²1591² /d, 餐中服用可根据血磷水平增减剂量一项小 [1] 型研究表明,3 次 /d 和 1 次 /d 服用同样有效, 简单的服用方法会大大提高患者依从性关于司维拉姆与其他降磷药物的比较, 已有较多研究 [2], 虽然结论不尽相同, 但总体而言, 其优势在于其对死亡率血管钙化骨病和

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栗励彭
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²1590² ² 综述 ² 慢性肾脏病 - 矿物质骨异常药物治疗进展甘良英左力摘要降磷药物维生素 D 衍生物及拟钙剂是目前慢性肾脏病 - 矿物质骨异常 (CKD-MBD) 的主要治疗药物司维拉姆碳酸镧烟酸 ( 烟酰胺 ) 多核铁- 氢氧化物以及枸橼酸铁作为新型降磷药, 均可有效降磷, 亦有临床证据提示司维拉姆和碳酸镧可改善患者的远期预后帕立骨化醇度骨化醇和奥沙骨化醇都是维生素

1 ²1590² ² 综述 ² 慢性肾脏病 - 矿物质骨异常药物治疗进展甘良英左力摘要降磷药物维生素 D 衍生物及拟钙剂是目前慢性肾脏病 - 矿物质骨异常 (CKD-MBD) 的主要治疗药物司维拉姆碳酸镧烟酸 ( 烟酰胺 ) 多核铁- 氢氧化物以及枸橼酸铁作为新型降磷药, 均可有效降磷, 亦有临床证据提示司维拉姆和碳酸镧可改善患者的远期预后帕立骨化醇度骨化醇和奥沙骨化醇都是维生素 D 类似物, 可有效降低甲状旁腺激素, 但其他优势还有待更多证据西那卡塞作为唯一一个拟钙剂, 适应证上不同于维生素 D 类似物, 已有一些证据表明其可以改善患者远期预后目前针对 CKD-MBD 的药物治疗有了更多选择, 但大多数患者需要联合用药早期治疗合理选择药物是临床治疗的关键关键词肾疾病 ; 高磷血症 ; 甲状旁腺功能亢进症, 继发性 ; 药物疗法 ; 矿物质骨异常 Novel therapeutics for chronic kidney disease-mineral and bone disorder Gan Liangying, Zuo Li. Department of Nephrology, Peking University People's Hospital, Beijing , China Corresponding author: Zuo Li, zuolimd@hotmail.com Abstract The medical management of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) principally involves the use of the combination of phosphate binders, vitamin D or active vitamin D analogs, and/or calcimimetics. Some relatively new agents except calcium-containing phosphate binders and calcitriol are good clinical choices. Non-calcium containing phosphate binders including sevelamer, lanthanum carbonate, nicotinamide, sucroferricoxyhydroxide and ferric citrate are all effective in lowering phosphate levels. Also some clinical evidences show their benefits on patients' long-term survival. As active vitamin D analogs, paricalcitol, doxercalciferol and 22-oxacalcitriol can lower parathyroid hormone (PTH) levels effectively, but their other clinical benefits still need more data. Cinacalcet is currently the only available calcimimetic. It suppresses PTH by increasing the sensitivity of calcium-sensing receptor (CaSR) and complementary and potentially synergistic with vitamin D analogues. The current management of CKD-MBD principally involves early treatment and the administration of some combination of above mentioned therapeutic agents (also including calcium-containing phosphate binders and calcitriol). Key words Kidney diseases; Hyperphosphatemia; Hyperparathyroidism, secondary; Drug therapy; Mineral and bone disorder 慢性肾脏病 - 矿物质骨异常 (chronic kidney disease-mineral and bone disorder,ckd-mbd) 是慢性肾脏病 (CKD) 患者的常见并发症, 是一个全身性疾病降磷维生素 D 衍生物及拟钙剂是治疗继发性甲状旁腺功能亢进症 (secondary hyperparathyroidism, SHPT) 的关键, 也是 CKD-MBD 治疗的关键目前, 一些新型药物已进入中国, 为临床治疗带来了新的选择本文将对这几个新型药物及已有的临床 DOI: /cma.j.issn 基金项目 : 北京市科学技术委员会首都临床特色应用研究支持项目 (Z ); 北京大学临床医院合作专项 ( ) 作者单位 : 北京大学人民医院肾内科通讯作者 : 左力, zuolimd@hotmail.com 证据进行文献复习一降磷药高磷血症作为 SHPT 的始动因素之一, 需要积极防治磷结合剂可有效减少胃肠道对磷的吸收, 纠正高磷血症含钙磷结合剂仍是目前最常用的降磷药物, 但与非含钙磷结合剂相比, 其增加正钙平衡及血管钙化的风险目前有多种已上市的新型不含钙磷结合剂, 包括司维拉姆 (Sevelamer) 碳酸镧 (Lanthanum carbonate) 及烟酸等 ( 一 ) 司维拉姆盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆均是阳离子聚合物, 通过离子交换结合磷, 不含钙铝, 不被吸收, 可以有效降低血磷水平, 且不升高血钙其剂型为 400 mg/ 片或 800 mg/ 片,800~1 600 mg/ 次,3 次

2 ²1591² /d, 餐中服用可根据血磷水平增减剂量一项小 [1] 型研究表明,3 次 /d 和 1 次 /d 服用同样有效, 简单的服用方法会大大提高患者依从性关于司维拉姆与其他降磷药物的比较, 已有较多研究 [2], 虽然结论不尽相同, 但总体而言, 其优势在于其对死亡率血管钙化骨病和生化指标特别是高钙血症方面的益处 1. 死亡率 : 透析临床结局再访问 (DCOR) 研究中,2 103 例血液透析患者随机服用司维拉姆或含钙磷结合剂,45 个月后, 两组全因死亡率和心血管死亡率无统计学差异, 但再分析后发现司维拉姆组全因住院率或住院天数下降 [3] 在司维拉姆对新入血液透析患者冠状动脉钙化影响 (RIND) 的前瞻性随机研究中 [4], 平均随访 44 个月的死亡率司维拉姆组明显低于含钙磷结合剂组 (5.3/100 患者年 vs. 10.6/100 患者年 ), 多变量分析得出服用含钙磷结合剂有更高的死亡风险 (HR 3.1) [5] 但 RIND 研究入组患者数相对较少 (127 例 ) INDEPENDENT 研究比较了司维拉姆和碳酸钙对新透析患者的心血管预后, 共入组 466 例患者, 平均随访 28 个月, 司维拉姆治疗组心律失常导致的心源性死亡率全因心血管死亡率及全因死亡率均明显低于碳酸钙组 [6] 对在非透析 CKD 患者中的研究中也发现与碳酸钙相比, 司维拉姆可以降低死亡率 [7] 这种死亡率的下降很可能与司维拉姆能够将血磷血钙水平控制得更低, 更少发生高钙血症有关另外, 这种生存优势也可能与其降低 C- 反应蛋白总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等有关 2. 血管钙化 : 在前瞻性随机 Treat-to-Goal 和 RIND 研究中, 司维拉姆组较含钙磷结合剂组冠状动脉钙化进展更少 [4-5,8-9] 但是在 CARE(Calcium Acetate Renagel Evaluation)-2 研究中, 发现醋酸钙和司维拉姆组冠状动脉钙化进展相似 [10] 在 CKD 患者, 24 个月时多层 CT 检测的新发冠状动脉钙化发生率司维拉姆组明显低于碳酸钙组 (13% vs. 82%) [7] 3. 血钙甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) 水平 : 司维拉姆较含钙磷结合剂更少发生高钙血症, 不容易发生低 PTH 在 Treat-to-Goal [8] 研究中,200 例维持性血液透析患者随机进入司维拉姆组和含钙磷结合剂组, 研究 1 年时, 两组血磷水平控制相当, 但司维拉姆组高钙血症发生率低 (5% vs. 16%) 血钙水平更低(2.35 mmol/l vs mmol/l) 低 PTH 发生率更低 (30% vs. 57%) 最初使用的盐酸司维拉姆有可能加重代谢性酸中毒, 碳酸司维拉姆与其比较升高碳酸氢根水平, 避免了这个问题, 且二者降磷作用相同但与含钙磷结合剂相比, 司维拉姆主要问题是价格较贵 [11], 很大程度上限制了其在临床中的广泛使用 ; 另外, 有少数患者发生低钙血症, 需要补充钙剂 ( 二 ) 碳酸镧碳酸镧是不含钙铝的磷结合剂其在消化道酸性环境下解离, 与食物中的磷酸盐结合形成磷酸镧抑制磷的吸收, 可有效降低血磷 [12-13] 规格为 250 mg/ 片 500 mg/ 片 750 mg/ 片及 mg/ 片可从 500 mg/ 次 3 次 /d 起始, 根据血磷水平增减剂量, 不建议超过 mg/ 次 3 次 /d 死亡率 : 与含钙磷结合剂相比, 随访 2 年后, 虽然在整体死亡率上碳酸镧组与标准治疗组相似, 但对于 65 岁以上的老年人, 碳酸镧组有生存获益 [14] 在包括上述研究在内共 11 项随机对照试验 (4 622 例患者 ) 的一项比较含钙和非含钙磷结合剂的 Meta [15] 分析中, 发现随机接受不含钙磷结合剂 ( 司维拉姆及碳酸镧 ) 的患者较含钙磷结合剂全因死亡率下降了 22%, 透析和非透析 CKD 患者间死亡率下降类似但在区分含钙磷结合剂种类即碳酸镧还是司维拉姆后, 发现二者降低全因死亡率方面与含钙磷结合剂间均无统计学差异一项 RCT 研究比较了碳酸镧和碳酸钙对主动脉及股动脉钙化的影响, 入选了 45 例血液透析患者,30 例完成了研究, 治疗 18 个月后, 碳酸镧治疗组主动脉钙化进展少于碳酸钙组 (P<0.001) [16] 有研究评价了碳酸镧对骨和生化指标的影响, 就对骨病的影响来说, 几个随机前瞻性研究都没有得出一致的益处或不良反应, 但含钙磷结合剂与碳酸镧比较, 会增加钙负荷相对增高无动力骨病和血管钙化的发生率生化指标方面, 多个随机前瞻性研究都表明, 与含钙磷结合剂比较, 碳酸镧高钙血症发生率低, 不容易发生低 PTH 不良反应主要为胃肠道反应, 发生率同碳酸钙, 未发现明显的肝毒性但是碳酸镧对骨和其他器官的长期安全性尚不清楚对尿毒症大鼠的动物研究发现, 喂食碳酸镧 110 d 后, 多个器官有镧蓄积, 特别是肝脏 [17] 治疗中选择碳酸镧还是司维拉姆, 需要更多的研究证据和经验, 目前主要决定因素还是药物价格和患者的耐受性 ( 三 ) 其他降磷药物 1. 烟酰胺 (Nicotinamide): 是烟酸 ( 维生素 B3) 的代谢产物, 通过抑制胃肠道和肾脏的钠 / 磷 (Na/Pi) 共转运系统减少磷的吸收, 从而降低血磷

3 ²1592² [18] 在一个对 20 例透析患者的初步研究中发现, 给予 Niaspan( 烟酸缓释剂型 ) 并缓慢增加剂量, 治疗 12 周后可明显降低血磷水平, 并升高血清高密度脂蛋白胆固醇水平对 33 例患者的随机安慰剂对照交叉设计发现 [19], 烟酰胺 ( 逐渐从 500 mg/d 增加到 mg/d) 也可明显降低血磷主要不良反应是胃肠道不适, 也有个别报道发生轻微血小板减少 2. 多核铁 - 氢氧化物 (sucroferric oxyhydroxide) velphoro: 是美国 FDA 已批准上市的用于估算的肾小球滤过率 (egfr)<15 ml²min -1 ²( 1.73 m 2 ) -1 患者的降磷咀嚼片在一项多中心随机研究中比较了不同剂量 velphoro 与司维拉姆 [20], 服药第 6 周时, 以及 12.5 g/d 的剂量可以降低血磷,5 g/d 和 7.5 g/d 的剂量与 4.8 g/d 的司维拉姆具有同等的降磷效果最常见不良反应是低磷血症及胃肠道反应与司维拉姆比较, 二者的不良反应发生率相似 3. 枸橼酸铁 (Ferric citrate): 在对非透析患者的 Ⅲ 期临床试验中, 枸橼酸铁可有效降低血磷及成纤维细胞生长因子 -23(fibroblast growth factor-23, FGF-23) 水平, 有效升高铁指标 [21], 但枸橼酸会增加铝吸收, 从而增加铝毒性这些新型降磷药物的广泛使用还需要更多临床研究结果的支持二维生素 D 类似物维生素 D 衍生物包括 1,25(OH) 2 D 即骨化三醇和合成的维生素 D 类似物基于体内 1,25 (OH) 2 D 缺乏是导致 PTH 升高的主要原因之一, 骨化三醇及维生素 D 类似物是治疗 CKD 患者 SHPT 的重要药物骨化三醇作为非选择性维生素 D 受体 (vitamin D receptor,vdr) 激动剂, 其增加胃肠道钙磷吸收, 有升高血钙血磷的不良反应, 加重血管钙化, 最终可能影响心血管疾病发生率及死亡率维生素 D 类似物作为选择性 VDR 激动剂, 是否在改善血钙血磷血管钙化和远期生存上有优势还有待进一步的临床研究证实帕立骨化醇是目前国内已上市的选择性 VDR 激动剂 ( 一 ) 帕立骨化醇 (Paricalcitol) 帕立骨化醇即 19-nor-1-α,25(OH) 2 D 2, 是第二代维生素 D 类似物, 有静脉和口服制剂, 静脉制剂已进入中国可静脉间断给药,0.04~0.1 μg/kg 体重, 根据 PTH 水平可每 2~4 周增加 2~4 μg, 最频繁的给药频率为隔日, 最大剂量 0.24 μg/kg(16.8 μg) 口服方式可基于 PTH 水平, 即 PTH 水平 /80 作为单次剂量, 每周 3 次给药使用注意事项和使用禁忌同骨化三醇 1. 有效性 : 一项前瞻性多中心随机研究比较了帕立骨化醇和骨化三醇 [22], 在 263 例血液透析患者中,PTH>300 pg/ml 且钙磷乘积 <75 的患者随机服用两种药物, 并根据 PTH 血钙和钙磷乘积调整药物剂量研究发现, 首要终点即 PTH 较基线下降 50%, 两种药物没有差异, 进而, 对次要终点即钙磷乘积两种药物也没有差异, 都会升高钙磷乘积另一项多中心随机对照研究中 [23], 各组 45 例 CKD 3~4 期患者, 治疗 24 周,0.25 μg/d 骨化三醇与 1 μg/d 帕立骨化醇有同样的降 PTH 效果, 但帕立骨化醇组使 PTH 降低 40% 所需时间明显短于骨化三醇组 ( 分别为 8 周和 12 周 ) 在血液透析患者中, 一项多中心随机对照研究 (IMPACT-SHPT) 比较了帕立骨化醇和西那卡塞的效果入组患者 PTH 水平 300~800 pg/ml, 治疗不足 28 周, 帕立骨化醇组包括总碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸酶在内的骨转化指标低于西那卡塞组, 而 FGF-23 高于西那卡塞组 (P<0.05), 帕立骨化醇组更多患者 PTH 水平达到 150~300 pg/ml 的靶目标范围 [24] 2. 死亡率 : 在一项历史性队列研究中比较了帕立骨化醇和骨化三醇对死亡率的影响 [25], 随访 3 年后, 发现帕立骨化醇和骨化三醇组的死亡率分别是每患者年 18% 和 22.3%, 前者明显优于后者, 另外, 帕立骨化醇组升高血钙和血磷的作用也明显差于骨化三醇组, 但这项研究不是随机入组, 基线数据包括年龄种族透析时程等两组间有显著性差异, 因此, 尚不能根据这个研究的结果就得出帕立骨化醇优于骨化三醇的结论, 仍需要进一步的随机对照研究的证据 ( 二 ) 度骨化醇 (Doxercalciferol) 和奥沙骨化醇 (22-oxacalcitriol) 度骨化醇口服或静脉给药耐受性好, 并可有效降低 PTH 水平其口服剂型 Hectorol 已在美国上市其与骨化三醇和帕立骨化醇的比较还需要更多的研究明确一项小的回顾性研究没发现三者间在死亡率方面的差异 [26] 有研究表明, 奥沙骨化醇可明显抑制 PTH 水平与骨化三醇比较, 其降 PTH 的作用稍差, 升高血钙的作用稍优于骨化三醇, 对血磷的影响二者无差异 [27] 三拟钙剂拟钙剂主要是增加甲状旁腺钙敏感受体 (calcium-sensing receptor,casr) 对钙的敏感性 CaSR 是调节甲状旁腺 PTH 分泌和增生的主要因素, 由于作用靶点完全不同, 其可与维生素 D 类似物同时使用达到互补或协同降低 PTH 的作用西那

4 ²1593² 卡塞 (Cinacalcet) 是目前唯一一个拟钙剂西那卡塞适用于 PTH>300 pg/ml 血钙 > 2.1 mmol/l 的透析患者, 不同于维生素 D 类似物, 高磷血症不是禁忌证起始剂量 30 mg/d, 逐步增加到或 180 mg/d PTH 未达目标前, 可每隔 4 周上调剂量国内上市片剂为 25 mg/ 片, 可从 1 片 /d 开始, 调整剂量方法同前述服用西那卡塞易发生低钙血症, 一般血钙 <2.1 mmol/l 时不使用, 低钙血症可引起癫痫和 QT 间期延长使用中要频繁监测血钙和 PTH 水平, 如发生低钙血症, 可调整含钙磷结合剂维生素 D 剂量或降低西那卡塞剂量恶心呕吐是最常见的不良反应, 食物可减轻症状, 从小剂量开始可提高耐受性, 继续使用有些可逐渐缓解 1. 有效性 : 在轻 - 重度有 SHPT 的维持性血液透析患者, 多项前瞻性随机研究表明, 西那卡塞可以有效降低 PTH 水平, 并呈剂量依赖性, 且降低血钙和血磷 [28-29] 在一项联合三项 Ⅲ 期临床试验的大型研究中,1 136 例 PTH>300 pg/ml 的透析患者随机分为经典治疗 + 盐酸西那卡塞或安慰剂, 治疗 26 周 [30] 西那卡塞剂量根据 PTH 水平和血钙情况进行调整, 在有低钙血症或 PTH 水平连续 2 次以上 <100 pg/ml 时减量或停用与安慰剂相比, 西那卡塞治疗明显增加 PTH<300 pg/ml 的比例 (56% vs. 10%), 明显增加血钙血磷达标的比例 (42% vs. 24% 及 46% vs. 33%) 及 PTH 和钙磷乘积均达标的比例 (41% vs. 6%) 与安慰剂相比, 西那卡塞降低了甲状旁腺切除 (RR 0.07,95% CI 0.01~0.55) 骨折 (RR 0.46,95% CI 0.22~0.95) 和心血管住院 (RR 0.61,95% CI 0.43~0.86) 的风险 [29,31] 西那卡塞的另一优势是可用于 PTH 高且由于血钙和 ( 或 ) 血磷升高不能充分使用维生素 D 的患者, 以使这些患者的钙磷和 PTH 水平达标, 不仅可以与维生素 D 合用, 亦可单独使用降低 PTH [29] 2. 死亡率和心血管结局 : 在一项前瞻性观察性研究中发现, 使用西那卡塞可改善透析患者生存 [32] 但是, 在唯一一个随机研究评价西那卡塞治疗对降低心血管事件的效果 (EVOLVE) 中, 西那卡塞未能降低血液透析患者死亡或大心血管事件的风险 [33] 在这项研究中,3 883 例患者随机进入包括磷结合剂和维生素 D 的经典治疗 + 西那卡塞或经典治疗 + 安慰剂组, 平均随访近 2 年, 包括死亡或第一次非致死性心血管事件的首要复合终点组间无差异, 但停药后半年时间, 西那卡塞组发生了 638 例次首要复合终点事件, 对照组发生了 658 例次, 西那卡塞组的相对风险是 0.85(95% CI 0.76~ 0.95); 对该研究进行再分析发现, 与安慰剂相比, 校正后老年患者发生首要复合终点和死亡的相对风险分别是 0.70(95% CI 0.60~0.81) 和 0.68(95% CI 0.51~0.81), 而年轻患者是 0.97(95% CI 0.86~ 1.09) 和 0.99(95% CI 0.86~1.13), 西那卡塞可降低老年患者死亡和大心血管事件风险 [34] 3. 血管钙化 : 有一项前瞻性随机对照研究比较了西那卡塞联合小剂量维生素 D 与单纯维生素 D 对有 SHPT 的血液透析患者的血管和心脏瓣膜钙化的影响, 共入组 360 例患者, 经过 52 周随访, 发现西那卡塞可减弱血管和瓣膜钙化的进展 [35] 四 CKD-MBD 治疗中的联合用药前面对单个药物分别进行了复习, 在临床实践中,CKD-MBD 的治疗需要降磷药 ( 含钙或非含钙磷结合剂 ) 骨化三醇 / 维生素 D 类似物以及拟钙剂的联合使用使用哪种或哪几种药物要根据患者血钙血磷及 PTH 水平进行选择如仅表现为低钙高磷, 可在饮食控制后, 选用经典的含钙磷结合剂 ; 如钙磷达标, 仍有 PTH 不达标, 可加用骨化三醇 / 维生素 D 类似物或拟钙剂, 若 PTH 下降不满意, 亦可联合使用 ; 若钙磷水平明显升高合并高 PTH, 需使用西那卡塞联合不含钙磷结合剂, 治疗中血钙血磷下降, 可再联合骨化三醇 / 维生素 D 类似物等进行治疗药物的选择上, 还要考虑患者有无血管钙化综上所述, 已有的证据表明, 上述新型药物分别在降磷或纠正 SHPT 方面有效, 与含钙磷结合剂或骨化三醇比较, 各有优势在改善终点方面, 虽然有部分证据, 但的确需要更长时间的观察和比较, 也期待更多临床证据的发布 CKD-MBD 治疗中, 需根据患者血钙血磷 PTH 水平及有无血管钙化等综合选择降磷药骨化三醇 / 维生素 D 类似物及拟钙剂, 多数情况下需联合使用参考文献 [1] Fischer D, Cline K, Plone MA, et al. Results of a randomized crossover study comparing once-daily and thrice-daily sevelamer dosing[j]. Am J Kidney Dis, 2006, 48(3): [2] Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients[j]. Kidney Int, 2007, 72(9): [3] St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, et al. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data[j]. Am J Kidney Dis, 2008, 51(3): [4] Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis[j]. Kidney Int, 2005, 68(4):

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷第 15 期 214 年 8 月 2277 稳心颗粒治疗心律失常的 Meta 分析 * 何颖, 刘莹, 邹爱英天津中医药大学第二附属医院, 天津 15 摘要 : 利用 Meta 分析法评价稳心颗粒治疗心律失常的