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1 第十四章 高血压 (hypertension) 北京大学医学部 病理生理教研室 徐 海

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3 第一节 高血压的基本概念与分类

4 高血压 在未使用抗高血压药物的情况下, 收缩压 140mmHg 和 / 或舒张压 90mmHg; 既往有高血压史, 目前正在使用抗高血压药物, 现血压虽未达上述水平

5 一 血压水平 根据血压水平可将高血压分为 轻度 中度 重度高血压

6 2005 年 中国高血压病防治指南 类别 收缩压 (mmhg) 舒张压 (mmhg) 正常血压正常高值高血压轻度高血压中度高血压重度高血压 <130 <85 130~139 85~ ~159 90~99 160~ ~ ~ ~119

7 二 病因 ( 一 ) 原发性高血压 (essential hypertension) 是指病因尚不明确而以血压升高为主要表现的一种独立疾病, 又称高血压病

8 ( 二 ) 继发性高血压 (secondary hypertension) 是指患者患某些明确的疾病, 血压升高只是已知疾病的一个症状, 又称症状性高血压

9 三 发展速度 ( 一 ) 缓进型高血压 ( 二 ) 急进型高血压舒张压多在 130mmHg 以上

10 四 血浆肾素活性 ( 一 ) 低肾素性高血压 ( 二 ) 正常肾素性高血压 ( 三 ) 高肾素性高血压

11 五 盐敏感性 患者服食盐每日约 0.5g,7d 后再每日服 14.6g,7d 后观察食盐对血压的影响 ( 一 ) 盐敏感性高血压血压升高 10% 以上 ( 二 ) 盐不敏感性高血压

12 第二节 高血压的病因和发病机制

13 一 原发性高血压 ( 一 ) 病因 1. 遗传因素双亲血压正常者, 其子女患高血压的概率为 3%; 双亲均为高血压者, 其概率为 45%

14 2. 环境因素 1 应激 2 肥胖 3 高盐饮食 4 过量饮酒

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16 ( 二 ) 发病机制 1. 肾排钠能力降低将高血压个体的肾脏移植给血压正常的个体, 可使后者发生高血压

17 30%~40% 的个体对盐负荷的 增压反应显著高于其他个体, 称 为血压的盐敏感性 肾脏排钠的遗传性缺陷

18 盐敏感大鼠 (DS) 肾脏每分钟排钠量仅为盐阻抗大鼠 (DR) 的一半 为加速钠的排泄, 机体必须提高肾动脉压

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20 Liddle 综合征是以高血压 低血钾 低肾素及低醛固酮血症为主要临床特点的常染色体显性遗传性疾病

21 编码 ENaCβ 亚单位的基因发生突变, 导致 ENaC 半衰期延长及数目增多, 处于持续激活状态, 钠重吸收增加

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23 米兰高血压大鼠 (Milian Hypertension strain,mhs) 细胞膜功能缺陷引起肾功能异常米兰正常血压大鼠 (Milan normotension strain,mns)

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26 Adducin 是一种细胞膜骨架蛋 白, 由 α 和 β 两个亚基组成, 多分 布于细胞间的结合处

27 大鼠的 α-adducin 基因定位于 14 号染色体,β-adducin 基因定位于 4 号染色体 MHS 大鼠 α β 亚单位基因各发生一个错义突变

28 α 亚单位 316 位酪氨酸 (Y) 被苯 丙氨酸 (F) 置换,β 亚单位 529 位精 氨酸 (R) 被谷氨酸 (Q) 置换

29 α β 亚单位基因发生的突变导 致细胞膜骨架的改变, 可促使 Na +, K + -ATP 酶易于镶嵌在细胞膜上

30 将突变的 adducin 基因转染到肾小管上皮细胞, 可显著增加其 Na +,K + -ATP 酶活性 ; 将突变的 adducin 蛋白与 Na +, K + -ATP 酶共同孵育, 可增强 Na +,K + - ATP 酶活性

31 人类的 α-adducin 基因定位于 4 号染色体,β- adducin 基因定位于 2 号染色体, 研究提示 α-adducin 基因与原发性高血压相关

32 α 亚单位第 460 位的甘氨酸 (G) 被色氨酸 (T) 取代的突变型与原发 性高血压显著相关

33 2. 胰岛素抵抗与高血压 流行病学调查显示, 在高血压病患者中胰岛素抵抗发生率为 58% 高血压双亲的子女其血压尚处于正常时, 已经出现对胰岛素敏感性的下降

34 胰岛素抵抗 (insulin resistance) 是指组织细胞对胰岛素的敏感性降低, 刺激机体产生大量的胰岛素, 引起继发性高胰岛素血症

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36 高胰岛素血症引起高血压的机制 : 1 增加交感神经系统活性 长期的高胰岛素血症可增加交感神 经系统活性, 促使儿茶酚胺释放

37 2 增加肾脏对钠的重吸收高胰岛素血症直接刺激肾小管 Na +,K + -ATP 酶活性, 加强钠的重吸收

38 3 影响细胞膜的阳离子转运高胰岛素血症可降低血管平滑肌细胞的的钙泵活性, 导致细胞内钙离子浓度增加 Ca 2+ Ca 2+

39 4 刺激血管平滑肌细胞增殖 胰岛素是强效的生长因子, 可直 接及间接刺激血管平滑肌细胞增殖

40 3. 肾素 -- 血管紧张素系统 (RAS) 的作用

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43 组织 RAS 与高血压 1 血管壁 RAS 用肾素底物灌流大鼠离体动脉时, 产生血管收缩, 给予 ACE 抑制剂或 AngⅡ 拮抗剂, 则不出现血管收缩现象

44 2 心脏 RAS 离体心脏灌流实验中, 加入 AngⅠ 后可产生 AngⅡ, 灌流液中加入 ACE 抑制剂可抑制 AngⅡ 的产生

45 心脏局部 RAS 的作用 : 1 收缩冠状动脉 2 增加心肌收缩力 3 刺激心肌细胞生长

46 循环 RAS 与组织 RAS 的关系双肾切除 24 小时后, 血浆肾素活性消失, 但血浆中仍可测到 AngⅡ, 说明 AngⅡ 在局部组织中产生并可释放入血循环

47 Angiotensinogen renin AngiotensinⅠ Angiotensinogen renin AngiotensinⅠ(1-10) ACE ACE ACE2 AngiotensinⅡ AngiotensinⅡ(1-8) Angiotensin 1-9 ACE2 ACE AT 1 receptor Angiotensin 1-7

48 在细胞水平研究显示 ACE2 主要在血管内皮 肾小管上皮细胞和血管平滑肌细胞 ACE2 的活性不受 ACE 抑制剂的影响

49 ACE2 的功能可能通过两方面产生, 一方面灭活 AngⅡ 而限制其血管收缩作用, 另一方面生成 Ang(1-7) 抵消 AngⅡ 的作用

50 在自发型高血压大鼠发现, 它们肾脏内 ACE2 的水平较正常血压的 Wistar-Kyoto (WKY) 大鼠低并且 ACE2 mrna 的表达水平也降低

51 ACE2 基因缺陷大鼠模型中, 尽管 ACE2 敲除后动物在某种遗传特性上与高血压大鼠具有相似性,AngⅡ 水平表现出适度的增加, 但动物血压却正常

52 4. 血管内皮功能失调

53 (1) 内皮素与高血压内皮素 (endothelins,et) 由 21 个氨基酸组成 根据氨基酸顺序差异, 内皮素可分为 ET-1 ET-2 和 ET-3

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55 ET 的作用机制 : 1 收缩血管 2 促进血管壁平滑肌细胞增殖 3 促使心肌肥大

56 (2) 一氧化氮与高血压

57 高血压病人内皮细胞释放 NO 减少的原因 : 1 底物精氨酸缺乏 2NO 合酶活性受抑制 3 氧自由基释放增多

58 5. 血管重构血管重构 (vascular remodeling) 即血管平滑肌细胞通过重新排列, 使细胞层次增加而没有细胞生长, 因而管壁的截面积保持不变的过程

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60 (1) 血管重构的病理变化主要发生于动脉壁中层血管平滑肌细胞总体积增加细胞外基质成分增多

61 (2) 血管重构的发生机制 血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ) 和 转化生长因子 β(tgf-β)

62 细胞培养中,AngⅡ 可与血清协同作用加强 SMC 的增生 ; 无血清时 AngⅡ 则通过加强 c-fos 和 c-myc 基因的表达诱导 SMC 肥大

63 自发性高血压大鼠血管中 TGF-β 1 的 mrna 表达及蛋白水平较 WKY 大鼠高 内源性 TGF-β 抑制正常血压大鼠 VSMC 的 DNA 合成, 刺激了自发型高血压大鼠 VSMC 的 DNA 合成

64 二 继发性高血压 ( 一 ) 继发性高血压的原因 1. 肾脏疾病 2. 内分泌障碍性疾病 3. 心血管疾病 4. 神经源性疾病

65 ( 二 ) 常见继发性高血压 1. 肾性高血压 是指原发性肾实质或肾血管病变作为原因所导致的高血压

66 肾实质性高血压 病因 发生机制 肾血管性高血压 容量依赖型高血压 肾素依赖型高血压

67 容量依赖型高血压与钠水潴留有关 : 1 肾小球滤过率降低, 致钠水滤过减少 ; 2 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活

68 肾素依赖型高血压通过血管紧张素 Ⅱ 使血压升高 : 1 作用于血管平滑肌引起血管收缩 2 增加去甲肾上腺素的释放 3 刺激醛固酮分泌

69 2. 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤多位于肾上腺髓质, 肾上腺外嗜铬细胞瘤主要位于周围交 感神经节系统

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71 由于肿瘤细胞分泌过量的去甲肾上 腺素和肾上腺素, 引起以血压阵发或持 续性升高为主要表现的临床综合征

72 3. 原发性醛固酮增多症 是指由肾上腺皮质肿瘤及肾上 腺皮质增生所致醛固酮分泌增多

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74 病例报告 患者, 女性, 38 岁, 因 四肢无力伴血压增高 4 年 入院 体检 : 血压 160/100mmHg, 双肾未触及, 右肾区叩痛 (+) 双侧腱反射均减弱 化验室检查 : 血钾 2.70mmol/L B 超检查 : 右肾上腺区见 2.2cm 2.4cm 的低回声结节状占位病变

75 4. 库欣综合征 ( 皮质醇增多症 )

76 1 钠水潴留 2 激活肾素 - 血管紧张素系统 3 增高血管反应性

77 第三节 高血压对机体的影响

78 高血压对靶器官损害程度取决于 : 1 血压水平 2 高血压类型 3 病程和年龄 4 是否合并危险因素

79 一 脑高血压是脑卒中的首要危险因素, 高血压脑卒中是指高血压引起的脑部血液循环障碍

80 ( 一 ) 高血压性脑出血 高血压性脑出血主要由微动脉瘤 破裂所致

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82 ( 二 ) 高血压性脑梗死是指高血压患者发生动脉粥样硬化, 导致供应脑部动脉短暂性或持续性闭塞, 引起脑组织缺血 缺氧和软化

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84 ( 三 ) 高血压脑病高血压脑病是指在高血压病程中发生急性脑部循环障碍引起脑水肿和颅内压增高而产生的一系列临床表现

85 高血压脑病的发生机制为 : 1 脑部小动脉痉挛缺血和毛细血管通透性增高, 血浆成分外渗, 引起脑水肿和颅内压增高

86 2 自动调节功能丧失当血压高于 180mmHg 时, 自动调节血压的功能丧失 原先收缩的血管突然扩张, 导致脑血流量增加

87 二 心脏

88 三 肾脏

89 四 视网膜弥漫性小动脉缩窄是视网膜病变的特点, 这主要是血管增殖性硬化和玻璃样变性的结果

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91 按靶器官损害程度分期 WHO 分期标准 : Ⅰ 期 靶器官无器质性损害

92 Ⅱ 期至少符合下列 3 项中的 1 项 : 1 左心室肥厚征象 ; 2 视网膜动脉普遍或局限性狭窄 ; 3 蛋白尿或血肌酐浓度轻度升高

93 Ⅲ 期至少符合下列 4 项中的 1 项 : 1 左心衰竭 2 肾功能衰竭 3 颅内出血 4 视网膜出血

94 第四节 高血压防治的病理生理基础

95 高血压的预防 : 1 控制体重 2 限制盐的摄入 3 限制饮酒 4 戒烟 5 增加体力活动

96 控制高血压的主要药物 : 1 利尿剂 2 钙拮抗剂 3β 受体阻滞剂 4α 1 受体阻滞剂 5 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 6 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂

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