 则晨 8 点血浆 ACTH 明显降低, 即小于 1.1pmol/ L, 昼夜节律也消失在高水平 ACTH 时, 为鉴别 ACTH 属垂体性或异源性, 可采用静脉插管, 分别同时采集岩下窦及外周静脉血, 并测定二者 ACTH 若岩下窦血 ACTH 为外周血 2 倍以上, 则提示为垂体源性 ; 而岩下窦血 ACTH 反低于外周血 ACTH 水平, 则可确定为异源性 ACTH 综合征这一方法在其他检查无法确定癌肿灶时, 尤其具备价值

8 (2) 肾上腺皮质激素原氨基短肽 (N-POMC) 为 ACTH 的前体物 N 端 76 肽水解产生自然情况下,N-POMC 与 ACTH 等分子数产生, 但其降解速度慢, 血中浓度高, 更易检测近年有主张以 N-POMC 测定代替 ACTH 检测的趋势 3. 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴兴奋试验目前较成熟的为 ACTH 兴奋试验该试验是根据 ACTH 可刺激肾上腺皮质合成并迅速放贮存的皮质醇等皮质激素原理, 分别检测使用 ACTH 前后体液中皮质醇或其代谢物的变化, 以反映肾上腺皮质的内分泌功能状况通常用 ACTH 肌肉或静脉注射, 分别在注射前和注射后小时采集静脉血, 测定和观察血浆皮质醇浓度变化正常人注射 ACTH 后, 峰浓度在 0.5 小时出现, 该时血浆皮质醇浓度较注射前基础值至少增加 157.5nmol/L(7μg/dl) 以上, 或峰浓度值高于 550nmol/L(20μg/dl) 未用皮质激素治疗的阿狄森病患者基础值低, 且对 ACTH 刺激无反应, 有时甚至反下降 ; 继发性肾上腺皮质功能低下者, 基础值亦低, 但对 ACTH 可有延迟性反应肾上腺皮质腺瘤或癌性皮质醇增多症者, 其皮质醇分泌呈自主性, 对 ACTH 刺激亦多无反应, 但其皮质醇基础水平高, 且临床表现与阿狄森病迥异, 不难鉴别下丘脑垂体性皮质醇增多症则出现强阳性反应, 而异源性 ACTH 综合征者, 由于肾上腺皮质无病变, 对 ACTH 刺激亦呈阳性反应还可以注射前注射日及次日测定 24 小时尿 17-OHCS 或 UFC 作为观察指标, 正常人注射日或次日, 前者应较基础增加 1-3 倍, 后者增加 2 倍以上近年还有根据 CRH 可促进腺垂体释放 ACTH, 但对异源性分泌 ACTH 的癌瘤细胞无影响的原理, 检测注射 CRH 前后血浆 ACTH 变化 4. 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴抑制试验最常用地塞米松抑制试验地塞米松 (DMT) 为人工合成的强效糖皮质激素类药, 对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质调节轴可产生强烈的皮质醇样负反馈调节作用 ; 其影响部位主要是抑制腺垂体释放 ACTH, 进而间接抑制肾上腺皮质激素的合成和释放故可用于判定肾上腺皮质功能紊乱是否因下丘脑垂体功能异常所致现多采用 48 小时小剂量 DMT 抑制试验, 即在连续两日收集 24 小时尿作基础对照后, 第三日开始服用 DMT, 连续两日, 并分别收集这两日的 24 小时尿分别测定每日 24 小时 UFC 或 17-OHCS 正常人包括单纯性肥胖者, 用 DMT 后尿 17-OHCS 或 UFC 均应降至基础值的 50% 以下皮质醇增多症者抑制程度达不到 50%, 甚至几乎无反应若再连续两日服用 DMT, 并也分别收集这两日 24 小时尿, 测定 17-OHCS 或 UFC, 即为标准 DMT 抑制试验下丘脑垂体性皮质醇增多症者, 使用 DMT 的第 3 或 4 日的 24 小时 17-OHCS 或 UFC 可较基础值水平降低 50% 以上 ; 而异源性 ACTH 综合征肾上腺皮质腺癌或瘤性皮质醇增多症者则一般不受抑制若有条件, 也可用晨 8 点取血测定 ACTH 或皮质醇作为观察指标, 判断标准同上但较长期服用有肝酶诱导作用的药物, 如苯妥英钠苯巴比妥钠利福平等, 可加速 DMT 代谢灭活, 产生假阴性近期曾较长期使用糖皮质激素类药物者也显然不宜进行本试验此外, 若机体处于任何原因所致的应激状态时, 亦可能干扰本试验甲吡酮即美替拉酮抑制试验对皮质醇增多症病因与定位诊断上亦有一定价值甲吡酮为皮质醇合成中催化 11- 脱氧皮质醇转化为皮质醇的 11-β 羟化酶特异性抑制剂使用后可使皮质醇合成和释放减少, 反馈性诱导 ACTH 分泌增多, 从而使肾上腺皮质中 11- 脱氧皮质醇即 17-OHCS 之一大量堆积, 尿中排泄增多, 而皮质醇并不见增加在试验日前收集二日 24 小时尿, 给予甲吡酮 mg/ 每 4 小时口服, 共 6 次, 再收集服药日及次日 24 小时尿, 分别测定各 24 小时 17-OHCS 正常人可较基础值水平升高 2-4 倍垂体性特别是下丘脑性皮质醇增多症者, 用药后 17-OHCS 可升高 4 倍以上, 也有部分垂体腺瘤者, 虽然 ACTH 释放增多, 但尿 17-OHCS 升高不能达诊断水平肾上腺皮质腺瘤或癌及异源性 ACTH 综合征者一般均无反应, 后者若垂体源性 ACTH 在皮质醇分泌中仍有一定调节作用, 也可有一定反应, 但很少能达到正常反应上限若以直接测定血浆 ACTH 代替尿 17-OHCS 作为观察指标, 则更为可靠

9 将常见皮质功能异常的实验室检验及兴奋和抑制实验结果变化总结如下 : 皮质醇增多症皮质功能减退症下丘脑垂体性肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺癌异源 ACTH 阿狄森病继发性尿 17-OHCS 中度升高中度升高明显升高明显升高减少减少尿 17-KS 升高略升高明显升高明显升高减少减少血皮质醇或 UFC 升高升高明显升高明显升高减少减少血浆 ACTH 升高降低降低明显升高升高减少 ACTH 兴奋试验强反应无或弱反应无反应多无反应无反应延迟反应 DMT 抑制试验 * 无或有反应无或弱反应无反应 * 无 / 或弱甲吡酮抑制试验强反应无或弱反应无反应无或弱 * 标准地塞米松 (DMT) 抑制试验时可能部分患者有一定反应

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PowerPoint Presentation 内分泌疾病的代谢紊乱顾志冬讲课内容 1 概述 2 内分泌功能紊乱常用生化检验方法及评价 3 下丘脑 - 垂体内分泌紊乱的临床生物化学 4 肾上腺功能紊乱的临床生化进入 1 概述 2 内分泌功能紊乱常用生化检验方法及评价 3 下丘脑 - 垂体内分泌紊乱的临床生物化学 4 肾上腺功能紊乱的临床生化第一节概述内分泌 (Endocrine) 指机体通过腺体或特定细胞, 合成分泌具有生物活性的物质,