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吉缄郝
5 years ago
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1 HIV(+) 心血管疾病流行病学及危险因素陈思源

2 概述随着 HAART 的广泛应用, HIV/AIDS 的预期寿命逐步延长,CVD 成为 HIV 感染者死亡的一个重要原因 HIV(+)CVD 是 HIV(-)2 倍 WHO 预言, 到 2030 年,HIV/AIDS 和 CVD 将位于全球死亡率前 3 位, 是对临床和公共健康领域的严峻挑战

3 HIV(+) 心血管疾病 (CVD) 流行病学

4 20 世纪临床医学重要进展之一 2006 Lancet May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 年 20% 2006 年 <2%

5 50.5% 死因属于非 AIDS 相关疾病 16% 死于心血管疾病

6 非意外死亡者死因分类死因人数 % 艾滋相关感染 (N=4250, 27.8%) 其他艾滋病相关特指疾病和综合症肺孢子菌肺炎反复发生的细菌性肺炎急性艾滋病感染综合征念珠菌感染 HIV 脑病隐球菌病单纯疱疹病毒感染慢性隐孢子虫病 ( 肠道, 伴腹泻持续 >1 个月 ) 扩散性或肺外球孢子菌感染, 弓形虫脑病 58, , 0.4 巨细胞病毒感染, 内脏器官单纯疱疹病毒感染 35, , 0.2 其他 ( 播散性非结核分枝杆菌慢性等孢子虫病进行性多灶性脑白质病等 ) 呼吸系统疾病心脑血管疾病恶性肿瘤结核, 肝炎 907, , 2.7 其他 (n=1710, 11.2%) 2013 年疫情库报告 HIV/AIDS 死亡者 ( n=15271 ) 消瘦综合征其他消化系统疾病内分泌营养代谢疾病组织胞浆菌病 / 淋巴组织间质性肺炎, 药物毒副反应 28, , 0.1 其他艾滋病无关疾病死亡

7 1999 年至 2011 年 HIV 感染人群中潜在死因调查 (D:A:D) 一项多队列协同研究 - 柳叶刀 2014 年 7 月 19 日主要的潜在原因有 :AIDS 相关的 (1123[29%] 例死亡 ) 非 AIDS 相关的癌症 (590[15%] 例死亡 ) 肝脏疾病 (515[13%] 例死亡 ) 心血管疾病 (436[11%] 例死亡 ) 所有死亡病例中可归因于 AIDS 的百分比从年的 34% 下降至年的 22%

8 HIV(+)CVD 发病率高 HIV 使急性心肌梗塞 (AMI) 风险增加 50% (82459 名退伍军人,33.2% HIV 阳性, 随访 5.9 年,871 例 AMI) 即使 HIV 病毒被抑制,AMI 发病率仍增加传统危险因素如高血压糖尿病高脂血症 HIV 阳性人群的 CVD 包括多种因素 : 传统的危险因素 ( 如吸烟 ), 非传统因素 ( 如压力 ), 抗反转录病毒药物, 慢性炎症, 艾滋病毒本身的影响 Freiberg MS, et al. JAMA Internal Medicine. 2013;173:

9 Acute MIs per 1000 PYs HIV(+) 与 CVD 发病相关波士顿医疗系统 : HIV(+) 与 HIV(-) 比较,AMI 发病率高 ( vs 6.98 /1000 人 / 年 [1] HIV 本身是缺血性卒中的危险因素 (5.27 vs 3.75 /1000 人 / 年 ) [2] HIV(+) 男性, 冠状动脉粥样硬化发病率高 [1,3] Age (yrs) HIV-positive pts HIV-negative pts 1. Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92: Chow FC, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;60: Post WS, et al. Ann Intern Med. 2014;160:

10 HIV(+) 与 CVD 死亡率美国, CVD 占非 HIV 死因第二位 (-15%) [1] ; 欧洲, 第三位 (-8%) [2] 在不同的人群, 心血管疾病死亡的范围 6%-15% [1-4] HIV 相关死亡下降,CVD 死亡增加 [5] 随着 CVD 危险因素降低更好改善血脂的 ART 药物免疫功能的改善, MI 和卒中的绝对率下降 [6-9] 美国,HIV 阳性人群与 HIV 阴性人群相比, 因 MI 住院死亡率高 HR: 1.38; P =.04 相关处理更低 [10] 1. Palella FJ, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43: Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;48: Smith CJ, et al. Lancet. 2014;384: Sackoff JE, et al. Ann Intern Med. 2006;145: Hanna D, et al. CROI Abstract Klein DB, et al. CROI Abstract Klein DB, et al. Clin Infect Dis. 2015;60: Marcus JL, et al. CROI Abstract Marcus JL, et al. AIDS. 2014;28: Pearce D et al AM J Cardiol 2012.

All Deaths (%) D:A:D: ART 时代 CVD 死亡下降 Most Common Causes of Death, 1999-2011 100 90 80

(n = 862) 2005-06 (n = 718) 2007-08 (n = 658) 2009-11 (n = 627) AIDS related Liver

11 All Deaths (%) D:A:D: ART 时代 CVD 死亡下降 Most Common Causes of Death, Total (N = 3909) (n = 256) (n = 788) (n = 862) (n = 718) (n = 658) (n = 627) AIDS related Liver related CVD related Non-AIDS cancer Other Unknown Smith C, et al Lancet. 2014:384:

12 HIV 相关 CVD: 随时代变迁 ART 前 ART 持续 ART 早期 ART 心包积液扩张性心肌病冠状动脉疾病外周血管疾病肺动脉高压舒张功能不全猝死心房纤颤

13 HIV 相关扩张型心肌病发病率 10%~20%, 死亡率是 HIV(-) 人群扩张型心肌病的 4 倍临床表现 : 心脏扩大心力衰竭心律失常胸片 : 心脏增大, 肺部充血心电图 : 左心室肥厚, 完全性左束支阻滞 / 非特异性室内传导障碍, 心房颤动等各种心律失常,ST-T 改变,P 波改变等心脏超声 : 左心室扩大, 室壁动度普遍性降低, 射血分数 <40% HIV/AIDS 相关性左心室功能不全的病理生理目前尚未阐明

但多数无症状尸检报告, 心包病变发生率 3% ~ 37%; 超声心动图确定的心包积液的发生率为 30% ~ 38%

14 HIV 相关的其他 CVD 并发症感染性心内膜炎 : 病死率 5%~10%, 晚期 HIV 感染者病死率高达 30% 三尖瓣最易受累及, 最常见的病原菌 : 金黄色葡萄球菌 >75% 心包炎或心包积液 : 心包积液发生率 5% ~ 10%, 但多数无症状尸检报告, 心包病变发生率 3% ~ 37%; 超声心动图确定的心包积液的发生率为 30% ~ 38% 艾滋病相关肿瘤 : 心脏卡波氏肉瘤 HAART 后, 少见 1996 年美国报道, 每年 HIV 感染者中风发病率 1.3%( 普通人群 0.025% )

Mortality per 1000 PYs HIV(+) 心脏猝死 2000-2009 年美国旧金山总医院 2860 例 HIV(+) 230 例死亡, 30 例 (13%) 猝死猝死占所有心脏死亡的 86% (30 /35) HIV 猝死率 :2.

15 Mortality per 1000 PYs HIV(+) 心脏猝死年美国旧金山总医院 2860 例 HIV(+) 230 例死亡, 30 例 (13%) 猝死猝死占所有心脏死亡的 86% (30 /35) HIV 猝死率 :2.6/1000 人 / 年 (> 4 倍普通人群 ) AIDS SCD Yr Tseng ZH, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:

Cumulative Participants With CVD Event (%) SMART: 高水平的炎性标记物与 CVD 风险相关 Quartile 1 (low) Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 (high) 20 IL-6* (n = 5037) hscrp (n = 5095) D-dimer (n = 5069) 15 P <.001 P <.

16 Cumulative Participants With CVD Event (%) SMART: 高水平的炎性标记物与 CVD 风险相关 Quartile 1 (low) Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 (high) 20 IL-6* (n = 5037) hscrp (n = 5095) D-dimer (n = 5069) 15 P <.001 P <.001 P < Time From Randomization (Mos) 比较白细胞介素 6(IL-6) 高敏 c 反应蛋白 (hscrp) D 二聚体与 CVD 事件 *IL-6 quartiles are < 1.10, , , > 3.01 pg/ml. hscrp quartiles are < 0.72, , , > 4.17 μg/ml. D-dimer quartiles are < 0.13, , , > 0.37 μg/ml. Duprez DA, et al. PLoS One. 2012;7:e44454.

Percentage With CVD D:A:D 肾病与 CVD 25 Kaplan-Meier Progression to CVD by Confirmed Baseline egfr 20 15

0 Pts Under Follow-up, n > 90 24,605 > 60-90 9155 > 30-60 987 30 46 0 12 24 36 48 60 Mos After Baseline

17 Percentage With CVD D:A:D 肾病与 CVD 25 Kaplan-Meier Progression to CVD by Confirmed Baseline egfr Baseline (confirmed) egfr 30 > > > 90 5 Ryom L, et al. CROI Abstract Pts Under Follow-up, n > 90 24,605 > > Mos After Baseline 24, , , , , ,

低 CD4 和传统 CVD 危险因素可预测 MI 低 CD4 是 MI 独立预测因素可检测的 HIV-1 RNA 与 MI 相关,CD4 350 和 500 个 /ul 传统 CVD 危险因素也可预测 MI Model Adjusted Risk of Primary MI* Unweighted CD4 model CD4 < 100 1.95 (1.13-3.36) CD4 < 200 1.

18 低 CD4 和传统 CVD 危险因素可预测 MI 低 CD4 是 MI 独立预测因素可检测的 HIV-1 RNA 与 MI 相关,CD4 350 和 500 个 /ul 传统 CVD 危险因素也可预测 MI Model Adjusted Risk of Primary MI* Unweighted CD4 model CD4 < ( ) CD4 < ( ) CD4 < ( ) CD4 < ( ) CD4 and HIV-1 RNA models (reference: threshold and undetectable HIV-1 RNA) CD4 350 and detectable HIV-1 RNA 1.81 ( ) CD4 500 and detectable HIV-1 RNA 1.61 ( ) *Adjusted for age, sex, tobacco, IDU, MSM, diabetes, statin use, treated hypertension, egfr, ART.

19 HIV(+) 心血管疾病 (CVD) 危险因素

20 即使是在 HIV 患者中, 传统的高危因素仍然是导致冠心病和相关心血管疾病的重要原因可以改变的心血管危险因素不能改变的心血管危险因素不健康饮食性别运动减少年龄腹部肥胖家族史吸烟高血压 HIV 相关因素血脂代谢异常 HIV? 糖尿病 HAART?

事件的累积概率 SMART 研究 :HIV 病毒血症增加 CVD 风险 5472 例 HIV(+), CD4 >350 个 /ul 重大心血管肾脏或肝脏疾病终点危害比 (95%CI)* P 值 0.20 0.15 危害比 :1.78; 95% CI, 1.1-2.5; P=0.009 治疗中断死亡, 任何原因 1.8 (1.2-2.9) 0.007 0.10 0.

21 事件的累积概率 SMART 研究 :HIV 病毒血症增加 CVD 风险 5472 例 HIV(+), CD4 >350 个 /ul 重大心血管肾脏或肝脏疾病终点危害比 (95%CI)* P 值危害比 :1.78; 95% CI, ; P=0.009 治疗中断死亡, 任何原因 1.8 ( ) 持续治疗重大心血管肾脏或肝脏疾病 1.7 ( ) 月数致死性或非致死性 1.6 ( ) 0.05 心血管疾病 (CVD) 存在风险数量治疗中断持续治疗 SMART Study Group. N Eng J Med. 2006;355:

蛋白尿是 CVD 的指征在普通人群中, 蛋白尿是死亡和 CV 事件的独立指征 1-3 蛋白尿还与肾脏疾病进展加快相关 2,3 这些发现在 HIV 感染患者中重复出现 4-7 动脉粥样硬化心血管事件在一项对于 17,264 名 HIV 感染老兵患者的研究中, 蛋白尿与不良 CV 结果有关 6 蛋白尿水平 mg/dl 0 30 100 300 参考 1.28(1.09-1.52) 1.48(1.

2 National Kidney Foundation. KDOQI Guidelines. http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/p7_risk_g15.htm. Accessed August 8, 2012. 3 National Kidney Foundation. KDOQI Guidelines. Am J Kidney Dis.

22 蛋白尿是 CVD 的指征在普通人群中, 蛋白尿是死亡和 CV 事件的独立指征 1-3 蛋白尿还与肾脏疾病进展加快相关 2,3 这些发现在 HIV 感染患者中重复出现 4-7 动脉粥样硬化心血管事件在一项对于 17,264 名 HIV 感染老兵患者的研究中, 蛋白尿与不良 CV 结果有关 6 蛋白尿水平 mg/dl 参考 1.28( ) 1.48( ) 1.71( ) 心力衰竭参考 1.76( ) 3.26( ) 4.28( ) 数据示为危险比 (95% 置信区间 );* 冠状动脉, 脑血管和周围动脉疾病结局的组成比例 1 Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351: National Kidney Foundation. KDOQI Guidelines. Accessed August 8, National Kidney Foundation. KDOQI Guidelines. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S5-S Choi A, et al. Am J Kidney Dis. 2010;56: Wyatt CM, et al. JAIDS. 2010;55: Choi AI, et al. Circulation. 2010;121: Gupta SK et, al. Clin Nephrol. 2004;61:1-6.

事件每 1000 人 - 年 HIV(+) 和 HIV(-) 心肌梗塞粗住院率 * 5 HIV (+) HIV (-) 4 3.7 3 2.5 3.3 2.8 3.1 2.5 2 1 0 1.3 1.5 1.4 每年校正年龄和性别后的变化 (P 为趋势 ) HIV (+) -5% (P=0.004) HIV (-) -1% (P=0.296) 1.7 1.

23 事件每 1000 人 - 年 HIV(+) 和 HIV(-) 心肌梗塞粗住院率 * 5 HIV (+) HIV (-) 每年校正年龄和性别后的变化 (P 为趋势 ) HIV (+) -5% (P=0.004) HIV (-) -1% (P=0.296) P=0.017 P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 P=0.088 * 每 1000 人 - 年, 男性和女性, 年龄 18, 凯萨医疗机构成员 ; 个体期的 P- 值用于比较 HIV 感染者与 HIV 未感染者的粗住院率 Hurley L, et al. 16 th CROI 2009;Poster 710. Chongqing Infectious Disease Medical Center

24 HIV(+) 心肌梗塞相对风险吸烟否吸烟是 CAD 家族史否 CAD 家族史是高血压否高血压是高胆固醇否高胆固醇是 HDL 胆固醇水平, mmol/l 糖尿病否糖尿病是 BMI< 21 kg/m 2 BMI kg/m 2 BMI kg/m 2 BMI 27 kg/m 2 可卡因和 / 或 IDU 否可卡因和 / 或 IDU 是 HDL- chol mmol/l : OR = 0.67 (95% CI, ) BMI < 21 kg/m 2 : OR = 1.62 (95% CI, ) Lang et al, Clin Infect Dis 2012

79); p=0.04 既往 CVD 目前或既往吸烟 RR 5.84 (95% CI: 3.51 9.72); p<0.001 RR 2.17 (95% CI: 1.30 3.62); p=0.

25 与 D:A:D 中的 ART 相比, 传统因素具有更高的 MI 风险 ART 和其他具有 MI 率的 CV 风险因素结合 : 多变量模型暴露于 ART( 每年 ) 年龄 ( 每 5 年 ) 男性 RR 1.26 (95% CI: ); p<0.001 RR 1.38 (95% CI: ); p<0.001 RR 1.99 (95% CI: ); p=0.04 既往 CVD 目前或既往吸烟 RR 5.84 (95% CI: ); p<0.001 RR 2.17 (95% CI: ); p= MI 的相对危险度 (95% CI) (log scale) D:A:D Study Group. N Engl J Med 2003;349:

26 ART 药物对血脂的影响 TDF RAL DTG RPV ETV ABC EFV ATV/RTV or ATV/COBI DRV/RTV or DRV/COBI EVG/COBI

27 10 年 CHD 风险预计 (%) 预计体脂分布异常的 HIV 患者其冠状动脉型心脏病的风险也相应升高 % (n=273) P = % P = % 4.1% (n=91) (n=90) (n=30) 患者人数体脂分布异常的患者和相应的对照组相比,10 年 CHD 风险显著升高无体脂分布异常的患者和相应的对照组相比,10 年 CHD 风险没有升高 Framingham 子代控制体脂分布异常的 HIV 患者体脂分布无异常的 HIV 患者 Adapted from Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2003;36:

每 1000 患者 - 年的 MI 发生率服用降压药或降脂药的患者 % HOPS 人群 : 年度 MI 发生率和降脂药服用率年度 MI 发生率每 1000 患者 - 年年度出现 LLAs 的患者百分比 4.5 4.0 3.5 3.0 2.

5 0 50 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995

28 每 1000 患者 - 年的 MI 发生率服用降压药或降脂药的患者 % HOPS 人群 : 年度 MI 发生率和降脂药服用率年度 MI 发生率每 1000 患者 - 年年度出现 LLAs 的患者百分比效果 HR adj 95% CI P- 值 LLAs 年龄 >40 岁服用降脂药能降低合并高血脂的 HIV 感染患者出现 CVD 的风险糖尿病吸烟 Lichtenstein et al. 13th CROI. Denver, CO #735.

29 评估 CVD 危险因素临床检测血脂评估传统危险因素 HIV 相关因素研究冠状动脉钙化积分颈动脉内膜中层厚度 (CIMT) 内皮功能标记物 FDG-PET 炎性标记物

5-Yr Event Rate (%) 5-Yr Event Rate (%) HIV(+)CVD 被低估 2006-2009 年,CVD 风险得分计算 25 Framingham Risk Score [1] ACC/AHA CVD Risk Calculator [1] 25 n = 2270 n = 2152 20 20 15 Observed 15 Observed 10 10 5

30 5-Yr Event Rate (%) 5-Yr Event Rate (%) HIV(+)CVD 被低估年,CVD 风险得分计算 25 Framingham Risk Score [1] ACC/AHA CVD Risk Calculator [1] 25 n = 2270 n = Observed 15 Observed Predicted 0 < Yr Predicted Rate (%) 5 Predicted 0 < Yr Predicted Rate (%) An outpatient study cohort (n = 2392) had similar findings of underestimated CVD risk (15% to 25%) [2] 1. Regan S, et al. CROI Abstract Thompson-Paul A, et al. CROI Abstract 747.

3 戒烟 2 0 40 45 50 55 60 65 Age (Yrs) *Reduced by 1 mmol/l.

31 Relative Hazard of Developing CVD HIV(+) 老年, 降低 CVD 危险因素可减少 CVD D:A:D 研究 : 24,323 HIV(+), 戒烟降低胆固醇降低收缩压降低收缩压降低胆固醇 3 戒烟 Age (Yrs) *Reduced by 1 mmol/l. Reduced by 10 mm Hg. Petoumenos K, et al. HIV Med. 2014;15:

32 Prevalence of Coronary Atherosclerosis (%) HIV(+)CT 血管照影术无症状的 HIV(+) 与 HIV(-) 相比, 有较高的冠状动脉粥样硬化的发病率 [1] 即使 ART,sCD163 显著升高 (P =.02) 与未钙化斑块相关 [2] 冠状动脉粥样硬化 [1] P = % % 20 0 Non-HIV Infected Control Subjects (n = 32) HIV-Infected Subjects (n = 78) 1. Lo J, et al. AIDS. 2010;24: Burdo TH, et al. J Infect Dis. 2011;204:

3-4 > 4 Exposure (Yr) Events, n Person-yrs, n 3 5714 9 4140 14 4801

33 Incidence per 1000 Person-Yr D:A:D: 随着 ART 时间延长 MI 发病率增加 Incidence of MI by Yr of Exposure to ART None < > 4 Exposure (Yr) Events, n Person-yrs, n D:A:D Study. N Engl J Med. 2003;349:

2013;57:112-121 Case-Control Study of 24 Observational HIV Cohorts (US, EU, Australia, and Argentina) to Evaluate CAD, 2000-2009 Quartile 2 vs quartile 1

34 传统的 HIV 遗传 CAD 的危险因素与心脏事件 1875HIV(+), 随访 9 年,571 第一次 CAD 事件 CAD 事件 : MI 不稳定性心绞痛血管成形术 / 支架冠状动脉搭桥手术多变量分析 ART ( 包括 ABC ) CAD 事件与传统风险因素类似 Rotger M, et al. Clin Infect Dis. 2013;57: Case-Control Study of 24 Observational HIV Cohorts (US, EU, Australia, and Argentina) to Evaluate CAD, Quartile 2 vs quartile 1 Quartile 3 vs quartile 1 Quartile 4 vs quartile 1 CD4 HIV-1 RNA Indinavir 1 yr of exposure Lopinavir 1 yr of exposure On ART Abacavir current exposure Low HDL cholesterol Hypertension High cholesterol Past smoking Diabetes Family history of CAD Age per 5 yrs Current smoking Odds Ratio (95% CI)

SMART: 立即治疗与延迟治疗 CVD 风险 Endpoint* Drug Conservation Group (N = 2720) Participants With Event, n Event Rate (per 100 Person-Yr) Viral Suppression Group (N = 2752) Participants With Event, n Event Rate

35 SMART: 立即治疗与延迟治疗 CVD 风险 Endpoint* Drug Conservation Group (N = 2720) Participants With Event, n Event Rate (per 100 Person-Yr) Viral Suppression Group (N = 2752) Participants With Event, n Event Rate (per 100 Person-Yr) HR for Conservation Group vs Viral Suppression Group (95% CI) P Value Primary endpoint ( ) <.001 Death from any cause ( ).007 Opportunistic disease Serious ( ).01 Nonserious ( ) <.001 Major CV, renal, or hepatic disease ( ).009 Fatal or nonfatal CVD ( ).05 Fatal or nonfatal renal disease Fatal or nonfatal liver disease ( ) ( ).46 Grade 4 event ( ).13 Grade 4 event or death from any cause ( ).03 El Sadr W, et al. N Engl J Med. 2006;355:

ABC 增加 MI 风险 Study Study Design Age, Yrs (range) Event (n) Pts, N TDF CV Effect ABC CV Effect Time on ABC, Mos Risk of MI (95% CI) D:A:D [1] D:A:D 2013 [2] SMART [3] STEAL [4] QPHID [5] Danish [6]

36 ABC 增加 MI 风险 Study Study Design Age, Yrs (range) Event (n) Pts, N TDF CV Effect ABC CV Effect Time on ABC, Mos Risk of MI (95% CI) D:A:D [1] D:A:D 2013 [2] SMART [3] STEAL [4] QPHID [5] Danish [6] Cohort Cohort RCT RCT CC Cohort 40 (35-47) 39 (33-46) 45 (39-51) 45.7 ± (22-67) 39 (33-47) VA (Choi) [7] Cohort 48 Swiss [8] Cohort Not given MAGNIFICENT [9] NA-ACCORD [10] CC Cohort 50 ( ) Swiss HIV Cohort [11] Cohort 45 MI, validated (387) MI (493) MI, validated (19) MI (3) MI (125) MI (67) CV event (501) CVD event (350) CVD event (571) MI, validated (301) CVD event (365) 22,625 No Yes ( ) 32,663 Yes No Yes Current 4.3 ( ) 357 No Yes No Yes No Yes > 6 10,931 No Yes 6 11,625 No Yes > No Yes Current 1.79 ( ) 2.00 ( ) 1.64 ( ) 3.36 ( ) 1.56 ( ) 16,733 Yes > ,856 Yes > ( ) 1. Friis-Moller N, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17: Friis-Moller N, et al. Eur J Prev Cardiol. 2015;[Epub ahead of print]. 3. SMART/INSIGHT Study Group. AIDS. 2008;22:F Martin A, et al. Clin Infect Dis. 2009;49: Durand M, et

ABC 不增加 MI 风险 Study Study Design Age, Yrs (Range) Event (n) Pts, N TDF CV Effect ABC CV Effect Time on ABC, Mos Adj Risk of MI (95% CI) FHDB [1] CC 47 (41-54) MI (289) 74,958 No No* > 6 1.27 ǂ (0.

37 ABC 不增加 MI 风险 Study Study Design Age, Yrs (Range) Event (n) Pts, N TDF CV Effect ABC CV Effect Time on ABC, Mos Adj Risk of MI (95% CI) FHDB [1] CC 47 (41-54) MI (289) 74,958 No No* > ǂ ( ) ALLRT/ ACTG [2] Cohort 37 (27-50) MI (36) 5056 No No ( ) VA [3] Cohort 46 MI (278) 19,424 No No* ( ) FDA [4] Metaanalysis of RCTs MI (24) 9868 No No ( ) *All or majority of pts were treatment naive at ABC inclusion. All or majority of pts were treatment experienced at ABC initiation. ǂ Without adjustment for cocaine use OR: 2.01 ( ). 1. Lang S, et al. Arch Intern Med. 2010;170: Ribaudo HJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;52: Bedimo RJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;53: Ding X, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61:

38 HIV(+) 特殊的冠心病危险因素 HIV 抗逆转录病毒药物

39 HIV(+) 冠心病的特点 HIV 阳性人群动脉粥样硬化加速男,29 岁, 同性恋, 感染 HIV5 年, 合并 AIDS 相关感染,Kaposi 肉瘤, 最后死于淋巴瘤图示动脉粥样硬化斑块

40 HIV(+) 冠心病的特点病毒的直接效应 :HIV 刺激血管内皮细胞活化, 心脏结构或功能变化 CD4+ 抑制 : 抗 HAART 治疗以及相关代谢改变 : 免疫重建不良, 有些药物引起脂质代谢紊乱, 宿主的免疫反应 : 炎症因子的刺激机会性感染伴随其他感染 HCV/CMV 发生了肿瘤, 导致机体凝血功能发生改变

41 抗 HIV 药物的心血管 / 代谢效应核苷 / 核苷酸逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂药物心血管 / 代谢效应 NRTIs 阿巴卡韦 Abacavir(ABC) 去羟肌苷 Didanosine(ddI) 恩曲他滨 Emtricitabine(FTC) 恩替卡韦 Entecavir(ETV) 拉米夫定 Lamivudine(3TC) 司他夫定 Stavudine(d4T) 替诺福韦 Tenofovir(TDF) 扎西他滨 Zalcitabine 齐多夫定 Ziduvidine(AZT) 甘油三酯, 心肌梗死, 脂肪再分布高血糖症甘油三酯, 高血糖症高血糖症, 外周水肿脂肪再分布无甘油三酯, 高血糖症无无

42 抗 HIV 药物的心血管 / 代谢效应核苷 / 核苷酸逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂 ( 继表 ) 药物心血管 / 代谢效应组合 NRTIs 阿巴卡韦 + 拉米夫定 (ABC/3TC) 齐多夫定 + 拉米夫定 (AZT/3TC) 齐多夫定 + 拉米夫定 + 阿巴卡韦 (AZT/3TC/ABC) 依非韦伦 + 恩曲他滨 + 替诺福韦 (EFV/FTC/TDF) 恩曲他滨 + 替诺福韦 (FTC/TDF) 甘油三酯, 心肌梗死, 脂肪再分布无甘油三酯, 心肌梗死, 脂肪再分布同依非韦伦恩曲他滨替诺福韦同恩曲他滨替诺福韦 NNRTIs 地拉夫定 Delavirdine 依非韦伦 Efavirenz 依曲韦林 Etravirine 奈韦拉平 Nevirapine 脂肪再分布甘油三酯, 高血糖症高血糖症,LDL, 甘油三酯, 高血压无

43 抗 HIV 药物的心血管 / 代谢效应蛋白酶抑制剂药物安普那韦 Amprenavir 心血管 / 代谢效应高血糖症, 甘油三脂,QTc 间期阿扎那韦 Atazanavir PR 间期达芦那韦 / 利托那韦 Darunavir/ritonavir LDL, 甘油三酯, 高血糖症, 心率, 心肌梗死, 脂肪再分布茚地那韦 Indinavir 洛匹那韦 / 利托那韦 Lopinavir/ritonavir 奈非那韦 Nelfinavir 高血糖症, 脂肪再分布, 心肌梗死, 甘油三脂,QTc 间期 LDL, 甘油三脂, 高血糖症, 体重丢失, 心房颤动,PR 间期, 脂肪再分布心率, 心肌梗死,QTc 间期脂肪再分布, 高 / 血糖症,LDL,QTc 间期利托那韦 Ritonavir 沙奎那韦 Saquinavir LDL, 甘油三脂,PR 间期, 心率, 心肌梗死,QTc 间期脂肪再分布, 高血糖症替拉那韦 / 利托那韦 Tipranavir/ritonavir LDL, 甘油三酯, 高血糖症

44 艾滋病药物相关性心血管问题 NRTI: 特别是 AZT 在扩张型心肌病的发病过程中起到一定的作用目前认为,NRTI 类药物有心脏细胞线粒体损害 PI: 可能与冠状动脉疾病有关 NNRTI: 能够提高体内高密度脂蛋白的水平, 因此这类药物可降低冠状动脉疾病的发生 HIV 阳性病人预防药物 : 如喷他脒膦甲酸 TMP 及 SMZ 等这些药物可使心脏复极延迟 QT 间期延长及出现 U 波, 并发生尖端扭转型室性心动过速若心律失常持续超过 10s 常可导致意识丧失若持续时间 <10s, 病人常可主诉头晕目眩眩晕心悸呼吸急促如果发作时未及时救治, 可发生心源性猝死

45 HIV,HAART 和心脏因素 D:A:D 研究,1999 年开始,11 个点 ( eight European, one multinational, one Australian, and one North American), 随访 6 年 2004 年,36,145 随访,38 人中风,126 人心脏病发作, 36 人死亡调整已知心血管危险因素 ( 年龄, 性别, 吸烟 ), 每年因暴露 ART 心脏病发作增加 26% 2007 年, 暴露 PIs 每年增加 16% 心脏病发作风险 D:A:D 进一步研究,NRTIs 与心血管危险相关,ABC 增加心脏病发作风险 SMART ABC 增加 4 倍心脏病发作风险和 1.8 倍心血管事件风险

46 HIV,HAART 和心脏因素吸烟 :2.3 倍糖尿病或糖不耐受 ( 空腹血糖 6-7mmol/L):2.3 倍甘油三酯 > 2.0mmol/L: 1.8 倍高血压 ( > 140 / 90):1.5 倍胆固醇 > 5.2mmol/L :1.5 倍 HDL 降低 (<1.0mmol/L):1.4 倍 HAART:1.3-4 倍

47 HIV(+)CVD 危险因素传统危险因素 ART 毒性合并感染单核细胞和巨噬细胞活化其他促炎和促凝血的通路慢性炎症 CVD Crowe S. IAS 2014.

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untitled quanyongxiang@vip.sina.com 6% 12% % % % % % 12% % 36% * * % 1.6 3.0 / 1979 1991 2002 2010 10.8 16.3 19.3 34.7 6.2 11.1 18.6 32.9 2002 2010 % % 41.1 35.1 30.2 28.2 24.7 25 22.5 20.4 17.4 9.7 6.1 3.5 2002