549 化而膦甲酸钠作为此系统的抑制剂, 可在 VSMCs 中完 [11] 全阻断拟钙剂和磷诱导的矿化作用甲状腺旁腺素 (PTH) 与血管钙化的关系尚不清楚 [6] Chertow 等发现, 采用钙剂治疗的患者尽管 PTH 水平较低也可发生广泛血管钙化, 而思维拉姆治疗的患者, 其血管 [12]

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祯苍
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548 综述维持性血液透析患者血管钙化的研究进展陶静贺倩孙伟血管钙化是慢性肾脏病 (CKD) 患者常见的严重并发症之一, 也是预测 CKD 和维持性血液透析 (MHD) 患者心血管并发症发生及死亡的重要指标血管钙化分为内膜和中膜钙化两种类型内膜钙化指弥漫性的动脉粥样硬化, 中膜钙化则指发生在血管中膜的局限性钙质沉积, 与动脉粥样硬化危险因素无关血管钙化的部位与发生的临床症状相关

1 548 综述维持性血液透析患者血管钙化的研究进展陶静贺倩孙伟血管钙化是慢性肾脏病 (CKD) 患者常见的严重并发症之一, 也是预测 CKD 和维持性血液透析 (MHD) 患者心血管并发症发生及死亡的重要指标血管钙化分为内膜和中膜钙化两种类型内膜钙化指弥漫性的动脉粥样硬化, 中膜钙化则指发生在血管中膜的局限性钙质沉积, 与动脉粥样硬化危险因素无关血管钙化的部位与发生的临床症状相关本文就 MHD 患者血管钙化的主要发病机制预防措施及治疗进展进行综述一流行病学 CKD 患者是血管钙化发生的高危人群 19 世纪初, 有学者首次观察到肾衰竭患者普遍存在转移性钙化随后的大量研究进一步证实 CKD 患者血管钙化比普通人群出现得更早且更严重在超过 60% 的 CKD 患者中可观察到广泛的软组织钙化, 其中约 36% 存在多系统的钙沉着和 [1] 血管钙化欧洲脊椎骨质疏松研究 (EVOS) 随机选取例受试者, 评估其血管钙化情况, 发现 MHD 患者主动脉钙化发生率比普通人群高 1.8~2.6 倍约 50% 的连续性非卧床腹膜透析 (CAPD) 患者也存在不同程度的血 [2] 管钙化由此可见, 血管钙化在非透析的 CKD 患者和 MHD 患者中均很常见二定义及分类 MHD 患者动脉钙化主要发生在动静脉内瘘的钙化狭窄区域及主动脉, 动脉壁的钙化可见于内膜或中膜典型的内膜钙化发生在肌性动脉如冠状动脉和主动脉, 主要表现为动脉粥样硬化性损伤, 其诱因包括年龄高血压糖尿病脂代谢紊乱及吸烟等, 检查证实存在血管内膜下脂质沉积和巨噬细胞聚集, 逐渐形成斑块状钙化灶, 最终导致心肌缺血心肌梗死等不良事件中膜钙化又称为 Monckeberg s 硬化, 主要表现为大中动脉弹力层的连续管状或线样的非炎性反应病变, 无脂类物质和炎性细胞的沉积钙化物质常弥漫分布在整条动脉, 导致血管顺应性下降血流动力学异常, 最终引起脉压差增大心肌缺血和左心室肥大中膜钙化是 MHD 患者血管钙化 DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 南京, 江苏省中医院肾科 ( 陶静孙伟 ); 南京军区南京总医院肾内科全军肾脏病研究所 ( 贺倩 ) 通信作者 : 孙伟, jssunwei@163.com 的早期特征性病变, 常见于无脂质代谢紊乱的年轻 MHD 患者, 其发生率和透析持续时间钙磷代谢紊乱及含钙磷结合剂的使用有关内膜钙化与中膜钙化可独立发生, 也可同时存在 ESRD 患者特别是合并脂代谢紊乱患者的血管钙化常同时累及内膜和中膜三发病机制既往认为血管钙化是血浆钙磷过饱和引起的单纯被动的沉积过程但近年来大量实验室和临床研究均证实血管钙化其实是与骨代谢异常相关的多种因素参与调控的主动的生物学过程血管钙化的发病机制包括遗传易感性矿物质代谢相关因素和非矿物质代谢相关因素 1. 遗传易感性 : 基因研究证实血管钙化的发生具有遗传易感性动物模型证实, 载脂蛋白 E 缺陷的小鼠中, 骨调素缺乏可减轻动脉粥样硬化, 缓解逐渐加重的血管钙化 ; 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) 受体缺陷小鼠中, 巨噬细胞移动抑制因子缺乏可抑制动脉粥样硬化的发生 ; 而在基质 Gla 蛋白缺乏的小鼠中, 可能存在动脉和软骨的 [3] 自发钙化人体研究也发现染色体 9q21.3 单核苷酸多态性所引起的血小板反应性增强与血管钙化增强有关 ; 糖尿病患者脂质过氧化酶基因通路的变化与亚临床动脉粥样硬化病变有关, 而在欧美糖尿病多发人群中,BMP 单核苷酸多态性与骨盐沉积以及冠状动脉颈动脉及腹主动脉钙化呈负相关 ; 另外, 存在甲状旁腺基因氨基酸序列 [4] 变化的患者主动脉钙化狭窄的发生率更高在非糖尿病 ESRD 患者中, 葡萄糖载体基因 (GLUT 1 XbaI) 与血管钙化发生相关 (30.7% 比 4.5%,P = 0.001) [5] 2. 矿物质代谢相关因素 : 目前认为矿物质代谢异常与 CKD 患者的血管钙化有关这类患者通常存在高磷高钙和钙磷乘积升高, 最终可引起血管钙化钙磷代谢紊乱时血管钙化的发生机制包括钙磷在血管系统中被动直接沉积及血管平滑肌细胞 (VSMCs) 中, 骨相关基因表达活化多项临床试验及动物研究提示, 钙的摄入可 [6-7] 直接引起 ESRD 患者和 CKD 小鼠模型发生血管钙化而高磷可导致 VSMCs 的凋亡, 形成基质小泡, 基质小泡或 [8] 凋亡小体可提供钙沉积空间, 同时高磷能降低血管中类 [9] [10] 似骨组织的破骨样细胞对骨的吸收 Yang 等发现, 增加钙磷浓度, 可上调钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白 (Pit 1) 水平, 促进其介导的矿化途径, 导致患者 VSMCs 发生矿

2 549 化而膦甲酸钠作为此系统的抑制剂, 可在 VSMCs 中完 [11] 全阻断拟钙剂和磷诱导的矿化作用甲状腺旁腺素 (PTH) 与血管钙化的关系尚不清楚 [6] Chertow 等发现, 采用钙剂治疗的患者尽管 PTH 水平较低也可发生广泛血管钙化, 而思维拉姆治疗的患者, 其血管 [12] 钙化的发生率与高 PTH 水平有关 Kraśnia 等研究也证实, 在多变量分析中 PTH 水平既不能预测主动脉内中膜厚度, 也不能预测动脉硬化斑块数量 PTH 和 PTH 相关蛋白一方面可导致骨质脱钙, 另一方面又可以抑制血管钙化, 与其他 VSMCs 矿化抑制剂如胎球蛋白 A 基质 Gla 蛋白和维生素 K 的作用一致, 在无动力性骨病或低 PTH 时, 血管钙化可加重维生素 D 在血管钙化中的作用尚 [13] 不明了 Watson 等观察了 173 例肾功能正常而冠状动脉疾病高风险的患者, 发现 1,25 (OH) 2 维生素 D 3 水平和冠 [14] 状动脉钙化之间呈显著负相关 Braam 等证实, 补充维生素 D 和维生素 K 有利于增加正常冠状动脉的弹性但是, 在尿毒症患者和肾衰竭小鼠模型中使用活性维生素 D [15] 可能增加血管钙化的发生率 McCullough 等系统性回顾分析 20 年间的 30 项研究, 其中 3 项研究证实使用维生素 D 类似物治疗与患者血管钙化发生有关在 SHPT 大鼠模型中, 虽然骨化三醇和西那卡塞 ( 拟钙剂 ) 均能成功控制继发性甲旁亢的进展, 但骨化三醇可能导致高钙血症 [15] [16] 钙磷乘积上升以及血管钙化 Shroff 等发现,1,25 (OH) 2 维生素 D 3 水平无论高低均与不正常的血管结构和钙化有关, 可能具有双向调节作用, 该研究还发现, 颈动脉内中膜厚度以及钙化积分与 1,25 (OH) 2 维生素 D 3 水平呈 U 型曲线, 与 1,25 (OH) 2 维生素 D 3 水平正常者相比, 过低或过高的 1,25 (OH) 2 维生素 D 3 水平均可导致颈动脉内中膜明显增厚, 钙化积分增加总之, 维生素 D 对心血管系统的保护作用和它对血管钙化的作用存在微妙的平衡关系 3. 非矿物质代谢相关因素 : 多种蛋白参与了血管钙化的发生发展过程, 抑制蛋白包括基质 Gla 蛋白维生素 K 骨调素胎球蛋白 A(Fetuin A) 骨保护素焦磷酸盐骨形态发生蛋白 7(BMP 7) 以及成纤维细胞生长因子 (FGF23)/Klotho 系统, 而刺激蛋白包括 BMP 2 和 Smad 6 [17] 基质 Gla 蛋白最早由 Price 等发现, 是一种骨基质蛋白, 可抑制间充质细胞分化为成骨细胞, 并拮抗 BMP 2 的成骨作用, 从而抑制血管钙化缺乏基质 Gla 蛋白的小鼠可出现动脉和软骨的自发钙化骨质疏松以及病理性骨折采用螺旋 CT 测量 MHD 患者腹主动脉钙化积分, 可发现血浆基质 Gla 蛋白水平与血管钙化存在相关性, 但在冠状动脉或主动脉中未发现这一现象基质 Gla 蛋白的 r 羧化作用是一个维生素 K 依赖的过程, 维生素 K 缺乏可抑制基质 Gla 蛋白活性, 促进血管钙化骨调素是另一种具有钙化抑制作用的酸性磷酸基质蛋白, 已证实在牛主动脉平滑肌中加入纯化骨调素进行培养, 能够抑制钙化产生 MHD 患者中, 骨调素水平降低与冠状动脉钙化的发生及其程度相关, 重组骨调素可促 [18] 进肌肉组织中异位钙化的重吸收 [19] 早在 1979 年 Leberton 等就证实 Fetuin A 也是一种重要的钙化抑制剂 Fetuin A 可直接作用于基质小泡释放, 早期局部调节血管钙化 ;Fetuin A 分子还可与钙磷形成稳定的胶体球 ( calciprotein 粒子 ), 抑制羟磷灰石沉淀 ; 并降低巨噬细胞活性, 释放促炎细胞因子, 对抗转化生长因子 β(tgf β) 的作用, 调节凋亡小体, 促进吞噬作用 MHD 患者 Fetuin A 水平明显降低, 与血管钙化心血管疾病高发生率营养不良及炎症状态有关 [20] 骨保护素最早被 Simonet 等证实, 作为糖蛋白和肿瘤坏死因子 (TNF) 受体超家族的一员, 是骨保护素配体 (RANK 配体 ) 的可溶性受体, 并与 TNF 受体超家族的其他成员具有同源性, 可抑制破骨细胞成熟, 在骨重塑时起骨保护作用骨保护素存在于体外培养的 VSMCs 中, 可选择性抑制骨吸收, 预防华法林和维生素 D 治疗所引起的血管钙化, 在大鼠模型中也观察到这一现象 ; 然而, 在临床试验研究中, 无论是健康人群还是 MHD 患者, 骨保护 [21-22] 素水平升高均与冠状动脉疾病及血管钙化相关由此可见, 骨保护素对血管钙化的作用取决于骨保护素与其配体 [( 核因子 κβ 受体活化因子配体 (RANKL) 和肿瘤坏死因子 (TNF)] 相关凋亡诱导配体的相互作用, 具有对成骨分化炎性反应及凋亡的双向调节作用焦磷酸是尿液中羟磷灰石形成抑制剂, 由血管产生并 [23] 具有抑制血管钙化作用 Lomashvili 等发现在 MHD 患者中降低焦磷酸盐水平可能导致血管钙化产生 BMP 7 缺陷小鼠采用 BMP 7 治疗可降低血管钙化发 [24] 生率, 而 BMP 2 具有对抗 BMP7 作用, 可促进 VSMCs 分 [25] 化为成骨细胞样表型 Smad6 对 BMP 信号通路具有激活作用,Smad6 基因敲除可抑制 BMP 信号通路, 从而引起 [26] 主动脉钙化成纤维细胞生长因子 23(FGF23) 是由成骨细胞产生的一种调节骨及矿物质代谢的新型因子, 它依赖于 Klotho 并通过活化 FGF 受体 (FGF Rs), 起到破坏 1,25 (OH) 2 VitD 合成并加速其降解的作用在生理情况下,FGF23 具有促进磷排泄, 降低维生素 D 及 PTH 的作用大量研究证实 FGF23/Klotho 系统参与慢性肾脏病矿物质骨异常 (CKD MBD) 的发生和发展有研究显示 FGF23 能显著增 [27] 强高磷导致的平滑肌细胞表型改变 CKD 中晚期患者中, 血清 FGF23 水平与 CACs 呈正相关, 年龄透析龄和 [28] FGF23 是 CKD 中晚期患者发生 CAC 的独立危险因素 Klotho 蛋白除了依赖于 FGF23 促进肾脏排磷, 还有独立调 [29] 节磷代谢的作用 Klotho 能抑制 Pit1/2 的表达并且抑制 [30] 高磷导致的大鼠 VSMC 的表型改变对血清可溶性 Klotho 与腹主动脉钙化相关性的研究显示, 血清可溶性 Klotho 水平较低的患者有更高的 AAC 积分, 推测血清 [31] Klotho 可用于预测腹主动脉钙化

3 550 四临床意义血管钙化可增加 CKD 患者的全因死亡率以及心血管 [32] 疾病死亡率在治疗性试验中,Guerin 等发现药物引起血压下降后, 主动脉脉搏波速率不能相应降低是 ESRD 患 [33] 者心血管死亡的一个重要预测指标 London 等观察了 110 例 MHD 患者, 发现血管钙化及其程度可通过超声和放射线检查测定, 是心血管和全因死亡率的强烈预测因子, 他们用此方法研究了 202 例 MHD 患者, 评价其动脉内中膜钙化对死亡率的影响, 发现与内膜钙化患者相比, 中 [34] 膜钙化患者存活时间更长, 但显著低于无钙化者 [35] DeLoach 等在一项包含 112 例肾移植受者的临床试验中发现, 在肾移植术后患者中, 血管钙化仍是心血管事件的重要决定因素, 建议采用电子束 CT 检查无症状肾移植受者, 筛查主动脉钙化发生情况, 作为心血管事件风险预测指标五诊断动脉标本的组织学检查是血管钙化诊断的金标准, 但在临床上却不易进行其他推荐的诊断技术包括腹主动脉平片电子束 CT 和多层螺旋 CT 超声测量脉搏波速率或颈动脉内中膜厚度等以 X 射线为基础的技术被广泛用于评估胸主动脉腹主动脉髂动脉等主干动脉的钙化情况, 腹部侧位 X 平片钙化积分 (AAC) 已广泛用于评估腹主动脉钙化情况, 研究显示 AAC 与冠状动脉钙化分数 (CACs) 有良好相关性,AAC 可以较为准确的预测患者 [36] CAC 的程度电子束 CT 和多层螺旋 CT 是最敏感且可定量的方法, 用于冠状动脉和其他动脉钙化的检测, 尤其是测量冠状动脉钙化, 但由于价格昂贵, 限制了其在临床的广泛使用血管超声主要用于浅表动脉的检测方法简单易行, 费用低廉, 无放射线, 可定性或半定量评价血管钙化, 但对早期微小病变检测率差 2009 年,KDIGO 指南中建议在 CKD 3~5 期患者中采用侧腹部平片或超声心动图检测是否存在血管或瓣膜钙 [37] 化然而, 由于各项检查方法的敏感性和特异性尚不确定, 且缺乏有效的治疗方式, 多数学者不推荐进行血管钙 [38-39] 化的筛查六防治策略血管钙化一旦发生很难治疗, 即使进行肾移植手术也不能阻止血管钙化的进展, 因此治疗的关键在于预防 1. 充分透析 : 充分透析, 采用高通量透析器, 延长透析时间, 增加透析频率, 夜间透析均可以更有效地清除磷及潜在的促进血管钙化发生进展的毒素, 从而起到预防作用南京军区南京总医院全军肾脏病研究所的研究证实高通量透析组 ipth 显著低于低通量透析组, 单次透析后较低通量透析组更有效降低血磷, 透析后血磷的下降率与 ipth 水平显著相关 (r=-0.573,p<0.001) [40] 对于透析前血钙水平高于正常和难以控制的高磷血症患者可选择低钙透析液进行透析, 预防患者转移性钙化的发生 2. 控制血磷水平 : 严格限制患者磷的摄入, 每日磷的摄入量应控制在 0.8~1.0g 但限磷饮食不易实现, 且易致营养缺乏, 通过控制蛋白质的摄入达到限磷是不可取的, 限磷饮食的重点在于限制无机磷的摄入, 尤其是含添 [41] 加剂食品的摄入临床中多使用磷结合剂控制血磷水平有研究发现含钙磷结合剂的用量和骨活动有关, 钙负荷 [42] 被证明能显著影响主动脉钙化或引起无动力性骨病因此, 许多研究都强调使用不含钙的磷结合剂, 以防止或逆 [43] 转血管的钙化 Phan 等发现思维拉姆可预防载脂蛋白 E 缺陷的尿毒症小鼠主动脉壁内膜和中膜钙化, 减少硝基酪氨酸的表达 ( 氧化损伤的标记 ) 进一步研究发现, MHD 患者使用思维拉姆治疗可降低 LDL C 胆固醇载脂蛋白 B β 2 微球蛋白和超敏 C 反应蛋白 (Hs CRP) 水平, 同 [44] [45] 时增加 HDL C 水平然而,Suki 等对余例 MHD 患者随访 45 月发现, 思维拉姆与含钙磷结合剂相比, 总体死亡率并无明显减少, 思维拉姆仅在大于 65 岁的患者中可降低死亡风险 ( 调整后的相对风险 0.77) 碳酸镧被认 [46] 为是目前最具竞争力的磷结合剂,Kasai 等研究表明, 碳酸镧降低血液透析患者的血钙血磷水平疗效确切, 而且 [47] 具有很好的耐受性和安全性但近期 Block 等报道, 司维拉姆碳酸镧虽然能改善 CKD 患者高磷血症, 但同样可能发生冠状动脉和腹主动脉钙化因此, 临床上磷结合剂治疗的安全性和有效性以及其对血管钙化的影响还有待进一步的临床研究 3. 控制 PTH 水平 :PTH 是血管钙化的重要危险因素之一活性维生素 D 可直接上调维生素 D 受体, 抑制甲状旁腺增生和 PTH 分泌, 但同时可增加肠道对钙磷的吸收, 导致血清钙磷的升高, 而高钙和高磷血症均可增加血管钙化的风险新型维生素 D 类似物对胃肠道钙通道作用弱, 能有效降低 PTH 水平, 并较少引起高钙和高磷血症, 近年来研究较多的为帕立骨化醇和马沙骨化醇但应注意的是当 MHD 患者 PTH<150 pg/ml 时, 显示骨代谢动力不足, 此时应避免使用维生素 D, 同时也不适宜采用高钙透析及补钙治疗, 因钙盐无法在骨骼部位正常沉积, [48] 易出现异位组织沉积及钙化为避免活性维生素 D 应用不当引起的血管钙化, 建议临床使用过程中监测 ipth 血钙和血磷水平拟钙剂西纳卡塞是治疗继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 方面新的突破, 其有效性和安全性已得到证实 [49] Raggi 等观察了西那卡塞加低剂量维生素 D 对 360 例 MHD 患者血管钙化的影响, 并通过螺旋 CT 评估血管和心脏瓣膜情况, 可发现血管及心脏瓣膜钙化减轻对于严重的甲状旁腺功能亢进, 药物控制不理想者, 仍应积极考虑行甲状旁腺切除术 4. 其他 : 其他可减轻 CKD 患者血管钙化的药物还有 [50] 二膦酸盐类, 另外, 在血管钙化的小鼠模型中还有研究 [23,51] 采用 BMP 7 anti RANK 配体和 teriparatide 治疗, 用于

4 551 抑制糖尿病 LDL 缺陷小鼠的血管钙化这些方法有望在未来用于血管钙化的临床治疗综上所述,MHD 患者血管钙化是一个受多因素调控多种细胞类型参与的复杂生物学过程目前认为钙磷代谢紊乱是触发血管钙化的主要因素, 异位成骨是促进血管钙化形成的关键步骤目前仍缺乏有效逆转血管钙化进程的治疗方式, 充分透析减少血管钙化相关危险因素避免高钙血症和高剂量含钙磷结合剂的使用以及运用维生素 D 类似物进行治疗似乎是预防和减少血管钙化的重要措施随着对血管钙化发病机制的深入研究, 我们期待在未来可以出现新的治疗方法参考文献 [1] Milliner DS, Zinsmeister AR, Lieberman E, et al. Soft tissue calcification in pediatric patients with end stage renal disease [J]. Kidney Int, 1990, 38(5): [2] Meema HE, Oreopoulos DG, Rapoport A. Serum magnesium level and arterial calcification in end stage renal disease[j]. Kidney Int, 1987, 32(3): [3] Pan JH, Sukhova GK, Yang JT, et al. Macrophage migration inhibitory factor deficiency impairs atherosclerosis in low density lipoprotein receptor deficient mice[j]. Circulation, 2004, 109(25): [4] Freedman BI, Bowden DW, Ziegler JT, et al. Bone morphogenetic protein 7 (BMP7) gene polymorphisms are associated with inverse relationships between vascular calcification and BMD: the Diabetes Heart Study[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(10): [5] Rufino M, Hernández D, Barrios Y, et al. The GLUT 1 XbaI gene polymorphism is associated with vascular calcifications in nondiabetic uremic patients[j]. Nephron Clin Pract, 2008, 108 (3): c [6] Chertow GM, Raggi P, Chasan Taber S, et al. Determinants of progressive vascular calcification in haemodialysis patients[j]. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(6): [7] Phan O, Ivanovski O, Nikolov IG, et al. Effect of oral calcium carbonate on aortic calcification in apolipoprotein E deficient (apoe / ) mice with chronic renal failure[j]. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(1): [8] Son BK, Kozaki K, Iijima K, et al. Statins protect human aortic smooth muscle cells from inorganic phosphate induced calcification by restoring Gas6 Axl survival pathway[j]. Circ Res, 2006, 98(8): [9] Mozar A, Haren N, Chasseraud M, et al. High extracellular inorganic phosphate concentration inhibits RANK RANKL signaling in osteoclast like cells[j]. J Cell Physiol, 2008, 215(1): [10] Yang H, Curinga G, Giachelli CM. Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] in vitro[j]. Kidney Int, 2004, 66(6): Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. A simple vascular calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients[j]. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(6): Kraśniak A, Drozdz M, Pasowicz M, et al. Factors involved in vascular calcification and atherosclerosis in maintenance haemodialysis patients[j]. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(2): Watson KE, Abrolat ML, Malone LL, et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification[j]. Circulation, 1997, 96(6): Braam LA, Hoeks AP, Brouns F, et al. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow up study[j]. Thromb Haemost, 2004, 91(2): Henley C, Colloton M, Cattley RC, et al. 1,25 Dihydroxyvitamin D3 but not cinacalcet HCl (Sensipar/Mimpara) treatment mediates aortic calcification in a rat model of secondary hyperparathyroidism[j]. Nephrol Dial Transplant, 2005, 20(7): Shroff R, Egerton M, Bridel M, et al. A bimodal association of vitamin D levels and vascular disease in children on dialysis[j]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(6): Price PA, Urist MR, Otawara Y. Matrix Gla protein, a newgamma carboxyglutamic acid containing protein which is associated with the organic matrix of bone[j]. Biochem Biophys Res Commun, 1983, 117(3): Asou Y, Rittling SR, Yoshitake H, et al. Osteopontin facilitates angiogenesis, accumulation of osteoclasts, and resorption in ectopic bone[j]. Endocrinology, 2001, 142(3): Lebreton JP, Joisel F, Raoult JP, et al. Serum concentration of human alpha 2 HS glycoprotein during the inflammatory process: evidence that alpha 2 HS glycoprotein is a negative acute phase reactant[j]. J Clin Invest, 1979, 64(4): Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density [J]. Cell, 1997, 89(2): Jono S, Ikari Y, Shioi A, et al. Serum osteoprotegerin levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease[j]. Circulation, 2002, 106(10): Nitta K, Akiba T, Uchida K, et al. The progression of vascular calcification and serum osteoprotegerin levels in patients on long term hemodialysis[j]. Am J Kidney Dis, 2003, 42(2): Lomashvili KA, Khawandi W, O Neill WC. Reduced plasma pyrophosphate levels in hemodialysis patients[j]. J Am Soc Nephrol, 2005, 16(8): Davies MR, Lund RJ, Hruska KA. BMP 7 is an efficacious treatment of vascular calcification in a murine model of atherosclerosis and chronic renal failure[j]. J Am Soc Nephrol, 2003, 14(6): Stompór T. An overview of the pathophysiology of vascular

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标题

CN 43鄄1262 / R摇中国动脉硬化杂志 2012 年第 20 卷第 3 期 283 文献综述 [ 文章编号] 摇 1007鄄3949(2012)20鄄03鄄0283鄄06 尿毒症心瓣膜钙化发病机制研究进展陈小妹摇综述,张道友摇审校 ( 皖南医学院附属弋矶山医院肾内科, 安徽省芜湖市 241001) [ 关键词] 摇尿毒症;摇心瓣膜;摇钙化;摇钙磷代谢;摇甲状旁腺激素;摇胎球蛋白