慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系甘露, 等 1059 correlations of FGF23 and Klotho proteins with cardiac complicates in patients with chronic kidney disea

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永仔靳
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1058 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2017, 42(9) http://www.csumed.org DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2017.09.011 www.csumed.org/xbwk/fileup/pdf/2017091058.

1 1058 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2017, 42(9) DOI: /j.issn 慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系甘露, 周巧玲 ( 中南大学湘雅医院肾内科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 分析维持性血液透析患者血清钙磷及成纤维细胞生长因子 23(fibroblast growth factor,fgf23) Klotho 蛋白水平, 探讨慢性肾病矿物质及骨代谢异常 (chronic kidney disease-mineral and bone disorder,ckd-mbd) 患者血清 FGF23 Klotho 蛋白水平变化与心血管系统并发症的关系方法 : 回顾性分析中南大学湘雅医院 CKD-MBD 未透析患者 (NHD 组 ) CKD-MBD 规律血液透析患者 (HD 组 ) 及 CKD-MBD 伴继发性甲状旁腺功能亢进 (secondary hyperparathyroidism,shpt) 伴腺瘤样增生患者 (SHPT 组 ) 各 60 例的 MBD 及心脏损伤发病情况, 比较血液透析对患者病情的影响同期收集体检中心体检健康的 30 例对象为对照组, 记录其基本情况收集钙磷全段甲状旁腺素 (ipth) 等钙磷代谢指标及心脏彩超检查结果通过酶联免疫吸附试验 (enzyme-linked immunosorbent assay,elisa) 检测各组血清 FGF23 和 Klotho 蛋白情况, 比较各组之间钙磷代谢相关生化指标左室肥厚左室扩大及心脏瓣膜异位钙化之间差异, 分析上述指标间相关性, 明确 CKD-MBD 患者心血管损伤的相关因素及其与 FGF23 蛋白和 Klotho 蛋白水平的关系结果 : 维持性血液透析患者尤其是伴有 SHPT 的血液透析患者血清 FGF23 水平明显升高, 而血清 Klotho 蛋白水平明显降低 (P<0.01) FGF23 蛋白水平降低者发生异位钙化风险升高 (OR=4.667);Klotho 蛋白水平降低者发生心肌肥厚风险升高 (OR=3.496) 在慢性肾病患者异位钙化诊断中的血清 FGF23 蛋白水平 ROC 曲线下面积为 0.778(P<0.01); 血清 Klotho 蛋白水平 ROC 曲线下面积为 0.715(P<0.01) 结论: 血清 FGF23 增多 Klotho 蛋白减少是 CKD 心脏损伤的危险因素 FGF23 和 Klotho 蛋白可作为诊断和预测 CKD-MBD 患者心脏异位钙化的临床指标 [ 关键词 ] 成纤维细胞生长因子 23;Klotho 蛋白 ; 慢性肾病矿物质及骨代谢异常 ; 继发性甲状旁腺功能亢进 ; 心血管损伤 Correlations of FGF23 and Klotho with cardiovascular injury in chronic kidney disease patients GAN Lu, ZHOU Qiaoling ( Department of Nephrology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China ) ABSTRACT Objective: To analyze the levels of serum calcium, phosphate, fibroblast growth factor 23 (FGF23), and Klotho proteins in patients with chronic kidney disease (CKD), and to investigate the 收稿日期 (Date of reception): 第一作者 (First author): 甘露, @qq.com 通信作者 (Corresponding author): 周巧玲, zqling8315@163.com 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 ( ) This work was supported by the National Natural Science Foundation of China ( ).

2 慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系甘露, 等 1059 correlations of FGF23 and Klotho proteins with cardiac complicates in patients with chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Methods: A total of 180 CKD-MBD patients were enrolled for this study. Among them, 60 patients underwent regular hemodialysis, 60 patients did not undergo renal replacement therapy and 60 patients were diagnosed as second hyperparathyroidism (SHPT). Thirty age and gendermatched health volunteers served as controls. Serum samples were collected and tested, and the demographical, clinical and biochemical data were all recorded. FGF23 and Klotho levels in serum samples were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay. Data of echocardiography and plain abdominal X rays were collected as well. The influential factors for cardiovascular injury, the relationship between biochemical indexes and ectopic calcification, and the correlations of FGF23 and Klotho with cardiac complicates were analyzed Results: Patients, who kept hemodialysis, especially those with SHPT, exhibited an increase in serum FGF23 level while a decrease in serum Klotho protein levels (P<0.01). Patients with higher levels of serum FGF23 were more likely to have ectopic calcification (OR=4.667), while patients with lower levels of serum Klotho had high risks to get myocardial hypertrophy (OR=3.496). Receiver operator characteristic (ROC) curve analysis showed that the area under the curve (AUC) for FGF23 was (P<0.01) while for Klotho was (P<0.01). Conclusion: Patients, who kept hemodialysis, especially those with SHPT, have a significant increase in serum FGF23 protein levels and a significant decrease in serum Klotho protein levels. Serum FGF23 and Klotho protein levels are closely correlated with left ventricular enlargement and hypertrophy. Serum FGF23 and Klotho protein are risk factors for heart. KEY WORDS fibroblast growth factor 23; Klotho protein; chronic kidney disease-mineral and bone disorder; second hyperparathyroidism; cardiovascular injury 慢性肾病 (chronic kidney disease,ckd) 是一个威胁全球人类健康的公共卫生问题, 近年来 CKD 患病率呈逐年升高趋势, 由其引起的各种并发症也逐渐受到重视 CKD 矿物质和骨代谢异常 (chronic kidney disease-mineral and bone disorder,ckd-mbd) 是 CKD 维持性血液透析患者最常见的并发症之一, 其发病率高危害性大, 严重影响 CKD 患者生活质量随着病情进展, 钙磷代谢易发生紊乱, 进而引起继发性甲状旁腺功能亢进 (second hyperparathyroidism, SHPT), 甚至甲状旁腺腺瘤样增生, 骨骼病变, 还可引起严重的心血管事件甚至死亡 [1] DOPPS(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) 发现 CKD 并发 SHPT 者全因死亡率超过 20% [2] 心血管疾病是 CKD 终末期 (end stage renal disease,esrd) 患者的首要并发症和死亡原因目前对心血管损伤的评价主要依赖于心脏彩超检查, 其中左心室肥厚和异位钙化是心血管并发症发生和死亡的重要危险因素至今为止仍缺乏在临床广泛应用的能良好预测及评价由 CKD- MBD 所引起的心血管损伤的生物学指标成纤维细胞生长因子 23(fibroblast growth factor 23,FGF23) 和 [3-5] Klotho 是调节人体钙磷代谢的重要因子研究表明血清 FGF23 和 Klotho 基因水平变化与患者心功能下降及血压改变有关为进一步验证此观点, 明确 FGF23 和 Klotho 与 CKD 心脏损伤的关系, 本研究对比分析了维持性血液透析 5 年以上的 CKD 患者, 尤其是存在 SHPT 伴腺瘤样增生的血液透析患者血清 FGF23 及 Klotho 蛋白水平, 彩色超声心动图判断其心脏结果和功能情况, 分析血清 FGF23 及 Klotho 蛋白水平与心脏结构和功能的关系, 旨在寻找高敏感性和特异性的 CKD-MBD 心血管损伤预测指标, 为防治维持性血液透析的肾病患者心血管事件提供依据 1 对象与方法 1.1 对象随机抽取 180 例 2012 至 2016 年中南大学湘雅医院肾内科住院患者, 其中 60 例为 CKD-MBD 的非透析患者 (NHD 组 ) 60 例为 CKD-MBD 的血液透析 5 年以上的患者 (HD 组 ) 60 例为 CKD-MBD 出现 SHPT 伴腺瘤样增生的患者 (SHPT 组 ) 收集同期在体检中心体检

3 1060 中南大学学报 ( 医学版 ), 2017, 42(9) 健康的 30 例对象为对照组 (Control 组 ) 根据 2009 年国际改善全球肾脏病预后组织 (K/DIGO) 指南,CKD- MBD 诊断标准为满足以下一项或几项 :1) 钙磷甲状旁腺激素 (parathyroid hormone,pth) 或维生素 D 代谢异常 ;2) 骨转换矿化容量线性生长或力量异常 ;3) 血管或其他软组织钙化 NHD 组入组标准 :1) 确诊为 CKD 且尚未透析患者 ;2) 全段甲状旁腺素 (intact parathyroid hormone,ipth)<600 pg/ml HD 组入组标准 :1) 长期规律行血液透析治疗超过 5 年 ; 2)iPTH<600 pg/ml SHPT 组入组标准 :1) 确诊为慢性肾功能衰竭患者 ;2) 血清 ipth>1 000 pg/ml;3) 药物治疗无法控制的高磷血症或高钙血症 ;4) 确诊为 CKD-MBD 并肾性 SHPT 患者 ;5) 甲状旁腺超声显示至少一个甲状旁腺增大并且体积 5 mm 3 或者发现甲状旁腺结节 1 cm 3 ;6) 甲状旁腺病理活检确诊为甲状旁腺腺瘤样增生剔除标准 :1) 正在服用免疫调节剂免疫抑制剂或糖皮质激素者 ;2) 存在恶性肿瘤感染活动期自身免疫性疾病者 ;3) 间断和 / 或同时行腹膜透析治疗患者 ;4) 急性肾损伤或者慢性肾功能不全急性加重患者本研究遵从赫尔辛基宣言, 涉及的研究对象均同意并签署书面知情同意书本研究获得中南大学湘雅医院伦理委员会批准 ( 批准编号 : ) 1.2 试剂 FGF23 和 Klotho 酶联免疫吸附试验 (enzyme-linked immunosorbent assay,elisa) 检测试剂盒购自美国 RD 公司,iPTH ELISA 检测试剂盒购自武汉华美公司 1.3 方法调查各组临床资料, 包括患者年龄性别民族体重血压等一般资料及既往史吸烟史饮酒史原发病诊断并发症等相关病史根据 2009 年 K/DIGO 指南推荐, 采用心脏彩超胸腹部平片评估患者心血管异位钙化情况按照 2009 年 K/DIGO 指南异位钙化诊断标准 : 使用侧位胸腹部立位平片检测是否存在血管钙化, 通过超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化, 满足上述一项及其以上者, 即可诊断为异位钙化收集各组血清生化指标, 包括血清钙磷血红蛋白 (Hb) 血肌酐(SCr) 血尿素氮(BUN) 血尿酸 (UA) 白蛋白(Alb) 肝功能血脂等结果收集各组患者血清,ELISA 方法检测 FGF23 蛋白及 Klotho 蛋白浓度,HD 组及 SHPT 组患者于透析前收集血清采用分离胶 - 促凝真空采血管收集所有受试者清晨空腹静脉血 4 ml, 自然凝固 20 min 后以 r/min 离心 20 min, 所收集上清标本贮存于 80 冰箱内, 统一检测比较各组之间生化指标及异位钙化情况, 明确透析对其影响, 分析 CKD- MBD 患者心血管损伤相关因素及其与 FGF23 蛋白和 Klotho 蛋白的关系 M 型超声心动图在腱索水平测量左室前后径 (left ventricular diamiter, LVd) 女性 LVd> 50 mm; 男性 LVd>55 mm 者诊断为左室扩大计算公式 : 左室重量 (left ventricular mass,lvm)= [(IVS+LVPW+LVd) 3 LVd 3 ]+0.6, 其中 IVS 为室间隔厚度 LVPW 为左室壁厚度 ; 左室重量指数 (left ventricular mass index,lvmi)=lvm/ 体表面积男性 LVMI>125 g/m 2 ; 女性 LVMI>120 g/m 2 诊断为左室肥厚 1.4 统计学处理采用 SPSS 19.0 中文版统计软件包处理数据单样本 K-S 检验变量是否为正态分布, 正态分布的计量资料采用均数 ± 标准差 (x±s) 描述分布趋势, 组间两两比较采用 LSD-t 检验计数资料采用例 (%) 描述分布趋势非正态分布的计量资料采用中位数 ( 四分位间距 )[M(QR)] 描述分布趋势, 组间比较采用秩和检验正态分布且方差齐的多组间比较采用 ANOVA 方差分析, 不满足的则采用 Wilcoxon 秩和检验正态分布且方差齐同的指标间相关性分析采用 Pearson 检验, 非正态分布的指标间采用秩相关分析二分类观察结果与患者血清生化指标及一般资料之间的关系采用向后逐步法 logistic 回归分析应用受试工作者特征曲线 (receiver operator characteristic curve,roc 曲线 ) 分析法对 FGF23 和 Klotho 诊断 CKD 患者心脏并发症的敏感性和特异性进行评价 P<0.05 认为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般情况 NHD 组 HD 组 SHPT 组及 Control 组年龄性别差异无统计学意义, 患者一般资料及各项生化指标详见表各组血清 FGF23 和 Klotho 蛋白水平与 Control 组比较,NHD 组 HD 组 SHPT 组血清 FGF23 蛋白水平均明显升高 [(35.49±8.09) pg/ml vs (73.96±14.77),(84.82±17.88),(94.76±23.21) pg/ml; P<0.01], 且 HD 组高于 NHD 组, 提示 FGF23 蛋白水平改变与 CKD 病程进展相关 ;SHPT 组明显高于其他 3 组 (P<0.01, 图 1), 提示 FGF23 蛋白水平升高与 SHPT 有关

慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系甘露, 等 1061 与 Control 组比较,NHD 组 HD 组及 SHPT 组血清 Klotho 蛋白水平均明显降低 [(172.16±11.46) pg/ml vs (147.50±13.44),(125.16±28.89),(114.67±19.33) pg/ml; P<0.

4 慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系甘露, 等 1061 与 Control 组比较,NHD 组 HD 组及 SHPT 组血清 Klotho 蛋白水平均明显降低 [(172.16±11.46) pg/ml vs (147.50±13.44),(125.16±28.89),(114.67±19.33) pg/ml; P<0.01], 其中 HD 组 Klotho 蛋白低于 NHD 组, 而 SHPT 组 Klotho 蛋白水平降低最为明显 ( 图 1) 表 1 各组研究对象一般资料 Table 1 Demographic, clinical, and biochemical characteristicsof patients 组别 n 年龄 / 岁男性 /[ 例 (%)] 血液透析 / 年收缩压 /mmhg 舒张压 /mmhg Cr/(μmol.L 1 ) Hb/(g.L 1 ) Control 组 ± (56.7) ± ± ± ±30.76 NHD 组 ± (66.0) 0* ±25.21* 94.8±15.07* ±278.15* 90.00±25.94* HD 组 ± (56.7) 5.98±1.10* ±30.49* 85.53±13.52* ±155.56* 88.6±23.79* SHPT 组 ± (60.8) 8.19±5.09* 140.5±17.63* 85.75±8.17* ±137.62* 91.00±17.25* 组别 TP/(g.L 1 ) TG/ TC/ HDL/ LDL/ Ca 2+ / P 3+ / (mmol.l 1 ) (mmol.l 1 ) (mmol.l 1 ) (mmol.l 1 ) (mmol.l 1 ) (mmol.l 1 ) ipth/(pg.ml 1 ) Control 组 74.26± ± ± ± ± ± ± ±26.80 NHD 组 59.21±8.32* 2.14± ± ± ± ±0.20* 1.62±0.61* ±210.28* HD 组 60.83±5.45* 1.67± ±1.15* 1.25± ±0.67* 2.08±0.19* 1.66±0.65* ±103.06* SHPT 组 65.31±4.37* 1.02±0.03* 3.88±0.77* 1.27± ± ±0.25* 2.16±0.51* ±859.46* 与 Control 组比较,*P<0.05; 与 NHD 组比较, P<0.05; 与 HD 组比较, P< FGF23/(pg. ml 1 ) * * * Klotho/(pg. ml 1 ) * * * 0 0 Control NHD HD SPHT A Control NHD HD SPHT B 图 1 各组血清 FGF23(A) 和 Klotho(B) 水平 Figure 1 FGF23 (A) and Klotho (B) protein levels in each group * P<0.05 vs the control group; P<0.05 vs the NHD group; P<0.05 vs the HD group 2.3 各组超声心动图检查指标变化情况与 Control 组比较,NHD 组 HD 组及 SHPT 组患者左室扩大肥厚及心脏瓣膜钙化情况均更为严重 (P<0.01), 提示 CKD 可能促进患者心室扩大肥厚及瓣膜钙化 ; 其中 SHPT 组患者左室扩大左室肥厚最为显著 (P<0.01, 表 2), 提示 SHPT 伴腺瘤样增生对 CKD-MBD 患者心血管系统损伤影响尤其明显结果还显示 : 与 NHD 组比较, 血液透析患者心脏损伤及异位钙化情况均更为严重 (P<0.01), 提示血液透析可能加重 CKD-MBD 患者心血管系统损伤, 尤其是 SHPT 可加剧 CKD 患者左室肥厚扩大及异位钙化, 但其对患者心脏射血功能影响并无统计学意义 (P>0.05) 2.4 FGF23 和 Klotho 与 CKD 患者心脏损伤相关性分析相关性分析结果显示 : 受试人群血清 FGF23 蛋白水平与患者 LVd,IVS 及 LVPW 水平呈正相关 (r 分别为 0.831,0.798,0.843;P<0.001); 而血清 Klotho 蛋白水平与 LVd,IVS 及 LVPW 水平呈负相关 (r 分别为 0.724, 0.741, 0.728;P<0.001) 进一步分析提示血清 FGF23,Klotho 蛋白与 CKD 患者, 尤其是 SHPT 的心脏损伤发生密切相关 CKD- MBD 患者中,FGF23 蛋白水平升高者出现心脏瓣膜钙化 (OR=2.756,95%CI:1.022~7.426) 左室肥大 (OR=4.667,95%CI:0.776~28.047) 的风险增大 ; 而 Klotho 蛋白水平降低者发生主动脉及心脏瓣膜异位

5 1062 中南大学学报 ( 医学版 ), 2017, 42(9) 钙化 (OR=2.008,95% CI:0.749~5.587) 左室肥厚 (OR=3.496,95% CI:1.029,11.905) 的风险增大在矫正性别年龄高血脂吸烟及血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/ 血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 药物等因素后,FGF23 和 Klotho 依旧在 logistic 回归分析方程式中,Logit P= X X X X X X X X8, (X1 为 FGF23,X2 为 Klotho,X3 为男性,X4 为三酰甘油,X5 为活性维生素 D 使用,X6 为血清总蛋白, X7 为 ACIE/ARB 使用,X8 为吸烟 ; 方程 χ 2 =23.767, P<0.05) 左室肥厚阳性诊断率为 61.1%; 阴性率为 96.5%; 总正确率为 88.0% 2.5 血清 FGF23 和 Klotho 水平预测 CKD 患者心血管异位钙化的 ROC 曲线分析血清 FGF23 和 Klotho 在 CKD 异位钙化诊断中的 ROC 曲线分析显示血清 FGF23 和 Klotho 水平对诊断 CKD 患者心脏瓣膜钙化有较好的特异性和敏感性 (P<0.01, 图 2) 与心脏钙化相关的功能变量的截断值分别为: FGF23>73.76 pg/ml,klotho< pg/ml 表 2 各组左室大小室壁厚度室间隔厚度及心脏瓣膜钙化情况 Table 2 Left ventricular diameter (LVd), left ventricular posterior wall thickness (LVPW), interventricular septum thickness (IVS), and heart valve calcification in each group 组别 n LVd/mm LVPW/mm IVS/mm 瓣膜钙化 /[ 例 (%)] Control 组 ± ± ± (6.7) NHD 组 ±5.11* 9.13±1.33* 9.16±1.68* 12 (20.0)* HD 组 ±3.08* 9.41±1.60* 10.51±1.69* 23 (38.3)* SHPT 组 ±6.28* 10.64±1.98* 11.38±2.29* 26 (43.3)* 与 Control 组比较,*P<0.05; 与 NHD 组比较, P<0.05; 与 HD 组比较, P< 讨论敏感度图 2 血清 FGF23 和 Klotho 在 CKD 异位钙化诊断的 ROC 曲线分析 Figure calcification predictors FGF23 Klotho 参考线特异性 ROC curves for FGF23 and Klotho as cardiac Cutoff value for FGF23 as a cardiac calcification predictor: area under the curve was 0.778; 95% confidence interval was to (P<0.001); sensitivity was 84.0%, specificity was 60.0% as cutoff>73.76 pg/ml. Cutoff value for Klotho as a cardiac calcification predictor: area under the curve was 0.715; 95% confidence interval was to (P<0.001); sensitivity was 78.4%, specificity was 61.4% as cutoff< pg/ml CKD-MBD 是由慢性肾病引起的体内矿物质和骨代谢及其调节机制紊乱所致的一系列临床表现的综合征 SHPT 是 CKD-MBD 的并发症之一, 其特征是 PTH 过度分泌引起骨转换加速, 伴随甲状旁腺增生 ; 发病机制包括 FGF23 循环水平升高从而导致骨化三醇的合成减少, 以保持体内磷酸盐的平衡, 但同时也导致了血钙代谢紊乱据统计 49%~66% 血透患者存在钙磷代谢异常和 SHPT [2,6-7] 既往人们仅强调 CKD [8-12] 相关的骨营养不良的诊治, 而近年来学者们发现心血管系统损伤是 CKD-MBD 患者的首要并发症及死亡原因, 其发病率高达 60%, 是正常人的 10~20 倍因此, 早期发现和诊治 CKD-MBD 将有效改善肾性骨病的临床预后, 降低心血管并发症的发生本组研究调查亦证实 CKD-MBD 患者心血管异位钙化及损伤发病率高达 43.3%, 且进入维持性血液透析的患者更为显著, 在校正营养状况贫血血脂等因素后上述差异仍明显, 证明慢性肾功能不全矿物质代谢异常血液透析是心血管损伤的危险因素 FGF23 是近年来新发现的一种调节血磷代谢的细胞因子 [13-14] FGF23 是骨细胞和成骨细胞分泌的一种激素, 可促进肾小管细胞将磷酸盐排泄到尿液

6 慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系甘露, 等 1063 中, 并抑制活性维生素 D 的合成包括 CKD 在内的肾损伤可引起 Klotho 表达降低以及 FGF23 的循环水平增加, 并引发不稳定的矿物骨骼代谢, 导致 CKD- MBD; 可见 FGF23 水平异常与 CKD-MBD, 尤其是 SHPT 的发生和发展密切相关在 CKD 早期即可出现血清 FGF23 蛋白水平异常, 并随着 CKD 病程进展而逐渐升高 [15-16] 本研究发现维持性血液透析的 CKD 5 期患者血清 FGF23 蛋白水平明显高于正常对照组及未透析的 CKD 患者 ; 而在 CKD 5 期的透析患者中, 存在 SHPT 者血清 FGF23 升高更加明显, 且该变化与心脏损伤, 尤其是室间隔肥厚和心脏瓣膜异位钙化明显平行变化, 提示血清 FGF23 升高与 CKD 疾病发展血液透析 SHPT 相关及心脏损伤相关进一步深入研究发现血清 FGF23 蛋白升高程度与瓣膜钙化 LVPW 左室直径正相关, 提示心血管损伤加重且与 FGF23 升高联系密切 ; 值得一提的是, 血清 FGF23 蛋白水平升高患者, 其心瓣膜异位钙化发生率约是其他患者的 3 倍 ; 而左室肥厚的发生率约是 [17] 其他患者的 5 倍 Parker 等在普通人群中调查发现 FGF23 蛋白升高者心血管疾病患病率是蛋白水平较低者的 1.83 倍 ; 而本研究结果证实 : 与普通人去相比, CKD 患者血清 FGF23 升高者心血管损伤风险更为突出,FGF23 升高与 CKD 患者病情进展及心脏损伤相关, 且即使进入血液透析,FGF23 升高情况仍与患者心脏损伤情况相关, 但对于血液透析是否会影响 FGF23 的检测及对心血管损伤的评估, 本研究并未涉及通过相关性分析笔者发现血清 FGF23 水平升高是 CKD 患者心脏损伤的独立危险因素 ; 且 FGF23 在诊断心脏异位钙化方面有较高的敏感性及特异性, 证实 FGF23 不仅与 CKD 患者心血管损伤明显相关, 更可作为诊断 CKD-MBD 患者心脏异位钙化的临床指标关于 FGF23 升高引起心血管损伤的机制目前尚不明 [18-20] 了,Yamada 等研究证实 FGF23 与心肌肥厚及纤维化相关, 他们发现成人心肌细胞中高表达的 FGFR1 可被局部生长因子激活, 与高浓度的 FGF23 直接结合, 激活 calcineurin/ 活化 T 细胞核因子 (nuclear factor of activated T-cells,NFAT) 信号通路, 诱导心肌肥大和间质纤维化除 FGF23 蛋白水平改变影响心血管系统功能外,Klotho 蛋白也参与调节人体内钙磷稳态及心血管损伤由于肾小管损伤及尿毒症毒素累积, 导致机体 Klotho 合成分泌减少血清 Klotho 浓度下降, 继而引起钙磷代谢异常 CKD-MBD 及心血管损伤等一系列改变 Klotho 基因敲除的小鼠出现异位钙化, 主要表现为动脉中层钙化且无典型的内膜异化和泡沫细胞出现, 这与动脉粥样硬化不同, 却与慢性肾炎中的血管改变类似, 提示 Klotho 蛋白与慢性肾炎血管异位钙化有关 [21-25] [24-27] 前期研究发现血清 Klotho 蛋白浓度与高血压高胆固醇高血糖老龄等心血管损伤因子呈负相关, 心血管损伤因子 Ang II 可抑制 Klotho mrna 表达, 且呈量效依赖性, 而缬沙坦可拮抗 Ang II 对 Klotho 基因表达的抑制作用, 故推测 Klotho 可能是 CKD-MBD 患者心血管损伤的保护因子本研究结果显示 CKD 患者血清 Klotho 蛋白含量明显降低, 而这一现象在伴有 SHPT 的透析患者中更为显著, 提示 Klotho 与 CKD 和 CKD-MBD 的发生发展有关进一步深入分析, 笔者发现 CKD 患者 Klotho 水平与室壁厚度左室直径及瓣膜钙化负相关 ; 其中伴有 SHPT 的 CKD 患者 Klotho 蛋白水平减少与左室扩大左室肥厚瓣膜钙化变化尤为相关, 提示 Klotho 减少可能参与 [28] CKD-MBD 所致的心脏损伤的发生发展 Semba 等研究发现 : 在普通人群中, 血清 Klotho 蛋白水平较高者心血管疾病发病率低, 提示 Klotho 蛋白对心血管系统损伤具有保护功能而本研究结果表明 CKD 患者血清 Klotho 蛋白水平明显低于正常人群, 而 HD 已伴有 SHPT 的 CKD 患者更是如此, 同时此类患者瓣膜异位钙化左室肥大的发生率显著升高, 甚至高达正常对照组的 4 倍以上, 提示 Klotho 与 CKD 所致的心血管损伤关系紧密, 而血液透析和 SHPT 的出现可能加速这一情况的恶化关于 Klotho 参与调节 CKD 患者心 [29-36] 血管系统功能的机制目前尚无定论,Razzaque 等的研究提示其可能机制包括 :1) 保护肾小球延缓肾功能恶化 ;2) 抑制肾近曲小管上皮细胞的 NaPi-2a 和 NaPi-2c 协同转运体, 从而增加尿磷的排泄, 降低血磷, 间接抑制血管钙化和损伤 ;3) 直接抑制血管平滑肌细胞 NaPi-3 mrna 的转录, 抑制血管平滑肌细胞对血磷的摄取, 抑制血管平滑肌细胞钙化及转分化 ;4) 抑制体内微炎症反应活化降低氧化应激产物, 促进 NO 合成分泌由于 Klotho 减少与心脏损伤呈负相关, 提示 Klotho 蛋白可能成为监测 CKD 患者, 尤其是进入透析或伴有 CKD-MBD 的患者心血管损伤的良好指标通过本研究 ROC 曲线分析发现 :Klotho 水平降低对诊断 CKD 心脏确实具有较高的敏感性及特异性, 证实 Klotho 亦作为诊断 CKD-MBD 患者心脏异位钙化情况的临床指标总之,CKD 不仅可导致骨骼及矿物质代谢异常, 还可引起严重的心血管并发症 FGF23 和 Klotho 蛋白水平变化在 CKD-MBD 患者心肌肥厚血管钙化改变中起十分重要的作用监测血清 FGF23 和 Klotho 蛋白水平变化具有临床应用价值, 可为预防和诊断 CKD 患者心脏损伤提供新的方法若能尽早干预 CKD-MBD 的发生发展, 早期监测血清钙磷 PTH

7 1064 中南大学学报 ( 医学版 ), 2017, 42(9) 等指标及 FGF23 和 Klotho 蛋白水平, 并予以相应的治疗, 无疑将对改善 CKD-MBD 患者预后降低心血管事件起到积极的作用参考文献 [1] Noordzij M, Korevaar JC, Bos WJ, et al. Mineral metabolism and cardiovascular morbidity and mortality risk: peritoneal dialysis patients compared with haemodialysis patients[ J]. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21(9): [2] Tentori F. Mineral and bone disorder and outcomes in hemodialysis patients results from the DOPPS[ J]. Semin Dial, 2010, 23(1): [3] Hu MC, Shi M, Cho HJ, et al. Klotho and phosphate are modulators of pathologic uremic cardiac remodeling[ J]. J Am Soc Nephrol, 2015, 26(6): [4] Leifheit-Nestler M, Grabner A, Hermann L, et al. Vitamin D treatment attenuates cardiac FGF23/FGFR4 signaling and hypertrophy in uremic rats[ J]. Nephrol Dial Transplant, 2017 [Epub ahead of print]. [5] Humalda JK, Seiler-Muler S, Kwakernaak AJ, et al. Response of fibroblast growth factor 23 to volume interventions in arterial hypertension and diabetic nephropathy[ J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(46): e5003. [6] Lopes AA, Tong L, Thumma J, et al. Phosphate binder use and mortality among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) evaluation of possible confounding by nutritional status[ J]. Am J Kidney Dis, 2012, 60(1): [7] Kimata N, Albert JM, Akiba T, et al. Association of mineral metabolism factors with all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients the Japan dialysis outcomes and practice patterns study[ J]. Hemodial Int, 2007, 11(3): [8] Iyer H, Abraham G, Reddy YN, et al. Risk factors of chronic Kidney disease influencing cardiac calcification[ J]. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2013, 24(6): [9] Muntner P, Judd SE, Gao L, et al. Cardiovascular risk factors in CKD associate with both ESRD and mortality[ J]. J Am Soc Nephrol, 2013, 24(1): [10] Heine GH, Nangaku M, Fliser D. Calcium and phosphate impact cardiovascular risk[ J]. Eur Heart J, 2013, 34(1): [11] Foley RN. Phosphate levels and cardiovascular disease in the general population[ J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(6): [12] Shroff R. Phosphate is a vascular toxin[ J]. Pediatr Nephrol, 2013, 28(1): [13] Yang Y, Ning Y, Shang W, et al. Association of peripheral arterial disease with all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients: a meta-analysis[ J]. BMC Nephrol, 2016, 17(1): 195. [14] Petrauskiene V, Vaiciuniene R, Bumblyte IA, et al. Association between vascular calcification assessed by simple radiography and non-fatal cardiovascular events in hemodialysis patients[ J]. Nephrol Ther, 2016, 12(7): [15] Fliser D, Kollerits B, Neyer U, et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic kidney disease the mild to moderate kidney disease[ J]. J Am Soc Nephrol, 2007, 18(9): [16] Nishi H, Nii-Kono T, Nakanishi S, et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperpatathyroidism[ J]. Nephron Clin Pract, 2015, 101(2): c94-c99. [17] Parker BD, Schurgers LJ, Brandenburg VM, et al. The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease the Heart and Soul Study[ J]. Ann Intern Med, 2010, 152(10): [18] Yamada S, Giachelli CM. Vascular calcification in CKD-MBD: Roles for phosphate, FGF23, and Klotho[ J]. Bone, 2017, 100(1): [19] Mirza MA, Alsiö J, Hammarstedt A, et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individuals[ J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31(1): [20] Itoh N, Ohta H. Pathophysiological roles of FGF signaling in the heart[ J]. Front Physiol, 2013, 4(1): 247. [21] Hu MC, Shi M, Zhang J, et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease[ J]. J Am Soc Nephro, 2011, 22(1): [22] Essers MA, de Vries-Smits LM, Barker N, et al. Functional interaction between beta-catenin and FOXO in oxidative stress signaling[ J]. Science, 2005, 308(5725): [23] Hu MC, Shiizaki K, Kuro-o M, et al. Fibroblast growth factor 23 and Klotho physiology and pathophysiology of an endocrine network of mineral metabolism[ J]. Annu Rev Physiol, 2013, 75(1): [24] Quarles LD. Skeletal secretion of FGF-23 regulates phosphate and vitamin D metabolism[ J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(5): [25] Kuro-o M. Klotho and β Klotho[ J]. Adv Exp Med Biol, 2012, 728(1): [26] 李湘民, 周巧玲. 高血压脑损害患者血清 Klotho 蛋白水平测定及相关危险因素分析 [ J]. 第三军医大学学报, 2010, 32(8): LI Xiamgmin, ZHOU Qiaoling. Determination of serum klotho protein in hypertensive brain damage patients and analysis of related risk factors[ J]. Acta Academiae Medicinae Militaris Tertiae, 2010, 32(8): [27] 李湘民, 周巧玲. 缬沙坦对自发性高血压大鼠脑超微结构和 Klotho 基因表达的影响 [ J]. 中南大学学报 : 医学版, 2010, 35(3):

8 慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系甘露, 等 1065 LI Xiamgmin, ZHOU Qiaoling. Effects of valsartan on ultrastructure and klotho gene expression in spontaneously hypertensive rats[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2010, 35(3): [28] Semba RD, Cappola AR, Sun K, et al. Plasma klotho and cardiovascular disease in adults[ J]. J Am Geriatr Soc, 2011, 59(9): [29] Razzaque MS. FGF23, klotho and vitamin D interactions what have we learned from in vivo mouse genetics studies[ J]. Adv Exp Med Biol, 2012, 728(1): [30] Nabeshima Y, Imura H. alpha-klotho a regulator that integrates calcium homeostasis[ J]. Am J Nephrol, 2008, 28(3): [31] Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R, et al. Expression of FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue[ J]. Int J Cardiol, 2013, 165(1): [32] Ohnishi M, Nakatani T, Lanske B, et al. Reversal of mineral ion homeostasis and soft-tissue calcification of klotho knockout mice by deletion of vitamin D 1alpha-hydroxylase[ J]. Kidney Int, 2009, 75(11): [33] Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, et al. Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in anegative regulatory circuit of vitamin D endocrine system[ J]. Mol Endocrinol, 2003, 17(12): [34] Kuro-o M. Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence[ J]. Biol Chem, 2008, 389(3): [35] Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Klotho and kidney disease[ J]. J Nephrol, 2010, 16(3): S136-S144. [36] Lau YC, Proietti M, Guiducci E, et al. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with chronic kidney disease[ J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 68(13): ( 本文编辑彭敏宁 ) 本文引用 : 甘露, 周巧玲. 慢性肾病患者血清 FGF23 和 Klotho 蛋白与心脏并发症的关系 [J]. 中南大学学报 ( 医学版 ), 2017, 42(9): DOI: /j.issn Cite this article as: GAN Lu, ZHOU Qiaoling. Correlations of FGF23 and Klotho with cardiovascular injury in chronic kidney disease patients[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2017, 42(9): DOI: /j.issn

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of