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宅田
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1 疾病名肾小管性酸中毒英文名 renal tubular acidosis 缩写 RTA 别名 ICD 号 E87.2 概述肾小管性酸中毒 (renal tubular acidosis,rta) 是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍而产生的一种临床综合征, 主要表现是 :1 高氯性正常阴离子间隙 (anion gap,ag) 性代谢性酸中毒 ;2 电解质紊乱 ;3 骨病 ;4 尿路症状大多患者无肾小球异常, 在一些遗传性疾病,RTA 可能是最主要或仅有的临床表现以往观点认为肾小球滤过功能损害时 H PO SO 等酸根在体内潴留代替了 HCO 而导致代谢性酸中毒实际上, 肾脏原因引起的酸中毒的本质是肾小管泌氢障碍或管腔中受氢物质 (HPO NH 等 ) 减少, 传统意义上的肾小管性酸中毒属于前者 ; 肾功能不全时发生的酸中毒原因两者兼而有之, 但以后者更为重要本组疾病按病因分为原发性和继发性 ; 按是否发生全身性代谢性酸中毒分为完全性和不完全性 ; 按主要肾小管受累部位分为近端和远端 RTA 现在多采用按病变部位病理生理变化和临床表现的综合分类 :1 型, 远端 RTA;2 型, 近端 RTA;3 型, 兼有 1 型和 2 型 RTA 的特点 ;4 型, 高血钾性 RTA 流行病学国外报道以 4 型最为常见, 国内的报道中则以 1 型所占比例最多 1 型多见于 20~40 岁的中年人, 女性较多病因 1.1 型 ( 远端 ) 肾小管性酸中毒 (1) 原发性 : 肾小管功能多有先天性缺陷, 可为散发, 但大多呈常染色体隐性遗传 (2) 继发性 : 以肾盂肾炎最常见

2 1 自身免疫性疾病 : 干燥综合征系统性红斑狼疮甲状腺炎慢性活动性肝炎特发性高 γ 球蛋白血症冷球蛋白血症类风湿性关节炎肺纤维化原发性胆汁性肝硬化血管炎等 2 与肾钙化有关的疾病 : 甲状旁腺功能亢进症甲状腺功能亢进症维生素 D 中毒 Milk-Alkali 综合征特发性高钙尿症遗传性果糖不耐受症 Fabry 病 Wilson 病等 3 药物或中毒性肾病 : 两性霉素 B(amfortericin B) 镇痛药锂 (lithium) 棉酚粗制棉籽油甲苯环己氨基磺酸盐 (toluene cyclamate) 等 4 遗传性系统性疾病 :Ehlens-Danlos 综合征 ( 皮肤弹性过度综合征 ) 镰状细胞贫血遗传性椭圆形红细胞增多症 Marfan 综合征骨硬化伴碳酸酐酶 Ⅱ 缺乏症髓质海绵肾髓质囊肿病等 5 其他 : 慢性肾盂肾炎梗阻性肾病肾移植高草酸尿症麻风等 2.2 型 ( 近端 ) 肾小管性酸中毒单纯的 HCO 重吸收缺陷 ( 如碳酸脱氢酶缺乏 ) 很少见, 而多种物质复合型重吸收缺陷较为常见 (1) 原发性 : 多为常染色体显性遗传或散发性, 如肾脏中 Na -HCO 协同转运蛋白的编码基因 SLC4A4 突变可引起永久性的伴眼病的单纯性近端 RTA (2) 一过性 ( 暂时性 ): 多为婴儿发生 (3) 碳酸酐酶活性改变或缺乏 : 如 CAⅡ 基因突变导致骨硬化 RTA 脑钙化和钠潴留 (4) 继发性 : 1 药物 : 变质的四环素 (tetracycline) 庆大霉素 (gentamicin) 乙酰唑胺 (acetazolamide,diamox) 对氨基苯磺酰胺 α 氨基对甲基磺胺醋酸盐等磺胺类药物链佐星 (streptozotocin) 等 2 中毒 : 镉铅铝汞等 3 遗传性疾病 : 胱氨酸尿症酪氨酸尿症 Lowe 综合征 Wilson 病半乳糖症遗传性果糖不耐受症丙酮酸激酶缺乏症等 4 多发性骨髓瘤 : 轻链大量从近端小管重吸收而沉着于该处, 导致小管上皮细胞离子转运功能障碍

3 5 维生素 D 缺乏或耐受症, 或某些其他可引起继发性甲状旁腺功能亢进的情况, 可能与引起 Na -K -ATP 酶活性降低有关 6 肾小管间质性疾病, 肾病综合征, 肾淀粉样变, 肾移植等 3.4 型肾小管性酸中毒 (1) 醛固酮分泌减少 : 1 原发性醛固酮缺乏 :Addison 病, 双侧肾上腺切除, 各种合成肾上腺盐皮质激素的酶, 如 21- 羟化酶缺乏碳链裂解酶缺乏等 ; 催化皮质酮 18 甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等 2 长期大量应用肝素可抑制醛固酮合成 3 肾素水平过低对醛固酮分泌刺激过少 : 糖尿病肾病, 肾小管间质疾病, 药物 (β 受体阻滞药 ACEI 或 AT1 受体阻滞药等 ) 阻断或抑制肾素 - 血管紧张素系统的作用, 非甾体类解热镇痛药作用等 (2) 远端肾小管对醛固酮的反应减弱 ( 醛固酮耐受 ): 1 假性低醛固酮血症 : A. 钠潴留型 : 以 Ⅱ 型假性醛固酮减少症为代表, 常是继发于慢性肾间质疾病 ( 如间质性肾炎肾移植术后梗阻性肾病肾盂肾炎肾静脉血栓形成, 肾髓质坏死等 ), 极少数属常染色体显性遗传疾病有学者猜想其发病机制中可能存在 Cl 的重吸收短路 (shunt), 使远曲小管 Cl 重吸收增加, 因而管腔负电势减少,K H 排泌被抑制, 形成肾小管性酸中毒 ; 同时由于 Na 的重吸收也随 Cl 增加, 造成水钠潴留血容量增多, 表现为容量依赖型高血压该型 RTA 对补充外源性盐皮质激素作用不明显, 而噻嗪类利尿药通过抑制氯的重吸收可使症状得以不同程度的缓解 B. 盐丢失型 : 以 Ⅰ 型假性醛固酮减少症 (Cheek-Perry 综合征 ) 为典型, 多属常染色体显性或隐性遗传疾病, 为肾远端小管上皮细胞高亲和力或 Ⅰ 型盐皮质激素 ( 醛固酮 ) 受体缺陷, 细胞 Na -K -ATP 酶活性降低甚至缺乏, 导致尿 Na 排泄增多而 H K 排泌减少, 引起低钠血症低血容量及高钾性肾小管性酸中毒该型患者补充外源性钠盐可纠正临床异常 2 药物或金属毒物抑制醛固酮作用 : 典型药物为螺内酯, 其他环孢素 A(cyclosporin A) 氨苯蝶啶 (triamterene) 阿米洛利 (amiloride) 三甲氧苄啶 (trimethoprim) 锂盐等

4 3 其他 : 镰刀细胞贫血等发病机制 1.1 型 RTA 主要为远端小管上皮细胞泌氢能力低下, 不能建立或维持管腔内外正常的 H 浓度梯度, 所以既往也称为梯度缺陷型 RTA 主要异常有 :1 氢泵障碍或衰竭学说 ;2 被动扩散增加泵学说 : 小管泌 H 功能正常, 但有小管上皮细胞通透性障碍, 分泌至管腔的 H 又迅速返漏入上皮细胞内 ;3 基侧膜上的 Cl -HCO 交换障碍 ;4 速度障碍型 (rate defect): 氢泵转运状态不能达到最佳, 泌 H 速率降低目前已有资料表明少数获得性远端 RTA 中存在 H -ATP 酶障碍, 而某些常染色体显性遗传的远端 RTA 患者中发现基侧膜上的 Cl -HCO 有交换障碍最近有报道称干燥综合征伴经典远端 RTA 患者体内存在抗碳酸酐酶 Ⅱ 的自身抗体, 可能成为其发病机制之一酸中毒能激活肾脏缓冲机制, 使尿钙增多, 同时近端小管对枸橼酸的重吸收增加, 使尿枸橼酸含量降低, 易形成尿路结石, 后者又会加重排酸障碍 2.2 型 RTA 可能直接或间接通过影响泌氢 HCO 生成或返回入血等环节而使 HCO 重吸收过程受阻 1 管腔侧 Na -H 逆转运蛋白功能异常产生 Na -H 交换障碍, 泌氢不能进行 ;2 基底膜侧 HCO -Na 协同转运异常, 使重吸收回细胞内和胞内新生成的 HCO 无法回到血循环 ;3 管腔侧或细胞内碳酸酐酶活性降低或被抑制, 不能产生足够的 HCO ;4Na 通透性障碍,H 则无法通过 Na -H 离子交换而被排出 ;5 细胞极性障碍 ;6Na -K -ATP 酶活性下降功能不足, 或细胞内 ATP 生成减少 ;7 管腔侧广泛转运障碍等引起广泛性酸化功能障碍其中前 6 项机制引起的 RTA 在临床上较少见, 表现为单纯的肾脏酸化功能障碍, 称为选择性近端小管 RTA, 而最后一种机制则产生非选择性近端小管 RTA, 有 Fanconi 综合征表现, 除肾小管酸中毒外常同时有低血磷低血尿酸高尿磷高尿钙高尿酸尿葡萄糖尿氨基酸尿蛋白尿等正常情况下 HCO 在近端小管的重吸收随滤过的增加而增多, 当血 HCO 水平升高到一定程度即最大重吸收阈 ( 正常值约为 27mmol/L) 时会达到饱和 2 型 RTA 时该阈值降低至 18~20mmol/L, 过多 HCO 未能被重吸收而到达远端小管, 使尿液 ph 值呈碱性当血 HCO 水平降低到一定程度时近端小管可以将大部分

5 HCO 重吸收, 同时远端小管泌氢功能正常, 因而此时尿液可被酸化, 尿 ph 值呈酸性 3. 混合型肾小管性酸中毒发病机制兼有 1 型和 2 型 RTA 的特点其远端小管酸化障碍较 1 型重, 尿中排出的 HCO 也多 ( 达滤过量的 5%~10%), 故酸中毒程度比前两型重, 并发病也较多 4.4 型 RTA 是由于醛固酮缺乏或肾小管对醛固酮作用失败而使远端小管 H K 排泌减少醛固酮对远端小管的尿液酸化功能起促进作用, 表现在 :1 直接刺激 α 细胞泌氢 ;2 作用于主细胞管腔侧的钠通道及基侧膜上的 Na -K -ATP 酶而促进 Na 重吸收, 通过增加管腔侧的负电势而间接刺激 H 的排泌 ;3 通过影响钾的代谢, 后者可直接影响泌氢或间接通过醛固酮的作用, 如低钾可直接刺激泌氢却又抑制醛固酮分泌, 因而最终表现出的结果取决于两者的共同作用 ; 另一方面, 钾影响肾脏 NH 的代谢和转运, 也对 H 的排出产生作用醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱, 泌氢减少, 出现代谢性酸中毒另外, 醛固酮作用减弱后血钾升高, 抑制了肾间质中 NH 的生成, 尿 NH 排出减少也是重要机制之一临床表现因肾小管受损的部位及严重程度而异, 但共同的表现均有不同程度的代谢性酸中毒 1.1 型是临床上最常见的类型与 2 型一样, 遗传性者在婴儿和儿童期发病, 也可见于成人早期以继发者多见, 儿童患者常因步态不稳而被发现, 此症状与患者骨软化有关成人患者最常见临床表现为反复发作的低钾性瘫痪一般多在夜间或劳累后较易发作发作时轻者只感四肢乏力, 由坐而立要靠手支撑, 严重者除头颈部外, 四肢完全丧失自主活动能力, 甚至引起呼吸肌瘫痪而有呼吸困难发作持续几小时或 1~2 天轻者可自行恢复 ; 重者则需静滴氯化钾后才可恢复低钾性瘫痪发生机制与细胞内外钾离子梯度直接相关, 与血浆中钾的绝对水平无关由于尿钙排泄增多和继发性甲状旁腺功能亢进症故易发生肾钙质沉着和尿路结石, 后者可有肾绞痛, 且易并发肾盂肾炎反复发作因骨骼矿化障碍, 儿童易发生佝偻病和不完全性骨折, 成人则发生骨软化儿童患者还有生长发育迟缓, 可能是酸中毒使软骨中的 IGF-1 受体缺乏所致

6 2.2 型遗传性者多发生于儿童, 有家族史, 为常染色体显性遗传继发性者成人也可发病散发性和继发性者分别比家族性和遗传性多见临床表现以代谢性酸中毒低钾血症和肌病为主儿童因尿中丢失糖氨基酸和磷酸盐等营养物质, 故有生长发育迟缓营养不良和佝偻病低钾血症可有肌肉软弱乏力易倦心电图上出现低钾血症图像, 但发生低钾性瘫痪者少见, 可能与本型为限量性肾小管酸中毒有关 3.3 型 ( 混合型 ) 此型病人临床表现主要是代谢性酸中毒血钾正常, 故无肌肉软弱和低钾性瘫痪可出现 1 型和 2 型病人某些临床表现 4.4 型患者除有高氯性代谢性酸中毒外, 主要临床特点为高钾血症, 血钠降低患者因血容量减少, 有些患者可出现体位性低血压各型肾小管性酸中毒除上述临床表现外, 在继发性患者中还有原发性疾病的临床表现并发症 1. 并发有佝偻病或骨软化而无肾石病或肾钙质沉着者补充维生素 D 和钙剂, 以纠正佝偻病或骨软化症禁用乙酰唑胺, 因为可加重肾小管泌 H 障碍 2. 并发骨折或有骨痛者可用止痛药或用降钙素实验室检查 1. 尿液检查 1 型病人尿 ph 值经常在 5.5 以上, 常增到 7( 尽管有血液明显酸中毒 ), 不完全性者在氯化铵负荷试验后才出现此种情况 2 型病人只有在严重酸中毒时尿 ph 值才升高, 酸中毒不严重时尿 ph 值可 <5.5 3,4 型病人尿 ph 值均 <5.5 除 1 型外, 其余类型尿中可滴定酸和尿铵均降低除 3 型尿钾排泄不增加外, 其余各型的尿钠钾钙磷均增高除 2 型病人有尿糖和氨基酸增加外, 其余各型的尿糖和尿氨基酸均不增加 1,2 型的肾小球滤过率正常,3,4 型减低 2. 血液生化所有各型病人都有血 ph 值降低只有不完全性 1 型病人血 ph 值可在正常范围内血 CO 结合力同血 ph 值 1,2 型血钾降低,3 型正常, 4 型增高在严重远端肾小管酸中毒时可有继发性血氨增高 Miller 等报道 1 例婴儿在有严重远端肾小管酸中毒时, 可能肾脏合成氨增多, 但不从尿中排泄, 以致氨回扩到血循环中而引起血氨升高

7 3. 负荷试验对不完全性 1 型肾小管性酸中毒可做氯化铵负荷试验帮助确诊试验方法为在禁食酸性或碱性药物后, 口服氯化铵 2g,3 次 /d, 连服 5 天, 在血 ph 值下降时, 尿 ph 值仍不能降到 5.5 以下则可诊断为不完全 1 型肾小管性酸中毒口服氯化钙 0.2g/kg,5h 后, 尿 ph 值不能降到 5.5 以下即表明尿酸化有障碍, 可诊断为不完全性 1 型肾小管性酸中毒在 2h 内静滴 400ml 碳酸氢钠, 尿中 HCO 浓度高则支持 2 型肾小管性酸中毒诊断 4. 其他完全性或不完全性 1 型肾小管性酸中毒者的尿枸橼酸 / 肌酐比值均低于 2.5 测定尿与血中 CO 梯度 ( 尿与血 CO 梯度 <14mmHg); 尽管尿中重碳酸盐高达 89mEq/L, 滴注重碳酸盐和中性磷酸盐后, 尿与血 CO 梯度仅增加到 20mmHg, 提示集合管中子泵功能不全其他辅助检查 1. 心电图检查低钾血症者有 ST 段下移,T 波倒置, 出现 U 波 2. 有佝偻病或骨软化者可做 X 线照片和骨密度测量诊断 1. 临床诊断诊断包括临床诊断分型诊断和病因诊断临床上以 1 型肾小管性酸中毒最为常见临床诊断可根据如下几点 :1 发病年龄发病年龄在婴幼儿和儿童者多为遗传性 ; 发生于成年者多为继发性 2 家族史, 遗传性者可有家族史无家族史不能否定遗传性肾小管性酸中毒 3 临床表现上有反复发作低钾性瘫痪 ; 血液检查有酸中毒, 阴离子隙正常, 而尿 ph 值多次测定均增高呈碱性者 ; 肌肉软弱无力, 血钾持续性偏低者 ; 有佝偻病临床体征, 如步态不稳头大肋骨串珠下肢骨骼畸形 ; 成人 X 线照片有骨软化者 ; 过去有肾脏病史, 目前有持久性血钾低或升高的年龄较大者 ; 目前患有可引起继发性肾小管性酸中毒的疾病, 实验室检查有代谢性酸中毒和血钾低者儿童尿检查有持久性尿糖尿 ph 值偏高而血糖不高可排除糖尿病者均支持本病的诊断对可疑患者, 主要检查尿常规, 特别是尿 ph 值尿糖尿蛋白和镜检尿生化检查应包括钠钾钙磷可滴定酸和重碳酸盐血液检查包括血 ph 值,CO 结合力血清电解质, 特别是血钾必要时做氯化铵负荷试验 2. 分型诊断可根据临床表现和实验室检查做出分型诊断, 见表 1

8 3. 病因诊断遗传性 1 和 2 型肾小管性酸中毒可分别由碳酸酐酶 Ⅱ 调节区和 AEI 突变可用分子生物学技术明确诊断但肾小管使尿酸化功能是复杂的, 前面已提到 H -ATP 酶有些病人在肾远曲小管细胞中用免疫组化方法未检出这种酶但表达这种酶的基因尚未确定, 因此, 与尿酸化功能有关的基因还需进一步寻找继发性肾小管性酸中毒的病因很多, 应根据所怀疑的疾病做有关检查以确诊鉴别诊断临床表现有低钾性麻痹者应与下列疾病鉴别 : 家族性周围期性麻痹钡中毒低钾性瘫痪甲状腺功能亢进症 (Graves 病 ) 并发低钾性瘫痪和棉酚中毒引起的低钾性瘫痪可根据各种疾病的临床特点和病史即可鉴别有佝偻病的肾小管性酸中毒的儿童应与维生素 D 缺乏抗维生素 D 佝偻病或骨软化和维生素 D 依赖性佝偻病 1 型进行鉴别后述疾病均无代谢性酸中毒和低钾血症, 尿呈酸性,4 型肾小管性酸中毒有血钾升高, 肾功能受损者应与慢性肾功能衰竭相鉴别根据前者虽有肾功能损害, 但未严重到有尿毒症治疗遗传性肾小管性酸中毒目前尚无根治之法, 基因治疗正在研究中

9 对于其他疾病引起的继发性肾小管性酸中毒首先应治疗原发性疾病如果原发性疾病可得到治愈, 肾小管性酸中毒也可随之治愈对原发性疾病不能根治者, 则只能和遗传性肾小管性酸中毒一样采取下列对症治疗 1.1 型肾小管性酸中毒治疗首先, 补充碱剂以纠正酸中毒碱剂以复方枸橼酸合剂为宜, 由枸橼酸 140g, 枸橼酸钠 100g, 加水至 1000ml( 又称 Shohl 混合液 ) 剂量为 20~30ml/ 次,3 次 /d 此种混合液除能纠正酸中毒外, 还有抗尿路结石形成的作用补充钾盐以纠正低钾血症如氯化钾片剂, 氯化钾缓释胶囊, 枸橼酸钾等 2.2 型肾小管性酸中毒的治疗因为患者丢失较多的碳酸氢钠, 故以补充碳酸氢钠为宜, 根据病情轻重选用不同剂量, 一般 8~12g/d, 分次服补充重碳酸盐可以纠正代谢性酸中毒, 但尿中重碳酸盐排出也增多, 增加尿钾的丢失, 故应同时补钾在严重酸中毒时, 则应限制钠的摄入, 同时口服氢氯噻嗪以增加 Cl 的排泄 ( 减少 Cl 的重吸收 ), 减轻 HCO 从尿中丢失, 剂量 25~50mg, 3 次 /d 一般应同时口服 10% 枸橼酸钾以纠正低钾血症, 剂量 20~30ml,3 次 /d 在补充碳酸氢钠 ( 重碳酸钠 ) 时, 可加重尿钾丢失有尿钙和磷酸盐排出增多者, 应补充磷酸盐, 可口服磷酸盐缓冲液 20ml, 每 6 小时服 1 次同时服用维生素 D 制剂, 以增加肠钙吸收, 避免继发性甲状旁腺功能亢进症的发生而加重尿磷酸盐的丢失严重骨病患者可试用活性维生素 D 制剂 3.4 型肾小管性酸中毒治疗主要是补充盐皮质激素, 不仅可纠正高氯性代谢性酸中毒, 而且可以纠正高钾血症常用药物为氟氢可的松剂量为 0.2~0.5mg/ 次,1 次 /d 呋塞米可增尿钠 Na,Cl,K 和 H 排泄, 故也可用以治疗 4 型肾小管性酸中毒病人与氟氢可的松联合应用可增强疗效预后慢性肾功能不全状况下的长期酸中毒会影响维生素 D 和 PTH 的代谢, 加重肾性骨病预防积极治疗原发病和并发症, 如发生骨病或钙严重缺乏时可给钙剂和活性维生素 D 制剂

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