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1 普 利 他 膜 衣 錠 400 毫 克 Prezista Tablets 400mg 衛 署 藥 輸 字 第 號 1 適 應 症 與 用 途 1.1 成 人 病 患 PREZISTA 適 用 於 與 ritonavir (PREZISTA/rtv) 及 其 它 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 合 併 使 用, 以 治 療 人 類 免 疫 缺 乏 病 毒 (HIV-1) 感 染 之 成 人 患 者 說 明 : 本 項 適 應 症 的 依 據 為 1 項 針 對 未 曾 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 之 患 者 所 進 行 之 48 週 對 照 性 第 3 期 試 驗 的 血 中 HIV RNA 含 量 及 CD4+ 細 胞 計 數 的 分 析 結 果 2 用 法 用 量 2.1 成 人 病 患 PREZISTA 必 須 與 ritonavir 併 用 才 能 發 揮 其 治 療 作 用 若 未 正 確 合 併 使 用 PREZISTA 與 ritonavir, 會 造 成 darunavir 的 血 中 濃 度 不 足, 以 致 無 法 達 到 預 期 的 抗 病 毒 效 果, 並 且 會 改 變 某 些 藥 物 交 互 作 用 未 曾 接 受 治 療 的 成 人 患 者 PREZISTA 錠 劑 的 建 議 口 服 劑 量 為 每 日 一 次 800 毫 克 (2 錠 400 毫 克 錠 劑 ), 並 與 ritonavir 100 毫 克 及 食 物 併 服 2.2 併 有 肝 功 能 缺 損 的 患 者 對 併 有 輕 至 中 度 肝 功 能 缺 損 的 患 者, 並 不 須 調 整 劑 量 目 前 並 無 任 何 關 於 對 併 有 嚴 重 肝 功 能 缺 損 之 患 者 使 用 PREZISTA/rtv 的 資 料 可 供 參 考, 因 此,PREZISTA/rtv 並 不 建 議 用 於 併 有 嚴 重 肝 功 能 缺 損 的 患 者 [ 參 見 特 殊 族 群 之 使 用 (8.6) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 3 劑 型 規 格 PREZISTA 400 毫 克 錠 劑 PREZISTA (darunavir) 400 毫 克 錠 劑 為 淡 橘 色 橢 圓 形 膜 衣 錠, 每 錠 含 有 相 當 於 400 毫 克 之 darunavir 的 darunavir ethanolate 錠 劑 的 一 面 印 有 400 字 樣, 另 一 面 印 有 TMC 字 樣 4 禁 忌 症 PREZISTA/ryv 不 可 與 高 度 倚 賴 CYP3A 酵 素 廓 清, 且 血 中 濃 度 升 高 時 會 引 發 嚴 重 及 ( 或 ) 危 及 生 命 之 事 件 ( 治 療 指 數 狹 窄 ) 的 藥 物 併 用 這 些 藥 物 及 其 它 禁 止 併 用 的 藥 物 ( 可 能 會 導 致 darunavir 之 療 效 降 低 的 藥 物 ) 如 表 2 所 示 [ 亦 見 藥 物 交 互 作 用 (7.3), 表 6] 表 1: 禁 止 與 PREZISTA/rtv 併 用 的 藥 物 藥 物 類 別 本 類 別 中 與 PREZISTA/rtv 臨 床 評 註 有 使 用 禁 忌 的 藥 物 麥 角 衍 生 物 Dihydroergotamine Ergonovine Ergotamine Methylergonovine 可 能 會 發 生 嚴 重 及 ( 或 ) 危 及 生 命 的 事 件, 如 急 性 麥 角 中 毒, 其 特 徵 為 周 邊 血 管 痙 攣 及 四 肢 與 其 它 組 織 局 部 缺 血 GI 運 動 刺 激 劑 Cisapride 可 能 會 發 生 嚴 重 及 ( 或 ) 危 及 生 命 的

2 反 應, 如 心 律 不 整 抗 精 神 病 藥 物 Pimozide 可 能 會 發 生 嚴 重 及 ( 或 ) 危 及 生 命 的 反 應, 如 心 律 不 整 鎮 靜 劑 / 安 眠 藥 口 服 用 的 Midazolam Triazolam Triazolam 與 口 服 用 的 midazolam 會 廣 泛 經 由 CYP3A 酵 素 代 謝 將 triazolam 或 口 服 用 的 midazolam 與 PREZISTA/rtv 併 用 可 能 會 導 致 這 些 benzodiazepine 類 藥 物 的 濃 度 大 幅 升 高 可 能 會 發 生 嚴 重 及 ( 或 ) 危 及 生 命 的 事 件, 如 鎮 靜 作 用 或 呼 吸 抑 制 作 用 延 長 或 增 強 草 藥 製 劑 聖 約 翰 草 ( 貫 葉 連 翹 ) 使 用 PREZISTA/rtv 的 患 者 不 可 使 用 含 有 聖 約 翰 草 的 產 品, 因 為 併 用 可 能 會 導 致 darunavir 的 血 中 濃 度 降 低 這 可 能 會 導 致 PREZISTA 的 治 療 作 用 減 弱 及 發 生 抗 藥 性 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 Lovastatin Simvastatin 可 能 會 發 生 嚴 重 的 反 應, 如 肌 肉 病 變, 包 括 橫 紋 肌 溶 解 症 關 於 atorvastatin 與 pravastatin 的 投 藥 建 議, 請 參 見 表 7: 已 確 立 及 其 它 可 能 相 當 重 大 的 藥 物 交 互 作 用 : 以 藥 物 交 互 作 用 研 究 之 結 果 或 預 測 之 交 互 作 用 為 基 礎 的 改 變 劑 量 或 療 法 的 建 議 抗 菌 劑 Rifampin Rifampin 是 一 種 強 力 的 CYP450 代 謝 作 用 誘 導 劑 PREZISTA/rtv 不 可 與 rifampin 併 用, 因 為 併 用 可 能 會 導 致 darunavir 的 血 中 濃 度 明 顯 降 低 這 可 能 會 減 弱 PREZISTA 的 治 療 作 用 由 於 PREZISTA 必 須 與 ritonavir 併 用, 因 此 請 參 閱 ritonavir 之 處 方 資 訊 中 關 於 ritonavir 之 使 用 禁 忌 的 說 明 5 警 語 及 注 意 事 項 5.1 一 般 注 意 事 項 PREZISTA 必 須 與 ritonavir 及 食 物 併 服 才 能 達 到 預 期 的 抗 病 毒 效 果 若 未 將 PREZISTA 與 ritonavir 及 食 物 併 服, 可 能 會 導 致 darunavir 的 療 效 減 弱 請 參 閱 ritonavir 之 處 方 資 訊 中 的 其 它 注 意 事 項 相 關 資 訊 5.2 肝 毒 性 曾 有 在 使 用 PREZISTA/rtv 時 發 生 藥 物 誘 發 性 肝 炎 ( 如 急 性 肝 炎 細 胞 溶 解 性 肝 炎 ) 的 報 告 在 臨 床 發 展 計 劃 (N=3063) 期 間, 合 併 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 的 患 者 有 0.5% 發 生 肝 炎 原 先 即 有 肝 功 能 不 全 問 題 的 患 者, 包 含 慢 性 活 動 性 B 型 或 C 型 肝 炎 的 患 者, 出 現 肝 功 能 異 常 現 象 ( 包 括 嚴 重 的 肝 臟 不 良 事 件 ) 的 風 險 會 更 為 升 高 上 市 後 曾 有 發 生 肝 臟 受 損 的 病 例 報 告, 其 中 並 有 部 份 為 死 亡 病 例 這 些 病 例 通 常 都 是 發 生 於 併 用 多 種 藥 物 且 患 有 合 併 症 ( 包 括 合 併 感 染 B 型 或 C 型 肝 炎 ) 及 ( 或 ) 發 生 免 疫 重 建 症 候 群 的 後 期 HIV-1 感 染 症 患 者 其 與 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 間 的 因 果 關 係 尚 未 確 立

3 在 開 始 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 之 前 應 先 進 行 適 當 的 實 驗 室 檢 驗, 並 應 於 治 療 期 間 對 患 者 進 行 適 當 的 監 視 對 患 有 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 的 患 者, 或 治 療 前 即 有 轉 胺 酶 升 高 現 象 的 患 者, 應 考 慮 增 加 監 測 AST/ALT, 特 別 是 在 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 的 最 初 幾 個 月 期 間 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 的 患 者 如 果 出 現 新 的 肝 功 能 不 全 問 題 ( 包 括 臨 床 上 明 顯 的 肝 臟 酵 素 升 高 及 [ 或 ] 其 它 症 狀, 如 疲 倦 厭 食 噁 心 黃 疸 尿 液 顏 色 深 沉 肝 臟 觸 痛 肝 腫 大 ) 或 原 有 的 肝 功 能 不 全 問 題 出 現 惡 化 的 現 象, 應 即 時 考 慮 中 斷 或 停 止 治 療 5.3 皮 疹 在 臨 床 試 驗 中 (n=3063), 使 用 PREZISTA 治 療 的 受 試 者 有 10.3% 發 生 皮 疹 ( 所 有 等 級, 不 考 慮 因 果 關 係 )[ 亦 見 不 良 反 應 (6)] 這 些 皮 疹 病 例 大 部 份 都 屬 於 輕 至 中 度 的 反 應, 通 常 都 是 在 開 始 治 療 後 的 最 初 四 週 之 內 發 生, 並 且 在 繼 續 投 藥 的 情 況 下 都 會 消 退 在 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 的 患 者 中, 因 發 生 皮 疹 而 停 藥 的 病 患 比 率 為 0.5% 曾 有 0.4% 的 受 試 者 通 報 發 生 嚴 重 的 皮 疹 反 應, 有 些 病 例 並 伴 隨 出 現 發 燒 及 ( 或 ) 轉 胺 酶 升 高 的 現 象 也 曾 有 發 生 Stevens-Johnson 症 候 群 的 報 告, 但 極 為 罕 見 (<0.1%) 如 果 發 生 嚴 重 的 皮 疹 反 應, 即 應 停 止 使 用 PREZISTA 治 療 5.4 磺 胺 藥 過 敏 Darunavir 含 有 sulfonamide 成 分 對 已 知 對 sulfonamide 過 敏 的 患 者, 使 用 PREZISTA 時 應 謹 慎 PREZISTA/rtv 的 臨 床 研 究 顯 示, 在 併 有 或 未 併 有 sulfonamide 過 敏 病 史 的 受 試 者 中, 皮 疹 的 發 生 率 與 嚴 重 度 都 大 致 相 同 5.5 藥 物 交 互 作 用 因 為 會 發 生 可 能 危 及 生 命 的 不 良 事 件 明 顯 的 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 或 者 會 使 PREZISTA 的 治 療 作 用 減 弱 而 禁 止 與 PREZISTA/rtv 併 用 的 藥 物 如 表 1 所 列 [ 參 見 禁 忌 症 (4)] 已 確 立 及 其 它 可 能 相 當 重 大 的 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 請 參 見 表 6 [ 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7.3)] 5.6 糖 尿 病 / 高 血 糖 在 針 對 接 受 蛋 白 酶 抑 制 劑 (PI) 治 療 的 HIV 感 染 患 者 進 行 上 市 後 監 視 期 間, 曾 有 新 發 生 糖 尿 病 既 有 之 糖 尿 病 更 加 惡 化 以 及 高 血 糖 的 報 告 有 些 患 者 必 須 開 始 使 用 胰 島 素 或 口 服 降 血 糖 藥 物 來 治 療 這 些 事 件, 或 是 必 須 調 整 這 些 藥 物 的 劑 量 其 中 有 些 病 例 並 曾 發 生 糖 尿 病 性 酮 酸 中 毒 在 停 止 使 用 PI 治 療 的 患 者 中, 有 部 份 病 例 的 高 血 糖 現 象 仍 持 續 存 在 由 於 這 些 都 是 在 臨 床 實 務 中 由 病 患 主 動 通 報 的 事 件, 因 此 並 估 計 進 行 發 生 率, 而 且, 使 用 PI 治 療 與 這 些 事 件 之 間 的 因 果 關 係 也 尚 未 確 立 5.7 脂 肪 分 佈 異 位 在 接 受 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 患 者 中 曾 發 現 身 體 脂 肪 分 佈 異 位 ( 蓄 積 ) 的 現 象, 包 括 中 央 型 肥 胖 頸 背 脂 肪 擴 大 ( 水 牛 肩 ) 周 邊 消 瘦 臉 部 消 瘦 乳 房 腫 大 以 及 類 似 庫 辛 氏 症 候 群 表 外 觀 目 前 並 不 確 知 這 些 事 件 的 發 生 機 制 與 長 期 影 響 其 因 果 關 係 也 尚 未 確 立 5.8 免 疫 重 建 症 候 群 在 開 始 治 療 期 間, 對 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 產 生 療 效 反 應 的 患 者 可 能 會 因 不 明 顯 或 殘 餘 的 伺 機 性 感 染 ( 如 禽 鳥 型 分 支 桿 菌 感 染 巨 細 胞 病 毒 感 染 Jeroveci 氏 肺 囊 蟲 肺 炎 以 及 結 核 病 ) 而 出 現 發 炎 反 應, 並 可 能 需 要 進 一 步 的 評 估 與 治 療 5.9 血 友 病 在 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 (PIs) 治 療 的 A 型 及 B 型 血 友 病 患 者 中, 曾 有 出 血 現 象 增 多 的 報 告, 包 括 自 發 性 皮 膚 血 腫 和 關 節 積 血 其 中 有 部 份 患 者 曾 額 外 使 用 第 八 因 子 治 療 在 這 些 報 告 病 例 中, 有 超 過 半 數 仍 繼 續 使 用 PIs 治 療, 或 是 在 停 止 使 用 PIs 治 療 之 後 又 重 新 開 始 使 用 使 用 PI 治 療 與 這 些 事 件 之 間 的 因 果 關 係 尚 未 確 立

4 5.10 抗 藥 性 / 交 叉 抗 藥 性 由 於 目 前 尚 未 曾 針 對 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 的 患 者 充 分 研 究 過 在 PIs 之 間 出 現 HIV 交 叉 抗 藥 性 的 可 能 性, 因 此 並 不 確 知 使 用 PREZISTA 治 療 對 後 續 使 用 之 PIs 的 活 性 會 產 生 什 麼 影 響 [ 參 見 微 生 物 學 (12.4)] 6 不 良 反 應 安 全 性 評 估 的 依 據 為 第 2b 期 研 究 (TMC114-C213 TMC114-C202 TMC114-C215 與 TMC114-C208 研 究 ) 與 第 3 期 研 究 (TMC114-C211 TMC114-C214 TMC114-C209 DUET-1 (TMC125-C206) 及 DUET-2 (TMC125-C216)) 中 所 有 和 PREZISTA/rtv 有 關 的 安 全 性 資 料, 且 一 共 涵 蓋 3063 位 受 試 者 由 於 臨 床 試 驗 的 進 行 條 件 有 很 大 的 差 異, 因 此, 在 一 種 藥 物 之 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率 並 不 能 直 接 和 另 一 種 藥 物 之 臨 床 試 驗 中 的 發 生 率 相 比 較, 也 可 能 無 法 反 映 實 務 中 所 觀 察 到 的 發 生 率 由 於 PREZISTA 必 須 與 ritonavir 併 用, 因 此 請 參 閱 ritonavir 處 方 資 訊 中 的 ritonavir 相 關 不 良 反 應 6.1 臨 床 試 驗 的 經 驗 : 未 曾 接 受 治 療 的 成 人 病 患 研 究 TMC114-C211 安 全 性 評 估 的 依 據 為 第 3 期 試 驗 TMC114-C211 中 的 所 有 安 全 性 資 料, 這 項 試 驗 乃 是 針 對 689 位 感 染 HIV-1 且 未 曾 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 比 較 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 與 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 的 治 療 結 果 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 組 與 lopinavir/rtv 每 日 800/200 毫 克 治 療 組 中 之 受 試 者 的 總 平 均 曝 藥 時 間 分 別 為 54.8 週 及 53.3 週 在 使 用 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 期 間 所 通 報 的 藥 物 不 良 反 應 (ADRs) 大 部 份 都 屬 於 輕 度 反 應 在 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 組 中 最 為 常 見 ( 5%) 且 至 少 為 中 度 以 上 ( 第 2 級 ) 的 ADRs 為 腹 瀉 與 頭 痛 在 PREZISTA/rtv 治 療 組 中 有 2% 的 受 試 者 因 發 生 ADRs 而 停 止 治 療 在 感 染 HIV-1 且 未 曾 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 中, 和 使 用 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 有 關 且 至 少 為 中 度 以 上 ( 第 2 級 ) 的 ADRs 如 表 2 所 示 表 2: 在 感 染 HIV-1 且 未 曾 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 中, 和 使 用 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 有 關 且 至 少 為 中 度 以 上 ( 第 2 級 ) 的 特 定 藥 物 不 良 反 應 * 隨 機 分 組 研 究 TMC114-C211 系 統 器 官 類 別 最 適 名 稱 % PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 +TDF/FTC N =343 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 +TDF/FTC N =346 胃 腸 道 疾 患 腹 痛 4% 5% 急 性 胰 臟 炎 <1% <1% 腹 瀉 6% 13% 消 化 不 良 <1% 0% 胃 腸 脹 氣 <1% <1% 噁 心 3% 3% 嘔 吐 2% 3% 全 身 性 疾 患 與 投 藥 部 位 症 狀 無 力 <1% 0%

5 疲 倦 <1% 2% 肝 膽 疾 患 急 性 肝 炎 ( 如 急 性 肝 炎 細 胞 溶 解 性 肝 炎 肝 毒 性 ) <1% <1% 代 謝 與 營 養 疾 患 厭 食 1% <1% 糖 尿 病 <1% <1% 肌 肉 骨 骼 與 結 締 組 織 疾 患 肌 痛 <1% <1% 神 經 系 統 疾 患 頭 痛 5% 4% 精 神 疾 患 異 常 作 夢 <1% <1% 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 搔 癢 <1% <1% 皮 疹 2% 4% Stevens-Johnson 症 候 群 <1% 0% N= 各 治 療 組 中 的 總 受 試 人 數 TDF=tenofovir disoproxil fumarate FTC=emtricitabine * 不 包 括 被 歸 類 為 ADRs 的 實 驗 室 檢 驗 異 常 實 驗 室 檢 驗 異 常 : 在 使 用 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 的 感 染 HIV-1 且 先 前 未 曾 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 中, 被 認 定 為 ADRs 的 第 2-4 級 實 驗 室 檢 驗 異 常 的 發 生 率 如 表 3 所 示 : 表 3: 實 驗 室 參 數 最 適 名 稱 % 在 感 染 HIV-1 且 先 前 未 曾 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 之 成 人 受 試 者 中 所 觀 察 到 的 第 2-4 級 實 驗 室 檢 驗 異 常 * 隨 機 分 組 研 究 TMC114-C211 範 圍 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 +TDF/FTC N =343 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 +TDF/FTC N =346 生 物 化 學 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT) 第 2 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN 5% 5% 第 3 級 >5.0 至 10.0 倍 ULN 3% 2% 第 4 級 >10.0 倍 ULN <1% 3% 天 冬 胺 酸 轉 胺 酶 (AST) 第 2 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN 6% 6% 第 3 級 >5.0 至 10.0 倍 ULN 3% 2% 第 4 級 >10.0 倍 ULN <1% 2% 鹼 性 磷 酸 酶 第 2 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN 1% <1% 第 3 級 >5.0 至 10.0 倍 ULN 0% <1% 第 4 級 >10.0 倍 ULN 0% 0% 高 膽 紅 素 血 症 第 2 級 >1.5 至 2.5 倍 ULN <1% 3% 第 3 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN 0% <1% 第 4 級 >5.0 倍 ULN 0% 0%

6 三 酸 甘 油 脂 第 2 級 第 3 級 第 4 級 總 膽 固 醇 第 2 級 第 3 級 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 第 2 級 第 3 級 血 糖 升 高 第 2 級 第 3 級 第 4 級 mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl >13.56 mmol/l >1200 mg/dl mmol/l mg/dl >7.77 mmol/l >300 mg/dl mmol/l mg/dl 4.91 mmol/l 191 mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl >27.75 mmol/l >500 mg/dl 2% 6% 1% 4% <1% <1% 12% 19% 1% 4% 11% 6% 2% 4% 6% 7% <1% 0% 0% 0% 胰 臟 脂 肪 酶 第 2 級 >1.5 至 3.0 倍 ULN 2% <1% 第 3 級 >3.0 至 5.0 倍 ULN <1% <1% 第 4 級 >5.0 倍 ULN 0% <1% 胰 臟 澱 粉 酶 第 2 級 >1.5 至 2.0 倍 ULN 4% 2% 第 3 級 >2.0 至 5.0 倍 ULN 3% 3% 第 4 級 >5.0 倍 ULN 0% <1% N= 各 治 療 組 中 的 總 受 試 人 數 TDF=tenofovir disoproxil fumarate FTC=emtricitabine * 第 4 級 的 數 據 並 不 適 用 於 美 國 愛 滋 病 管 理 處 的 分 級 6.2 臨 床 試 驗 的 經 驗 : 曾 經 接 受 治 療 的 成 人 病 患 研 究 TMC114-C214 安 全 性 評 估 的 依 據 為 第 3 期 試 驗 TMC114-C214 中 的 所 有 安 全 性 資 料, 這 項 試 驗 乃 是 針 對 595 位 感 染 HIV-1 且 曾 經 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 比 較 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 與 lopinavir/ritonavir 400/100 毫 克 每 日 兩 次 的 治 療 結 果 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 組 與 lopinavir/ritonavir 400/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 組 的 總 平 均 曝 藥 時 間 分 別 為 53.5 週 及 51.5 週 在 使 用 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 期 間 所 通 報 的 ADRs 大 部 份 都 屬 於 輕 度 反 應 在 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 組 中 最 為 常 見 ( 5%) 且 至 少 為 中 度 以 上 ( 第 2 級 ) ADRs 為 腹 瀉 噁 心 皮 疹 及 腹 痛 在 PREZISTA/rtv 治 療 組 中 有 3.7% 的 受 試 者 因 發 生 ADRs 而 停 止 治 療 在 感 染 HIV-1 且 曾 經 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 中, 和 使 用 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 有 關 且 至 少 為 中 度 以 上 ( 第 2 級 ) 的 ADRs 如 表 4 所 示

7 表 4: 在 感 染 HIV-1 且 經 曾 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 中, 和 使 用 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 有 關 且 至 少 為 中 度 以 上 ( 第 2 級 ) 的 特 定 藥 物 不 良 反 應 * 隨 機 分 組 研 究 TMC114-C214 系 統 器 官 類 別 最 適 名 稱 % PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 +OBR N =298 lopinavir/ritonavir 400/100 毫 克 每 日 兩 次 +OBR N =297 胃 腸 道 疾 患 腹 脹 2% <1% 腹 痛 5% 2% 腹 瀉 12% 18% 消 化 不 良 2% <1% 胃 腸 脹 氣 <1% 1% 噁 心 7% 6% 嘔 吐 4% 3% 全 身 性 疾 患 與 投 藥 部 位 症 狀 無 力 3% 1% 疲 倦 1% 1% 代 謝 與 營 養 疾 患 厭 食 1% 2% 糖 尿 病 <1% 0% 肌 肉 骨 骼 與 結 締 組 織 疾 患 肌 痛 1% <1% 神 經 系 統 疾 患 頭 痛 2% 3% 精 神 疾 患 異 常 作 夢 <1% 0% 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 搔 癢 <1% 1% 皮 疹 6% 3% N= 各 治 療 組 中 的 總 受 試 人 數 OBR= 最 佳 背 景 療 法 * 不 包 括 被 歸 類 為 ADRs 的 實 驗 室 檢 驗 異 常 實 驗 室 檢 驗 異 常 : 在 使 用 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 的 感 染 HIV-1 且 曾 經 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 成 人 受 試 者 中, 被 認 定 為 ADRs 的 第 2-4 級 實 驗 室 檢 驗 異 常 的 發 生 率 如 表 5 所 示 : 表 5: 實 驗 室 參 數 最 適 名 稱 % 在 感 染 HIV-1 且 先 前 曾 經 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 之 成 人 受 試 者 中 所 觀 察 到 的 第 2-4 級 實 驗 室 檢 驗 異 常 * 隨 機 分 組 研 究 TMC114-C214 範 圍 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 +OBR N =298 lopinavir/ritonavir 400/100 毫 克 每 日 兩 次 +OBR N =297 生 物 化 學 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT) 第 2 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN 6% 5%

8 第 3 級 >5.0 至 10.0 倍 ULN 2% 2% 第 4 級 >10.0 倍 ULN 1% 2% 天 冬 胺 酸 轉 胺 酶 (AST) 第 2 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN 4% 6% 第 3 級 >5.0 至 10.0 倍 ULN 2% 2% 第 4 級 >10.0 倍 ULN <1% 2% 鹼 性 磷 酸 酶 第 2 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN <1% 0% 第 3 級 >5.0 至 10.0 倍 ULN <1% <1% 第 4 級 >10.0 倍 ULN 0% 0% 高 膽 紅 素 血 症 第 2 級 >1.5 至 2.5 倍 ULN 0% 1% 第 3 級 >2.5 至 5.0 倍 ULN <1% 0% 第 4 級 >5.0 倍 ULN <1% 0% 三 酸 甘 油 脂 第 2 級 mmol/l 11% 11% mg/dl 第 3 級 mmol/l 7% 9% 第 4 級 總 膽 固 醇 第 2 級 第 3 級 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 第 2 級 第 3 級 血 糖 升 高 第 2 級 第 3 級 第 4 級 mg/dl >13.56 mmol/l >1200 mg/dl mmol/l mg/dl >7.77 mmol/l >300 mg/dl mmol/l mg/dl 4.91 mmol/l 191 mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl >27.75 mmol/l >500 mg/dl 2% 5% 24% 19% 8% 11% 13% 11% 7% 8% 8% 9% <1% <1% <1% 0% 胰 臟 脂 肪 酶 第 2 級 >1.5 至 3.0 倍 ULN 2% 4% 第 3 級 >3.0 至 5.0 倍 ULN 2% <1% 第 4 級 >5.0 倍 ULN <1% 0% 胰 臟 澱 粉 酶 第 2 級 >1.5 至 2.0 倍 ULN 6% 6% 第 3 級 >2.0 至 5.0 倍 ULN 6% 3% 第 4 級 >5.0 倍 ULN 0% 0% N= 各 治 療 組 中 的 總 受 試 人 數 OBR= 最 佳 背 景 療 法 * 第 4 級 的 數 據 並 不 適 用 於 美 國 愛 滋 病 管 理 處 的 分 級 6.3 嚴 重 的 ADRs

9 在 第 2b 期 研 究 ( 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 TMC114-C215 及 TMC114-C208) 與 第 3 期 研 究 (TMC114-C211 TMC114-C214 TMC114-C209 DUET-1 (TMC125-C206) 及 DUET-2 (TMC125-C216)) 中 所 發 生 的 和 PREZISTA/rtv 有 關 且 至 少 為 中 度 以 上 ( 第 2 級 ) 的 嚴 重 ADRs: 腹 痛 急 性 肝 炎 急 性 胰 臟 炎 厭 食 無 力 糖 尿 病 腹 瀉 疲 倦 頭 痛 肝 臟 酵 素 升 高 高 膽 固 醇 血 症 高 血 糖 高 三 酸 甘 油 脂 血 症 免 疫 重 建 症 候 群 低 密 度 脂 蛋 白 升 高 噁 心 胰 臟 酵 素 升 高 皮 疹 Stevens-Johnson 症 候 群 以 及 嘔 吐 6.4 在 其 它 臨 床 試 驗 之 成 人 受 試 者 中 所 發 現 的 額 外 的 PREZISTA/rtv 相 關 ADRs 在 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 TMC114-C215 TMC114-C208 TMC114-C209 DUET-1 及 DUET-2 中 所 發 現 的 唯 一 額 外 的 重 要 ADR 為 脂 肪 代 謝 障 礙 6.5 合 併 感 染 B 型 及 ( 或 ) C 型 肝 炎 病 毒 的 患 者 在 合 併 感 染 B 型 或 C 型 肝 炎 病 毒 並 接 受 PREZISTA/rtv 治 療 的 受 試 者 中, 除 了 肝 臟 酵 素 升 高 的 現 象 之 外, 其 它 不 良 事 件 及 臨 床 化 學 檢 驗 異 常 的 發 生 率 皆 未 較 接 受 PREZISTA/rtv 治 療 但 未 合 併 感 染 肝 炎 的 受 試 者 高 [ 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.2)] 合 併 感 染 之 受 試 者 中 的 藥 物 動 力 學 曝 藥 量 和 未 合 併 感 染 的 受 試 者 大 致 相 同 6.6 上 市 後 的 使 用 經 驗 在 PREZISTA 的 上 市 後 使 用 期 間 曾 發 現 下 列 事 件 由 於 這 些 事 件 都 是 源 自 不 特 定 大 小 之 族 群 的 主 動 通 報, 因 此 並 不 一 定 能 確 實 地 評 估 其 發 生 頻 率 或 確 立 其 與 藥 物 的 因 果 關 係 曾 有 發 生 過 敏 事 件 ( 包 括 臉 部 水 腫 ) 及 橫 紋 肌 溶 解 症 ( 將 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 與 PREZISTA 併 用 所 致 ) 的 報 告, 但 極 為 罕 見 7 藥 物 交 互 作 用 亦 見 禁 忌 症 (4) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) 7.1 PREZISTA/rtv 對 其 它 藥 物 造 成 影 響 的 可 能 性 PREZISTA ( 與 ritonavir 合 併 投 予 ) 為 CYP3A 及 CYP2D6 的 抑 制 劑 將 PREZISTA 與 ritonavir 和 主 要 經 由 CYP3A 及 CYP2D6 代 謝 的 藥 物 合 併 投 予 可 能 導 致 此 類 藥 物 的 血 中 濃 度 升 高, 從 而 增 強 或 延 長 其 治 療 作 用 與 不 良 反 應 ( 參 見 表 6) 7.2 其 它 藥 物 對 Darunavir 造 成 影 響 的 可 能 性 Darunavir 與 ritonavir 都 是 透 過 CYP3A 進 行 代 謝 因 此, 一 般 認 為 會 誘 導 CYP3A 酵 素 之 活 性 的 藥 物 便 會 提 高 darunavir 與 ritonavir 的 廓 清 率, 從 而 導 致 darunavir 與 ritonavir 的 血 中 濃 度 降 低 將 darunavir 與 ritonavir 和 其 它 會 抑 制 CYP3A 的 藥 物 合 併 投 予 可 能 會 降 低 darunavir 與 ritonavir 的 廓 清 率, 從 而 導 致 darunavir 與 ritonavir 的 血 中 濃 度 升 高 ( 參 見 表 6) 7.3 已 確 立 及 其 它 可 能 相 當 重 要 的 藥 物 交 互 作 用 表 6 為 依 據 與 PREZISTA/rtv 相 關 之 藥 物 交 互 作 用 所 做 出 的 投 藥 建 議 這 些 建 議 都 是 以 藥 物 交 互 作 用 研 究 的 結 果 或 是 預 測 的 交 互 作 用 為 基 礎, 並 考 慮 到 預 期 的 交 互 作 用 嚴 重 程 度, 以 及 發 生 嚴 重 不 良 事 件 或 喪 失 療 效 的 可 能 性 併 用 藥 物 的 類 別 : 藥 物 名 稱 表 6: 已 確 立 及 其 它 可 能 相 當 重 大 的 藥 物 交 互 作 用 : 以 藥 物 交 互 作 用 研 究 之 結 果 或 預 測 之 交 互 作 用 為 基 礎 的 改 變 劑 量 或 療 法 的 建 議 [ 關 於 交 互 作 用 的 嚴 重 程 度, 請 參 見 臨 床 藥 理 學 表 9 和 表 10] 對 Darunavir 或 併 用 藥 物 之 濃 度 的 影 響 臨 床 建 議 HIV- 抗 病 毒 劑 : 核 苷 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NRTIs) didanosine darunavir Didanosine 應 於 投 予

10 didanosine HIV- 抗 病 毒 劑 :HIV- 蛋 白 酶 抑 制 劑 (PIs) indinavir (Indinavir 的 參 考 用 法 為 indinavir/ritonavir 800/100 毫 克 每 日 兩 次 ) lopinavir/ritonavir saquinavir 其 它 藥 物 抗 心 律 不 整 藥 : bepridil lidocaine ( 全 身 作 用 性 製 劑 ) quinidine amiodarone flecainide propafenone darunavir indinavir darunavir lopinavir darunavir saquinavir 抗 心 律 不 整 藥 PREZISTA/rtv ( 與 食 物 併 服 ) 的 1 小 時 之 前 或 2 小 時 之 後 投 予 Indinavir 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 的 適 當 劑 量 尚 未 確 立 合 併 使 用 的 適 當 劑 量 尚 未 確 立 因 此 並 不 建 議 將 lopinavir/ritonavir 與 PREZISTA ( 併 用 或 未 併 用 ritonavir) 合 併 投 予 合 併 使 用 的 適 當 劑 量 尚 未 確 立 因 此 並 不 建 議 將 saquinavir 與 PREZISTA ( 併 用 或 未 併 用 ritonavir) 合 併 投 予 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, 這 些 藥 物 的 濃 度 可 能 會 升 高 因 此, 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時 一 定 要 謹 慎 用 藥, 可 能 的 話, 建 議 應 針 對 抗 心 律 不 整 藥 進 行 治 療 藥 物 濃 度 監 測 digoxin digoxin 應 先 處 方 最 低 劑 量 的 digoxin 並 應 監 測 digoxin 的 血 中 濃 度, 然 後 據 以 調 整 digoxin 的 劑 量, 直 到 達 到 所 期 望 的 臨 床 效 果 抗 凝 血 劑 : Warfarin 抗 痙 攣 劑 : carbamazepine 抗 痙 攣 劑 : phenobarbital phenytoin 抗 憂 鬱 劑 : trazodone desipramine warfarin darunavir darunavir carbamazepine darunavir phenytoin phenobarbital trazodone desipramine 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, warfarin 的 濃 度 會 降 低 將 warfarin 與 PREZISTA/rtv 併 用 時, 建 議 監 測 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 值 (INR) 剛 開 始 將 darunavir/ritonavir 與 carbamazepine 合 併 投 予 時, 並 不 須 調 整 darunavir/ritonavir 或 carbamazepine 的 劑 量 建 議 針 對 carbamazepine 的 濃 度 進 行 臨 床 監 測, 並 據 以 調 整 其 劑 量, 以 達 到 所 期 望 的 臨 床 療 效 反 應 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 可 能 會 導 致 phenytoin 與 phenobarbital 的 穩 定 狀 態 濃 度 降 低 與 PREZISTA/rtv 併 用 時, 應 監 測 phenytoin 與 phenobarbital 的 濃 度 將 trazodone 或 desipramine 與 PREZISTA/rtv 合 併 使 用 可 能 會 升 高 trazodone 或 desipramine 的 血 中 濃 度, 這 可 能 會 引 發 不 良 事 件,

11 抗 感 染 劑 : clarithromycin 抗 黴 菌 劑 : ketoconazole itraconazole voriconazole darunavir clarithromycin ketoconazole darunavir itraconazole ( 未 經 研 究 ) voriconazole ( 未 經 研 究 ) 如 噁 心 暈 眩 低 血 壓 及 暈 厥 如 果 要 將 trazodone 或 desipramine 與 PREZISTA/rtv 併 用, 應 謹 慎 從 事, 並 考 慮 使 用 較 低 劑 量 的 trazodone 或 desipramine 對 腎 功 能 正 常 的 患 者, 併 用 時 並 不 須 調 整 劑 量 對 併 有 腎 功 能 缺 損 的 患 者, 應 考 慮 下 列 劑 量 調 整 方 式 : 對 CLcr 為 毫 升 / 分 鐘 的 患 者, 應 將 clarithromycin 的 劑 量 降 低 50% 對 CLcr <30 毫 升 / 分 鐘 的 患 者, 應 將 clarithromycin 的 劑 量 降 低 75% Ketoconazole 與 itraconazole 皆 為 CYP3A 的 強 力 抑 制 劑, 也 是 其 作 用 受 質 將 全 身 作 用 性 的 ketoconazole itraconazole 與 darunavir/ritonavir 併 用 可 能 會 升 高 darunavir 的 血 中 濃 度 在 與 darunavir/ritonavir 併 用 的 情 況 下,ketoconazole 或 itraconazole 的 血 中 濃 度 可 能 會 升 高 必 須 合 併 使 用 時,ketoconazole 或 itraconazole 的 每 日 劑 量 不 可 超 過 200 毫 克 抗 分 支 桿 菌 劑 : rifabutin Rifabutin 的 參 考 用 法 為 300 毫 克 每 日 一 次 β 阻 斷 劑 : metoprolol timolol Benzodiazepines: 注 射 用 midazolam darunavir rifabutin 25-O-desacetylrifabutin β 阻 斷 劑 midazolam 在 與 darunavir/ritonavir 併 用 的 情 況 下,voriconazole 的 血 中 濃 度 可 能 會 降 低 不 可 對 正 在 接 受 darunavir/ritonavir 治 療 的 患 者 投 予 voriconazole, 除 非 效 益 / 風 險 比 率 的 評 估 結 果 顯 示 適 合 使 用 voriconazole 建 議 至 少 將 rifabutin 的 劑 量 降 為 一 般 劑 量 (300 毫 克 每 日 一 次 ) 的 75% ( 亦 即 最 高 劑 量 為 150 毫 克 每 兩 日 一 次 ) 對 接 受 這 種 合 併 療 法 治 療 的 患 者, 一 定 要 加 強 監 視 是 否 發 生 不 良 事 件, 並 可 能 須 進 一 步 降 低 rifabutin 的 劑 量 一 定 要 謹 慎 用 藥, 並 建 議 對 患 者 進 行 臨 床 監 視 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, 可 能 必 須 降 低 這 些 藥 物 的 劑 量 將 注 射 用 的 midazolam 與 PREZISTA/rtv 併 用 可 能 會 升 高

12 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 : felodipine nifedipine nicardipine 皮 質 類 固 醇 : 全 身 作 用 性 製 劑 : dexamethasone 皮 質 類 固 醇 : 吸 入 劑 / 鼻 噴 劑 : fluticasone propionate HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 : pravastatin atorvastatin rosuvastatin 免 疫 抑 制 劑 : cyclosporine tacrolimus sirolimus 麻 醉 性 鎮 痛 劑 : methadone 抗 精 神 病 藥 物 : risperidone thioridazine 口 服 避 孕 藥 / 雌 激 素 : ethinyl estradiol norethindrone 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 darunavir fluticasone propionate pravastatin atorvastatin rosuvastatin midazolam 的 血 中 濃 度 一 定 要 在 能 夠 進 行 嚴 密 臨 床 監 視, 且 萬 一 發 生 呼 吸 抑 制 及 ( 或 ) 鎮 靜 作 用 延 長 時 可 採 取 適 當 醫 療 處 置 措 施 的 環 境 中 才 可 進 行 合 併 投 藥 應 考 慮 降 低 midazolam 的 劑 量, 特 別 是 要 投 予 一 劑 以 上 的 midazolam 時 禁 止 將 口 服 用 的 midazolam 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 ( 如 felodipine nifedipine nicardipine) 的 血 中 濃 度 可 能 會 升 高 一 定 要 謹 慎 用 藥, 並 建 議 對 患 者 進 行 臨 床 監 視 全 身 作 用 性 的 dexamethasone 會 誘 導 CYP3A 的 作 用, 因 此 可 能 會 降 低 darunavir 的 血 中 濃 度 這 可 能 會 導 致 PREZISTA 的 治 療 效 果 減 弱 將 吸 入 性 的 fluticasone propionate 與 PREZISTA/rtv 合 併 使 用 可 能 會 升 高 fluticasone propionate 的 血 中 濃 度 應 考 慮 採 用 其 它 替 代 藥 物, 特 別 準 備 長 期 使 用 的 時 候 與 PREZISTA/rtv 併 用 時, 應 使 用 最 低 可 能 劑 量 的 atorvastatin pravastatin 或 rosuvastatin, 並 小 心 監 視, 或 是 考 慮 使 用 其 它 的 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑, 如 fluvastatin 免 疫 抑 制 劑 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, cyclosporine tacrolimus 或 sirolimus 的 血 中 濃 度 可 能 會 升 高 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, 建 議 針 對 免 疫 抑 制 劑 進 行 治 療 藥 物 濃 度 監 測 methadone 剛 開 始 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, 並 不 須 調 整 methadone 的 劑 量 不 過 還 是 建 議 進 行 臨 床 監 視, 因 為 有 些 患 者 在 維 持 治 療 期 間 可 能 須 要 調 整 methadone 的 劑 量 抗 精 神 病 藥 物 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時, 可 能 必 須 降 低 這 些 藥 物 的 劑 量 ethinyl estradiol norethindrone Ethinyl estradiol 的 血 中 濃 度 會 因 其 代 謝 作 用 受 到 ritonavir 的 誘 導 而 降 低 建 議 改 採 非 荷 爾 蒙 的 避 孕 措 施 PDE-5 抑 制 劑 : PDE-5 抑 制 劑 48 小 時 內 的 sildenafil 單 次 服 用 劑

13 sildenafil, vardenafil, tadalafil 選 擇 性 血 清 素 回 收 抑 制 劑 (SSRIs): sertraline paroxetine darunavir sertraline paroxetine 量 不 要 超 過 25 毫 克,72 小 時 內 的 vardenafil 單 次 服 用 劑 量 不 要 超 過 2.5 毫 克, 或 72 小 時 內 的 tadalafil 單 次 服 用 劑 量 不 要 超 過 10 毫 克, 並 應 加 強 監 視 是 否 出 現 PDE-5 抑 制 劑 相 關 不 良 事 件 如 果 要 將 sertraline 或 paroxetine 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予, 建 議 應 依 據 抗 憂 鬱 療 效 反 應 的 臨 床 評 估 結 果 審 慎 調 整 SSRI 的 劑 量 此 外, 對 正 在 使 用 穩 定 劑 量 之 sertraline 或 paroxetine 並 開 始 使 用 PREZISTA/rtv 治 療 的 患 者, 應 監 視 其 抗 憂 鬱 療 效 反 應 除 了 表 6 中 所 列 的 藥 物 之 外, 也 曾 在 臨 床 研 究 中 評 估 過 PREZISTA/rtv 與 下 列 藥 物 間 的 交 互 作 用, 且 結 果 顯 示 兩 者 皆 不 須 調 整 劑 量 [ 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3)]:atazanavir efavirenz etravirine nevirapine omeprazole ranitidine 以 及 tenofovir disoproxil fumarate 其 它 的 核 苷 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NRTIs): 至 於 其 它 主 要 經 由 腎 臟 排 除 的 NRTIs (zidovudine zalcitabine emtricitabine stavudine lamivudine 與 abacavir), 由 於 排 除 途 徑 不 同, 一 般 並 不 認 為 這 些 藥 物 會 與 PREZISTA/rtv 發 生 任 何 交 互 作 用 其 它 的 PIs: 目 前 尚 未 研 究 過 將 PREZISTA/rtv 與 lopinavir/ritonavir saquinavir atazanavir 及 indinavir 以 外 之 其 它 PIs 併 用 的 結 果 因 此 並 不 建 議 與 這 些 PIs 合 併 使 用 8 特 殊 族 群 之 使 用 8.1 懷 孕 懷 孕 分 級 C: 只 有 在 潛 在 效 益 超 越 潛 在 風 險 的 情 況 下, 才 可 於 懷 孕 期 間 使 用 PREZISTA 目 前 尚 未 曾 針 對 孕 婦 進 行 過 任 何 適 當 且 控 制 良 好 的 研 究 動 物 研 究 並 未 發 現 任 何 意 味 有 發 育 毒 性 或 是 會 對 生 殖 功 能 與 生 育 力 造 成 影 響 的 證 據 ( 參 見 臨 床 前 的 安 全 性 資 料 欄 ) 以 darunavir 所 進 行 的 生 殖 研 究 顯 示, 在 小 鼠 大 鼠 和 兔 子 中 皆 未 發 現 任 何 胚 胎 毒 性 或 致 畸 性 不 過, 由 於 生 體 可 用 率 有 限 及 ( 或 ) 投 藥 上 的 限 制, 動 物 的 曝 藥 量 ( 以 AUC 為 評 估 基 礎 ) 僅 為 人 類 在 使 用 臨 床 建 議 劑 量 並 以 ritonavir 加 強 療 效 時 所 達 到 之 曝 藥 量 的 50% ( 小 鼠 和 大 鼠 ) 及 5% ( 兔 子 ) 一 項 針 對 大 鼠 所 進 行 的 產 前 及 產 後 發 育 研 究 顯 示, 不 論 單 獨 使 用 darunavir 或 是 與 ritonavir 併 用, 子 鼠 在 哺 乳 期 間 都 會 出 現 體 重 增 加 幅 度 減 小 的 現 象 此 現 象 乃 是 子 鼠 經 由 乳 汁 接 觸 到 藥 物 所 致 母 體 單 獨 使 用 darunavir 或 與 ritonavir 併 用 對 子 鼠 的 性 器 官 發 育 生 育 力 及 交 配 能 力 都 不 會 造 成 任 何 影 響 在 大 鼠 中 所 達 到 的 最 高 血 中 曝 藥 量 約 為 人 類 在 使 用 臨 床 建 議 劑 量 並 以 ritonavir 加 強 療 效 時 所 達 到 之 曝 藥 量 的 50% 在 對 大 鼠 直 接 投 予 darunavir 的 幼 鼠 毒 性 研 究 中, 於 相 當 於 人 類 曝 藥 量 之 0.1 倍 至 1.0 倍 的 血 中 曝 藥 量 範 圍 內, 曾 發 生 出 生 後 第 5 天 至 第 11 天 即 死 亡 的 病 例 在 一 項 為 期 4 週 的 大 鼠 毒 性 研 究 中, 於 出 生 後 第 23 天 ( 相 當 於 人 類 的 2 至 3 歲 ) 開 始 投 藥, 結 果 在 相 當 於 人 類 曝 藥 量 之 0.1 倍 的 血 中 曝 藥 量 下 ( 合 併 使 用 ritonavir) 並 未 發 現 任 何 死 亡 病 例 8.3 授 乳 母 親 美 國 的 疾 病 控 制 預 防 中 心 建 議, 感 染 HIV 的 母 親 不 要 為 她 們 的 嬰 兒 餵 哺 母 乳, 以 避 免 產 後 傳 染 HIV 的 危 險 雖 然 目 前 並 不 確 知 darunavir 是 否 會 分 泌 進 入 人 類 的 乳 汁, 但 darunavir 確 實 會

14 分 泌 進 入 授 乳 大 鼠 的 乳 汁 由 於 餵 哺 母 乳 的 嬰 兒 可 能 會 被 母 親 傳 染 HIV, 也 可 能 會 發 生 嚴 重 的 不 良 事 件, 因 此 應 囑 咐 母 親 在 接 受 PREZISTA 治 療 期 間 不 要 餵 哺 母 乳 8.4 老 年 人 之 使 用 PREZISTA/rtv 的 臨 床 研 究 中 所 收 錄 的 65 歲 ( 含 ) 以 上 的 患 者 並 不 足 以 確 認 他 們 的 療 效 反 應 是 否 不 同 於 較 年 輕 的 患 者 一 般 而 言, 由 於 老 年 人 較 常 併 有 肝 功 能 衰 退 的 問 題, 也 較 常 併 有 其 它 的 疾 病 或 同 時 接 受 其 它 藥 物 的 治 療, 因 此, 對 老 年 病 患 投 予 PREZISTA 及 進 行 監 視 時 應 特 別 謹 慎 [ 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 8.5 肝 功 能 缺 損 對 輕 或 中 度 肝 功 能 缺 損 的 患 者, 並 不 須 調 整 PREZISTA/rtv 的 劑 量 目 前 並 無 任 何 對 重 度 肝 功 能 缺 損 患 者 使 用 PREZISTA/rtv 的 藥 物 動 力 學 或 安 全 性 相 關 資 料 可 供 參 考, 因 此 並 不 建 議 對 重 度 肝 功 能 缺 損 的 患 者 使 用 PREZISTA/rtv [ 參 見 用 法 用 量 (2.3) 與 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 8.6 腎 功 能 缺 損 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 的 結 果 顯 示, 在 併 有 中 度 腎 功 能 缺 損 (CrCl 為 毫 升 / 分 鐘,n=20) 的 HIV 感 染 患 者 中,darunavir 的 藥 物 動 力 學 並 未 受 到 明 顯 的 影 響 目 前 並 無 任 何 關 於 併 有 重 度 腎 功 能 缺 損 或 末 期 腎 病 之 HIV-1 感 染 患 者 的 藥 物 動 力 學 資 料 可 供 參 考 ; 不 過, 由 於 darunavir 的 腎 臟 廓 清 率 相 當 有 限, 一 般 並 不 認 為 腎 功 能 缺 損 之 患 者 的 全 身 廓 清 率 會 出 現 下 降 的 現 象 由 於 darunavir 與 ritonavir 都 會 與 血 漿 蛋 白 高 度 結 合, 因 此 不 太 可 能 經 由 血 液 透 析 或 腹 膜 透 析 將 其 明 顯 移 除 [ 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 9 過 量 PREZISTA/rtv 急 性 使 用 過 量 的 人 類 經 驗 相 當 有 限 曾 對 健 康 志 願 者 單 獨 投 予 一 劑 劑 量 最 高 達 3200 毫 克 的 darunavir 口 服 溶 液, 以 及 與 ritonavir 合 併 投 予 劑 量 最 高 達 1600 毫 克 的 darunavir 錠 劑 與 ritonavir, 結 果 皆 未 出 現 任 何 不 良 症 狀 PREZISTA 過 量 並 無 特 定 的 解 毒 劑 PREZISTA 使 用 過 量 時 的 治 療 主 要 為 一 般 性 的 支 持 措 施, 包 括 監 視 生 命 徵 象 及 觀 察 病 患 的 臨 床 狀 況 如 有 必 要, 可 透 過 催 吐 或 洗 胃 的 方 式 排 除 未 吸 收 的 活 性 物 質 也 可 以 投 予 活 性 碳 來 幫 助 移 除 未 吸 收 的 活 性 物 質 由 於 PREZISTA 會 與 血 漿 蛋 白 高 度 結 合, 因 此 洗 腎 不 太 可 能 有 助 於 明 顯 移 除 活 性 物 質 10 產 品 說 明 PREZISTA (darunavir) 是 一 種 人 類 免 疫 不 全 病 毒 (HIV) 蛋 白 酶 抑 制 劑 PREZISTA (darunavir) 的 主 成 分 為 darunavir ethanolate, 其 化 學 名 如 下 : [(1S,2R )-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]- carbamic acid (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl ester monoethanolate 其 分 子 式 為 C 27 H 37 N 3 O 7 S C 2 H 5 OH, 其 分 子 量 為 Darunavir ethanolate 的 結 構 式 如 下 : Darunavir ethanolate 為 白 色 至 灰 白 色 的 粉 末, 在 20 C 的 水 中, 其 溶 解 度 約 為 0.15 毫 克 / 毫 升 PREZISTA 300 毫 克 與 PREZISTA 600 毫 克 錠 劑 皆 為 橘 色 橢 圓 形 的 口 服 用 膜 衣 錠 PREZISTA 400

15 毫 克 錠 劑 為 淡 橘 色 橢 圓 形 的 口 服 用 膜 衣 錠 每 顆 300 毫 克 錠 劑 含 有 相 當 於 300 毫 克 之 darunavir 的 darunavir ethanolate 每 顆 400 毫 克 錠 劑 含 有 相 當 於 400 毫 克 之 darunavir 的 darunavir ethanolate 每 顆 600 毫 克 錠 劑 含 有 相 當 於 600 毫 克 之 darunavir 的 darunavir ethanolate 在 貯 存 期 間, 可 能 有 部 份 的 ethanolate 會 轉 變 成 水 合 物 形 態, 但 這 並 不 會 影 響 產 品 的 品 質 或 效 能 每 顆 錠 劑 中 也 含 有 非 活 性 成 分, 包 括 膠 態 二 氧 化 矽 crospovidone 硬 脂 酸 鎂 以 及 微 晶 纖 維 素 錠 劑 的 膜 衣 OPADRY White 中 含 有 聚 乙 二 醇 3350 局 部 水 解 的 聚 乙 烯 醇 滑 石 粉 以 及 二 氧 化 鈦 錠 劑 的 膜 衣 OPADRY Orange 中 含 有 FD&C 黃 色 6 號 聚 乙 二 醇 3350 局 部 水 解 的 聚 乙 烯 醇 滑 石 粉 以 及 二 氧 化 鈦 所 有 規 格 的 PREZISTA 都 是 以 游 離 態 darunavir 的 含 量 來 標 示 其 劑 量 11 臨 床 藥 理 學 11.1 作 用 機 制 Darunavir 是 一 種 HIV 抗 病 毒 藥 物 [ 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.4)] 11.2 藥 效 學 在 一 項 開 放 性 隨 機 分 組 以 安 慰 劑 及 活 性 藥 物 進 行 對 照 的 4 進 程 交 叉 試 驗 中, 研 究 人 員 對 40 位 健 康 受 試 者 連 續 7 天 投 予 darunavir/ritonavir 1600/100 毫 克 每 日 一 次 及 800/100 毫 克 每 日 兩 次 的 超 治 療 劑 量 在 此 項 研 究 所 觀 察 到 的 平 均 最 高 darunavir 濃 度 下 (6599 毫 微 克 / 毫 升 ),QTcF 的 平 均 增 加 幅 度 為 2.2 毫 秒,90% 雙 邊 信 賴 區 間 (CI) 為 -2.0 至 6.3 毫 秒 針 對 QTcF 的 對 應 時 間 平 均 變 化 與 安 慰 劑 對 照 組 相 比 較 的 雙 邊 90% CI 進 行 評 估 的 結 果 顯 示,2 個 darunavir/ritonavir 治 療 組 的 上 限 值 始 終 都 未 超 過 10 毫 秒 的 範 圍 在 這 項 試 驗 所 設 定 的 條 件 下,darunavir/ritonavir 似 乎 並 不 會 延 長 QTc 間 期 11.3 藥 物 動 力 學 成 人 中 的 藥 物 動 力 學 通 論 Darunavir 主 要 係 透 過 CYP3A 代 謝 Ritonavir 會 抑 制 CYP3A 的 作 用, 因 此 會 升 高 darunavir 的 血 中 濃 度 口 服 單 劑 600 毫 克 的 PREZISTA 並 合 併 使 用 100 毫 克 每 日 兩 次 的 ritonavir 時,darunavir 的 全 身 曝 藥 量 會 提 高 約 14 倍 因 此,PREZISTA 一 定 要 與 100 毫 克 的 ritonavir 合 併 使 用, 以 達 到 足 夠 的 darunavir 曝 藥 量 曾 針 對 健 康 志 願 者 與 感 染 HIV-1 的 受 試 者 評 估 darunavir 在 與 低 劑 量 ritonavir (100 毫 克 ) 併 用 之 情 況 下 的 藥 物 動 力 學 表 現 表 7 所 示 為 darunavir 在 口 服 投 予 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 [ 評 估 依 據 為 研 究 TMC114-C214 中 之 285 位 患 者 與 研 究 TMC114-C202 和 TMC114-C213 中 之 119 位 患 者 ( 整 合 數 據 ) 的 稀 疏 採 樣 分 析 結 果 ] 與 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 [ 評 估 依 據 為 研 究 TMC114-C211 中 之 335 位 患 者 的 稀 疏 採 樣 分 析 結 果 ] 之 劑 量 後 的 族 群 藥 物 動 力 學 評 估 結 果 表 7:Darunavir 在 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 ( 研 究 TMC114-C211,48 週 分 析 ) 與 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 ( 研 究 TMC114-C214,48 週 分 析, 以 及 研 究 TMC114-C213 與 TMC114-C202 的 整 合 數 據, 最 初 24 週 分 析 ) 之 劑 量 下 的 族 群 藥 物 動 力 學 評 估 結 果 參 數 AUC 24h (ng h/ml)* 研 究 TMC114-C211 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 N=335 研 究 TMC114-C214 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 N =285 研 究 TMC114-C213 與 TMC114-C202 ( 整 合 數 據 ) PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 N=119

16 平 均 值 ± 標 準 ± ± ± 偏 差 中 位 數 ( 範 圍 ) ( ) ( ) ( ) C 0h (ng/ml) 平 均 值 ± 標 準 2282 ± ± ± 1151 偏 差 中 位 數 ( 範 圍 ) 2041 ( ) 3307 ( ) 3539 ( ) N= 有 數 據 之 受 試 者 的 人 數 *AUC 24h 的 計 算 方 式 為 AUC 12h 2 吸 收 及 生 體 可 用 率 在 與 100 毫 克 每 日 兩 次 之 ritonavir 併 用 的 情 況 下,darunavir 經 口 服 吸 收 之 後 的 T max 約 為 小 時 單 獨 投 予 一 劑 600 毫 克 之 darunavir 及 與 100 毫 克 每 日 兩 次 之 ritonavir 併 用 時 口 服 絕 對 生 體 可 用 率 分 別 約 為 37% 與 82% 活 體 研 究 的 資 料 顯 示,darunavir/ritonavir 是 一 種 P 醣 蛋 白 (p-gp) 轉 運 體 的 抑 制 劑 食 物 對 口 服 吸 收 的 影 響 在 合 併 投 予 ritonavir 的 情 況 下, 與 食 物 併 服 之 darunavir 的 C max 與 AUC 要 比 空 腹 服 用 高 出 30% 左 右 因 此,PREZISTA 錠 劑 ( 合 併 投 予 ritonavir) 一 定 要 與 食 物 併 服 食 物 的 類 型 並 不 會 影 響 darunavir 的 曝 藥 量 在 研 究 所 採 用 之 食 物 的 範 圍 內,darunavir 所 達 到 的 曝 藥 量 大 致 相 同 各 種 不 同 評 估 食 物 之 總 熱 量 的 範 圍 為 240 仟 卡 (12 克 脂 肪 ) 至 928 仟 卡 (56 克 脂 肪 ) 分 佈 Darunavir 的 血 漿 蛋 白 結 合 率 約 為 95% Darunavir 主 要 會 與 血 漿 中 的 alpha-1-acid glycoprotein (AAG) 結 合 代 謝 以 人 類 肝 臟 微 粒 體 (HLMs) 所 進 行 的 體 外 試 驗 顯 示,darunavir 主 要 是 進 行 氧 化 代 謝 Darunavir 會 廣 泛 透 過 肝 臟 的 CYP 酵 素 進 行 代 謝, 且 主 要 都 是 經 由 CYP3A4 酵 素 代 謝 一 項 針 對 健 康 志 願 者 所 進 行 的 質 量 平 衡 研 究 顯 示, 投 予 單 劑 400 毫 克 的 14 C-darunavir ( 合 併 投 予 100 毫 克 的 ritonavir) 之 後, 血 漿 中 的 放 射 活 性 大 部 份 都 是 源 自 darunavir Darunavir 在 人 體 內 已 獲 確 認 的 氧 化 代 謝 物 至 少 有 三 種 ; 這 些 代 謝 物 對 野 生 型 HIV 的 對 抗 活 性 都 要 比 darunavir 低 至 少 90% 以 上 排 除 一 項 針 對 健 康 志 願 者 所 進 行 的 質 量 平 衡 研 究 顯 示, 投 予 單 劑 400 毫 克 的 14 C-darunavir ( 合 併 投 予 100 毫 克 的 ritonavir) 之 後, 分 別 有 79.5% 及 13.9% 左 右 之 投 予 劑 量 的 14 C-darunavir 會 出 現 於 糞 便 與 尿 液 中 在 糞 便 及 尿 液 中, 未 改 變 的 原 形 darunavir 分 別 佔 投 予 劑 量 的 41.2% 及 7.7% 左 右 在 與 rutonavir 併 用 的 情 況 下,darunavir 的 終 端 排 除 半 衰 期 約 為 15 小 時 以 靜 脈 注 射 的 方 式 單 獨 投 予 及 與 100 毫 克 每 日 兩 次 的 ritonavir 合 併 投 予 之 後,darunavir 的 廓 清 率 分 別 為 32.8 升 / 小 時 及 5.9 升 / 小 時 特 殊 族 群 肝 功 能 缺 損 Darunavir 主 要 係 經 由 肝 臟 代 謝 對 肝 功 能 正 常 (n=16) 併 有 輕 度 肝 功 能 缺 損 (Child-Pugh Class A, n=8) 以 及 併 有 中 度 肝 功 能 缺 損 (Child-Pugh Class B,n=8) 的 受 試 者 重 複 投 予 600/100 毫 克 每 日 兩 次 之 劑 量 的 PREZISTA/rtv 後,darunavir 的 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 參 數 都 大 致 相 當 目 前 尚 未 評 估 過 嚴 重 肝 功 能 缺 損 對 darunavir 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 [ 參 見 用 法 用 量 (2.3) 與 特 殊 族 群 之 使 用 (8.6)] 合 併 感 染 B 型 或 C 型 肝 炎 病 毒 針 對 HIV-1 感 染 患 者 所 進 行 之 研 究 TMC114-C211 及 TMC114-C214 的 48 週 數 據 分 析 顯 示, 合 併 感 染 B 型 及 ( 或 ) C 型 肝 炎 病 毒 並 不 會 對 darunavir 的 曝 藥 量 造 成 任 何 明 顯 的 影 響

17 腎 功 能 缺 損 一 項 以 14 C-darunavir/ritonavir 所 進 行 的 質 量 平 衡 研 究 的 結 果 顯 示, 約 有 7.7% 之 投 予 劑 量 的 darunavir 會 以 原 形 藥 物 的 形 式 排 入 尿 液 由 於 darunavir 與 ritonavir 都 會 與 血 漿 蛋 白 高 度 結 合, 因 此 不 太 可 能 經 由 血 液 透 析 或 腹 膜 透 析 將 其 明 顯 移 除 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 的 結 果 顯 示,darunavir 在 併 有 中 度 腎 功 能 缺 損 (CrCl 為 毫 升 / 分 鐘,n=20) 之 HIV 感 染 患 者 中 的 藥 物 動 力 學 表 現 並 未 受 到 明 顯 的 影 響 目 前 並 無 任 何 關 於 併 有 重 度 腎 功 能 缺 損 或 末 期 腎 病 之 HIV-1 感 染 患 者 的 藥 物 動 力 學 資 料 可 供 參 考 [ 參 見 特 殊 族 群 之 使 用 (8.7)] 性 別 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 的 結 果 顯 示, 感 染 HIV 之 女 性 患 者 中 的 darunavir 曝 藥 量 要 比 男 性 高 此 差 異 並 不 具 臨 床 關 聯 性 種 族 針 對 感 染 HIV 之 受 試 者 所 進 行 的 darunavir 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 種 族 對 darunavir 的 曝 藥 量 並 無 任 何 明 顯 的 影 響 老 年 病 患 針 對 感 染 HIV 之 受 試 者 所 進 行 的 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 在 所 評 估 之 年 齡 範 圍 內 (18 至 75 歲 ) 的 HIV 感 染 患 者 中 (n=12, 年 齡 65 歲 ),darunavir 的 藥 物 動 力 學 並 無 明 顯 差 異 [ 參 見 特 殊 族 群 之 使 用 (8.5)] 藥 物 交 互 作 用 [ 亦 見 禁 忌 症 (4) 警 語 及 注 意 事 項 (5.5) 以 及 藥 物 交 互 作 用 (7)] Darunavir ( 與 ritonavir 合 併 投 予 ) 為 CYP3A 及 CYP2D6 的 抑 制 劑 將 PREZISTA 與 ritonavir 和 主 要 經 由 CYP3A 及 CYP2D6 代 謝 的 藥 物 合 併 投 予 可 能 導 致 此 類 藥 物 的 血 中 濃 度 升 高, 從 而 增 強 或 延 長 其 治 療 作 用 與 不 良 反 應 Darunavir 與 ritonavir 都 是 透 過 CYP3A 進 行 代 謝 因 此, 一 般 認 為 會 誘 導 CYP3A 酵 素 之 活 性 的 藥 物 便 會 提 高 darunavir 與 ritonavir 的 廓 清 率, 從 而 導 致 darunavir 與 ritonavir 的 血 中 濃 度 降 低 將 darunavir 與 ritonavir 和 其 它 會 抑 制 CYP3A 的 藥 物 合 併 投 予 可 能 會 降 低 darunavir 與 ritonavir 的 廓 清 率, 從 而 導 致 darunavir 與 ritonavir 的 血 中 濃 度 升 高 曾 針 對 darunavir 與 其 它 可 能 併 用 的 藥 物 及 常 用 於 做 為 藥 物 動 力 學 交 互 作 用 測 試 劑 的 藥 物 進 行 交 互 作 用 研 究 與 darunavir 合 併 投 予 對 AUC 值 C max 值 及 C min 值 的 影 響 如 表 8( 其 它 藥 物 對 darunavir 的 影 響 ) 及 表 9 (darunavir 對 其 它 藥 物 的 影 響 ) 所 示 關 於 臨 床 建 議 方 面 的 資 訊, 請 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7)

18 表 8: 藥 物 交 互 作 用 : 與 其 它 藥 物 合 併 投 予 時 的 Darunavir 藥 物 動 力 學 參 數 併 用 / 未 併 用 其 它 藥 物 時 之 Darunavir 藥 物 動 力 學 參 數 的 最 小 平 方 平 均 值 比 率 (90%CI) 劑 量 / 療 程 無 任 何 影 響 =1.00 併 用 藥 物 併 用 藥 物 Darunavir/ ritonavir N PK C max AUC C min 與 其 它 的 蛋 白 酶 抑 制 劑 併 用 Atazanavir 300 mg q.d.* 400/100 mg ( ) ( ) ( ) Indinavir 800 mg 400/100 mg ( ) 1.24 ( ) 1.44 ( ) Lopinavir/ Ritonavir 400/100 mg 1200/100 mg ( ) 0.62 ( ) 0.49 ( ) 533/133.3 mg 1200 mg ( ) 0.59 ( ) 0.45 ( ) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg 400/100 mg 與 其 它 的 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 併 用 Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg Etravirine 200 mg 600/100 mg Nevirapine 200 mg 400/100 mg Tenofovir 300 mg q.d. 300/100 mg Disoproxil Fumarate ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.74 ( ) 1.01 ( ) 0.87 ( ) 1.15 ( ) 1.24 ( ) 1.21 ( ) 0.58 ( ) 1.07 ( ) 0.69 ( ) 1.02 ( ) 1.02 ( ) 1.24 ( ) 與 其 它 藥 物 併 用 Carbamazepine 200 mg 600/100 mg Clarithromycin 500 mg 400/100 mg Ketoconazole 200 mg 400/100 mg Omeprazole 20 mg q.d. 400/100 mg Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg Ranitidine 150 mg 400/100 mg Rifabutin 150 mg q.o.d. 600/100 mg Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.99 ( ) 0.87 ( ) 1.42 ( ) 1.04 ( ) 1.02 ( ) 0.95 ( ) 1.57 ( ) 0.98 ( ) 0.85 ( ) 1.01 ( ) 1.73 ( ) 1.08 ( ) 1.07 ( ) 0.94 ( ) 1.75 ( ) 0.94 ( ). N= 有 數 據 之 受 試 者 的 人 數 ;- = 無 資 料 * q.d.= 每 日 一 次 = 每 日 兩 次 這 項 研 究 中 的 darunavir 藥 物 動 力 學 參 數 乃 是 和 投 予 darunavir/ritonavir 600/100 毫 克 每 日 兩 次 之 劑 量 後 的 藥 物 動 力 學 參 數 相 比 較 以 研 究 間 的 比 較 為 基 礎 所 獲 得 的 比 率 q.o.d.= 每 兩 日 一 次

19 表 9: 藥 物 交 互 作 用 : 與 Darunavir/Ritonavir 合 併 投 予 時 的 併 用 藥 物 藥 物 動 力 學 參 數 併 用 / 未 併 用 Darunavir 時 之 併 用 藥 物 藥 物 動 力 學 參 數 的 最 小 平 方 平 均 值 比 率 (90%CI) 劑 量 / 療 程 無 任 何 影 響 =1.00 併 用 藥 物 併 用 藥 物 Darunavir/ ritonavir N PK C max AUC C min 與 其 它 的 蛋 白 酶 抑 制 劑 併 用 Atazanavir 300 mg q.d.* 400/100 mg /100 mg ritonavir q.d. ( 單 獨 投 予 時 ) ( ) ( ) ( ) 300 mg q.d. ( 與 darunavir/ritonavir 合 併 投 予 時 ) Indinavir 800 mg /100 mg ritonavir ( 單 獨 投 予 時 ) 400/100 mg ( ) 1.23 ( ) 2.25 ( ) 800 mg ( 與 darunavir/ritonavir 合 併 投 予 時 ) Lopinavir/ Ritonavir 400/100 mg 1200/100 mg ( ) 1.09 ( ) 1.23 ( ) 533/133.3 mg 1200 mg ( ) 1.09 ( ) 1.13 ( ) Saquinavir 硬 膠 囊 劑 1000 mg /100 mg ritonavir ( 單 獨 投 予 時 ) 400/100 mg ( ) 0.94 ( ) 0.82 ( ) 1000 mg ( 與 darunavir/ritonavir 合 併 投 予 時 ) 與 其 它 的 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 併 用 Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg Etravirine 100 mg 600/100 mg Nevirapine 200 mg 400/100 mg Tenofovir Disoproxil Fumarate 與 其 它 藥 物 併 用 Atorvastatin 300 mg q.d. 300/100 mg 40 mg q.d. ( 單 獨 投 予 時 ) 300/100 mg ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.91 ( ) 1.21 ( ) 0.63 ( ) 1.27 ( ) 1.22 ( ) 0.85 ( ) ( ) 0.51 ( ) 1.47 ( ) 1.37 ( ) 1.81 ( ) 10 mg q.d. ( 與 darunavir/ritonavir 合 併 投 予 時 )

20 Carbamazepine 200 mg 600/100 mg ( ) 1.45 ( ) 1.54 ( ) Carbamazepine epoxide Clarithromycin 500 mg 400/100 mg Dextromethorphan 30 mg 600/100 mg ( ) ( ) ( ) 0.46 ( ) 1.57 ( ) 1.70 ( ) 0.48 ( ) 2.74 ( ) - Dextrorphan 0.86 ( ) Digoxin 0.4 mg 600/100 mg ( ) Ethinyl Estradiol Ortho-Novum 1/35 600/100 mg (EE) (35 µg EE /1 mg NE) ( ) 0.96 ( ) 1.36 ( ) 0.56 ( ) ( ) Norethindrone (NE) Ketoconazole 200 mg 400/100 mg R-Methadone mg 600/100 mg q.d. Omeprazole 單 劑 40 mg 600/100 mg ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 5-hydroxy omeprazole Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg Pravastatin 單 劑 40 mg 600/100 mg Rifabutin 150 mg q.o.d. ( 與 PREZISTA/rtv 合 併 投 予 時 ) 0.93 ( ) ( ) ( ) 600/100 mg ( ) 0.84 ( ) 0.61 ( ) 1.81 ( ) 0.93 ( ) ( ) ( ) 25-O -desacetylrifabutin 300 mg q.d. ( 單 獨 投 予 時 ) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg Sildenafil 100 mg ( 單 劑 ) 400/100 mg ( 單 獨 投 予 時 ) 25 mg ( 單 劑 ) ( 與 darunavir/ritonavir 合 併 投 予 時 ) S-warfarin 單 一 劑 量 10 mg 600/100 mg ( ) ( ) ( ) ( ) 9.81 ( ) 0.51 ( ) 0.97 ( ) 0.79 ( ) 27.1 ( ) 0.51 ( ) OH-S-warfarin ( ) ( ) N= 有 數 據 之 受 試 者 的 人 數 ;- = 無 任 何 資 料 可 供 參 考 * q.d.= 每 日 一 次 = 每 日 兩 次 這 項 研 究 中 的 lopinavir 藥 物 動 力 學 參 數 乃 是 和 投 予 lopinavir/ritonavir 400/100 毫 克 每 日 兩 次 之 劑 量 後 的 藥 物 動 力 學 參 數 相 比 較 q.o.d.= 每 兩 日 一 次 與 rifabutin 300 毫 克 每 日 一 次 相 比 較 曾 針 對 12 位 健 康 志 願 者 進 行 一 項 雞 尾 酒 研 究, 藉 以 評 估 darunavir/ritonavir 之 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 對 CYP2D6 ( 利 用 dextromethorphan 做 為 探 測 受 質 ) CYP2C9 ( 利 用 warfarin 做 為 測 試 受 質 ) 及 CYP2C19 ( 利 用 omeprazole 做 為 測 試 受 質 ) 之 活 性 的 影 響 其 藥 物 動 力 學 相 關 結 果 即 如 表 9 所 示

21 11.4 微 生 物 學 作 用 機 制 Darunavir 是 一 種 HIV-1 蛋 白 酶 抑 制 劑 它 會 選 擇 性 地 抑 制 受 病 毒 感 染 之 細 胞 中 錄 有 HIV 基 因 譯 碼 之 Gag-Pol 聚 合 蛋 白 的 分 裂 反 應, 從 而 遏 阻 成 熟 病 毒 顆 粒 的 形 成 抗 病 毒 活 性 Darunavir 對 急 性 感 染 之 T 細 胞 譜 系 人 類 周 邊 血 液 單 核 球 及 人 類 單 核 白 血 球 / 巨 噬 細 胞 中 之 HIV-1 的 實 驗 室 病 毒 株 與 臨 床 分 離 病 毒 株 以 及 HIV-2 的 實 驗 室 病 毒 株 都 可 產 生 對 抗 活 性, 且 中 位 EC 50 值 的 範 圍 為 1.2 至 8.5 nm (0.7 至 5.0 ng/ml) 在 細 胞 培 養 試 驗 中,darunavir 可 對 廣 泛 的 HIV-1 M 群 (A B C D E F G 亞 型 ) 及 O 群 主 要 分 離 病 毒 株 產 生 抗 病 毒 活 性, 且 EC 50 值 的 範 圍 為 <0.1 至 4.3 nm Darunavir 的 EC 50 值 在 有 人 類 血 清 的 環 境 中 會 出 現 升 高 的 現 象, 其 中 位 升 高 係 數 為 5.4 在 與 amprenavir atazanavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir 或 tipranavir 等 PIs;abacavir, didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir zalcitabine 或 zidovudine 等 N(t)RTIs;delavirdine, efavirenz etravirine 或 nevirapine 等 NNRTIs; 以 及 與 融 合 抑 制 劑 enfuvirtide 併 用 的 研 究 中,darunavir 皆 未 顯 現 出 拮 抗 作 用 抗 藥 性 細 胞 培 養 試 驗 : 研 究 人 員 曾 利 用 細 胞 培 養 篩 選 出 對 darunavir 之 感 受 性 降 低 的 病 毒 株, 也 曾 在 使 用 darunavir/ritonavir 治 療 的 受 試 者 中 分 離 出 這 種 病 毒 株 在 透 過 細 胞 培 養 自 野 生 型 HIV 衍 生 而 來 的 具 darunavir 抗 藥 性 的 病 毒 株 中 發 現, 其 對 darunavir 的 感 受 性 會 降 低 倍, 且 其 蛋 白 酶 會 發 生 下 列 2 到 4 種 胺 基 酸 取 代 反 應 :S37D R41E/T K55Q H69Q K70E T74S V77I 或 I85V 利 用 細 胞 培 養 自 9 株 出 現 多 重 PI 抗 藥 性 相 關 突 變 的 HIV-1 病 毒 株 中 篩 選 出 具 darunavir 抗 藥 性 的 HIV-1 病 毒 株 之 後, 一 共 發 現 22 種 蛋 白 酶 基 因 突 變, 其 胺 基 酸 取 代 位 置 的 編 碼 分 別 為 L10F V11I I13V I15V G16E L23I V32I L33F S37N M46I I47V I50V F53L L63P A71V G73S L76V V82I I84V T91A/S 及 Q92R, 其 中 以 L10F V32I L33F S37N M46I I47V 150V L63P A71V 和 I84V 的 盛 行 率 最 高 這 些 具 darunavir 抗 藥 性 的 病 毒 株 都 發 生 了 至 少 8 種 以 上 的 蛋 白 酶 取 代 突 變, 且 其 對 darunavir 的 感 受 性 會 降 低 倍, 最 終 EC 50 值 的 範 圍 則 為 125 nm 至 3461 nm 針 對 曾 接 受 治 療 之 受 試 者 使 用 darunavir/ritonavir 的 臨 床 研 究 : 一 項 針 對 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 TMC114-C215 中 的 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 組 和 etravirine 研 究 TMC125-C206 及 TMC125-C216 中 的 對 照 組 所 進 行 的 整 合 分 析 顯 示, 在 有 治 療 經 驗 且 因 病 毒 回 升 或 始 終 未 被 壓 制 (<50 copies/ml) 而 被 歸 類 為 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 的 PREZISTA/rtv 組 受 試 者 中, 最 常 出 現 的 胺 基 酸 取 代 反 應 為 V32I 及 I54L ( 或 M), 發 生 率 分 別 為 41% 與 25% 在 PREZISTA/rtv 組 的 病 毒 學 治 療 失 敗 分 離 病 毒 株 中, 經 常 出 現 的 其 它 取 代 反 應 主 要 是 發 生 於 下 列 胺 基 酸 位 置 : V11I I15V L33F I47V I50V 和 L89V 這 些 胺 基 酸 取 代 反 應 會 使 病 毒 對 darunavir 的 感 受 性 降 低 ; 病 毒 學 治 療 失 敗 分 離 病 毒 株 在 確 定 治 療 失 敗 時 有 90% 對 darunavir 的 感 受 性 降 低 >7 倍 在 基 礎 期 時, 病 毒 學 治 療 失 敗 分 離 病 毒 株 的 中 位 darunavir 表 現 型 ( 相 對 於 參 考 值 的 倍 數 變 化 ) 為 4.3 倍, 在 確 定 治 療 失 敗 時 則 為 85 倍 也 曾 在 某 些 PREZISTA/rtv 病 毒 學 治 療 失 敗 分 離 病 毒 株 之 Gag 聚 合 蛋 白 中 的 蛋 白 酶 分 裂 位 置 發 現 胺 基 酸 取 代 反 應 在 針 對 曾 接 受 治 療 之 兒 童 受 試 者 所 進 行 的 研 究 TMC114-C212 中,PREZISTA/rtv 組 的 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 最 常 發 生 的 胺 基 酸 取 代 反 應 為 V32I I54L 及 L89M 在 第 3 期 研 究 TMC114-C214 的 48 週 分 析 中,PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 組 之 受 試 者 中 的 病 毒 學 治 療 失 敗 率 為 17% (52/298), 在 lopinavir/ritonavir 400/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 組 的 受 試 者 中 則 為 28% (84/297) 針 對 使 用 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 失 敗 並 出 現 基 礎 期 後 基 因 型 及 表 現 型 的 受 試 者 進 行 評 估 的 結 果 顯 示, 有 6 位 受 試 者 (6/33 ; 18%) 在 使 用 darunavir/ritonavir 治 療 期 間 發 生 PI 相 關 取 代 反 應, 從 而 導 致 對 darunavir 的 感 受 性 降 低 在 這 些 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 中, 最 常 出 現 的 PI 相 關 取 代 反 應 為 V32I I47V I54L T74P 和 L76V 這 些 胺 基 酸 取 代 反 應 會 使 確 定 治 療 失 敗 時 的 darunavir 感 受 性 降 低 44 至 607 倍 這 6 位 受 試 者 中 有 5 位 在 基

22 礎 期 時 即 已 出 現 PI 抗 藥 性 相 關 取 代 反 應, 且 基 礎 darunavir 表 現 型 >7 在 對 照 組 中, 有 28 個 (28/69: 41%) lopinavir/ritonavir 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 在 確 定 治 療 失 敗 時 出 現 lopinavir 感 受 性 降 低 的 現 象 ( 倍 數 變 化 >10) 在 這 28 個 lopinavir/ritonavir 治 療 失 敗 病 例 中, 有 13 例 在 基 礎 期 時 即 已 出 現 lopinavir 感 受 性 降 低 的 現 象 其 它 15 個 lopinavir/ritonavir 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 則 是 在 使 用 lopinavir 治 療 期 間 發 生 取 代 反 應, 從 而 導 致 對 lopinavir 的 感 受 性 降 低 最 常 發 生 取 代 反 應 為 L10I/F I47V/A L76V M46I/L 和 I54V 針 對 未 曾 接 受 治 療 之 受 試 者 使 用 darunavir/ritonavir 的 臨 床 研 究 : 針 對 第 3 期 研 究 TMC114-C211 所 進 行 的 48 週 分 析 顯 示, 在 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 組 中 的 病 毒 學 治 療 失 敗 率 為 10%, 在 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 治 療 組 中 則 為 14% 在 PREZISTA/rtv 治 療 組 的 有 基 礎 期 後 基 因 型 資 料 的 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 中 (n=12), 並 未 發 現 任 何 在 治 療 期 間 出 現 的 PI 抗 藥 性 相 關 取 代 反 應, 而 且, 這 些 darunavir 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 在 確 定 治 療 失 敗 時 皆 未 出 現 darunavir 感 受 性 降 低 的 現 象 Lopinavir/ritonavir 病 毒 學 治 療 失 敗 的 病 例 在 確 定 治 療 失 敗 時 皆 未 出 現 lopinavir 抗 藥 性 在 PREZISTA/rtv 治 療 組 的 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 中 有 1 例 發 生 M184V 取 代 反 應, 並 出 現 emtricitabine 抗 藥 性, 在 lopinavir/ritonavir 治 療 組 中 則 有 2 例 交 叉 抗 藥 性 曾 在 蛋 白 酶 抑 制 劑 中 觀 察 到 交 叉 抗 藥 性 的 現 象 細 胞 培 養 試 驗 顯 示, 在 3309 株 對 amprenavir atazanavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir 及 ( 或 ) tipranavir 具 抗 藥 性 的 臨 床 分 離 病 毒 株 中, 有 90% 之 病 毒 株 的 darunavir 感 受 性 降 低 程 度 <10 倍, 這 表 示 對 這 些 PIs 具 抗 藥 性 的 病 毒 對 darunavir 仍 具 感 受 性 在 細 胞 培 養 試 驗 中, 具 darunavir 抗 藥 性 的 病 毒 株 對 amprenavir atazanavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir 或 saquinavir 並 不 具 感 受 性 不 過, 在 9 株 透 過 細 胞 培 養 從 具 有 PI 抗 藥 性 之 病 毒 中 篩 選 出 來 的 具 darunavir 抗 藥 性 的 病 毒 株 中, 有 6 株 的 tipranavir EC 50 值 倍 數 變 化 <3, 這 表 示 darunavir 與 tipranavir 之 間 的 交 叉 抗 藥 性 相 當 有 限 在 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 與 TMC114-C215 中, 基 礎 分 離 病 毒 株 對 tipranavir 之 感 受 性 已 出 現 下 降 現 象 (tipranavir 倍 數 變 化 >3) 的 darunavir/ritonavir 組 受 試 者 有 34% (64/187) 在 第 96 週 時 達 到 血 中 HIV RNA 含 量 <50 copies/ml 的 治 療 效 果 在 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 組 之 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 ( 倍 數 變 化 >7) 的 分 離 病 毒 株 中,, 有 41% 對 tipranavir 仍 具 感 受 性, 並 有 10% 對 saquinavir 仍 具 感 受 性, 但 只 有 不 到 2% 對 其 它 蛋 白 酶 抑 制 劑 (amprenavir atazanavir indinavir lopinavir 或 nelfinavir) 仍 具 感 受 性 在 研 究 TMC114-C214 中,darunavir/ritonavir 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 有 18% (6/33) 對 已 核 准 的 PIs amprenavir atazanavir lopinavir 及 nelfinavir 產 生 抗 藥 性, 並 有 15%(5/33) 對 indinavir saquinavir 及 tipranavir 產 生 抗 藥 性 大 部 份 的 病 毒 學 治 療 失 敗 病 例 (83%;5/6) 在 基 礎 期 時 即 已 對 這 些 PIs 產 生 抗 藥 性 Darunavir 與 核 苷 / 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 非 核 苷 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 融 合 抑 制 劑 CCR5 協 同 接 受 體 拮 抗 劑 或 嵌 合 酶 抑 制 劑 之 間 不 太 可 能 會 出 現 交 叉 抗 藥 性, 因 為 這 些 藥 物 對 病 毒 產 生 作 用 的 目 標 並 不 相 同 基 礎 期 基 因 型 / 表 現 型 與 病 毒 學 治 療 結 果 的 分 析 針 對 基 礎 期 的 病 毒 株 進 行 基 因 型 及 ( 或 ) 表 現 型 分 析 或 有 助 於 在 開 始 使 用 PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 治 療 之 前 即 確 認 病 毒 株 對 darunavir 的 感 受 性 曾 在 利 用 第 2b 期 研 究 ( 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 與 TMC114-C215) (n=439) 之 整 合 數 據 所 進 行 的 既 有 治 療 分 析 中 分 析 基 礎 期 基 因 型 及 表 現 型 對 第 96 週 時 之 病 毒 學 療 效 反 應 的 影 響 在 etravirine 研 究 TMC125-C206 與 TMC125-C216 (n=591) 之 對 照 組 中 所 獲 得 的 第 24 週 基 因 型 及 表 現 型 數 據 也 證 實 了 這 項 分 析 的 發 現 分 析 結 果 發 現, 在 基 礎 期 有 5 種 ( 含 ) 以 上 之 IAS 主 要 蛋 白 酶 抑 制 劑 相 關 取 代 反 應 (D30N V32I L33F M46I/L I47A/V G48V I50L/V I54L/M L76V V82A/F/L/S/T I84V N88S L90M)

23 的 受 試 者 會 出 現 病 毒 學 療 效 反 應 降 低 的 現 象 ( 參 見 表 10) 表 10:PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 的 療 效 反 應 率, 依 基 礎 期 的 IAS 主 要 PI 抗 藥 性 相 關 取 代 反 應 發 生 數 區 分 : 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 和 TMC114-C215 的 既 有 治 療 分 析 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 TMC114-C215 第 96 週 時 <50 copies/ml 的 受 試 者 比 例 N=439 IAS 主 要 PI 取 代 反 應 的 發 生 數 所 有 患 者 初 次 使 用 ENF 再 度 使 用 / 未 使 用 ENF 所 有 範 圍 44% (192/439) 54% (61/112) 40% (131/327) % (162/322) 58% (49/85) 48% (113/237) 5 22% (16/74) 47% (9/19) 13% (7/55) 6 9% (3/32) 17% (1/6) 8% (2/26) IAS 主 要 PI 取 代 反 應 (2008):D30N V32I L33F M46I/L I47A/V G48V I50L/V I54L/M L76V V82A/F/L/S/T I84V N88S L90M 基 礎 期 時 如 果 出 現 V11I V32I L33F I47V I50V I54L ( 或 M) T74P L76V I84V 或 L89V 中 2 種 ( 含 ) 以 上 的 取 代 反 應, 便 會 使 PREZISTA/rtv 的 病 毒 學 療 效 反 應 降 低 在 非 初 次 使 用 enfuvirtide 的 受 試 者 中, 當 基 礎 期 基 因 型 出 現 其 中 及 3 種 取 代 反 應 時, 第 96 週 時 達 到 病 毒 含 量 ( 血 中 HIV RNA 含 量 ) <50 copies/ml 之 治 療 效 果 的 病 患 比 例 分 別 為 59% 29% 及 12% 基 礎 期 的 darunavir 表 現 型 ( 相 對 於 參 考 值 的 感 受 性 轉 變 情 形 ) 已 證 實 為 病 毒 學 治 療 結 果 的 預 測 指 標 之 一 依 基 礎 期 darunavir 表 現 型 評 估 而 得 的 療 效 反 應 率 如 表 11 所 示 這 些 基 礎 期 表 現 型 的 分 群 乃 是 以 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 和 TMC114-C215 中 所 選 定 的 病 患 族 群 為 基 礎, 而 且 並 不 代 表 PREZISTA/rtv 的 確 切 臨 床 感 受 性 分 界 點 提 供 這 些 數 據 是 為 了 讓 醫 師 瞭 解 依 治 療 前 的 darunavir 感 受 性 來 推 測 達 到 病 毒 學 治 療 成 功 之 效 果 的 可 能 性 表 11:PREZISTA/rtv 600/100 毫 克 每 日 兩 次 的 療 效 反 應 率 ( 第 96 週 時 的 HIV-1 RNA <50 copies/ml), 依 基 礎 期 的 Darunavir 表 現 型 及 Enfuvirtide (ENF) 的 使 用 情 形 區 分 : 研 究 TMC114-C213 TMC114-C202 和 TMC114-C215 的 既 有 治 療 分 析 第 96 週 時 <50 copies/ml 的 受 試 者 比 例 N=417 基 礎 期 的 DRV 表 現 型 所 有 患 者 初 次 使 用 ENF 再 度 使 用 / 未 使 用 ENF 所 有 範 圍 175/417 (42%) 61/112 (54%) 131/327 (40%) /270 (55%) 44/65 (68%) 104/205 (51%) > /53 (30%) 7/17 (41%) 9/36 (25%) >20 11/94 (12%) 6/23 (26%) 5/71 (7%) 12 非 臨 床 毒 性 學 12.1 致 癌 性 致 突 變 性 及 生 育 力 損 害 致 癌 性 和 致 突 變 性 曾 透 過 對 小 鼠 和 大 鼠 灌 食 投 藥 最 長 達 104 週 的 方 式 來 評 估 darunavir 的 致 癌 性 小 鼠 的 每 日 投 藥 劑 量 為 及 1000 毫 克 / 公 斤, 大 鼠 的 投 藥 劑 量 為 及 500 毫 克 / 公 斤 在 這 兩 種 物 種 的 雄 性 與 雌 性 試 驗 動 物 中 都 有 肝 細 胞 腺 瘤 及 肝 細 胞 癌 的 發 生 率 隨 劑 量 而 升 高 的 現 象, 公 大 鼠 中 並 有 甲 狀 腺 濾 泡 細 胞 腺 瘤 發 生 率 升 高 的 現 象 一 般 認 為, 在 齧 齒 類 動 物 中 所 觀 察 到 的 肝 細 胞 相 關 影 響 和 人 類 的 關 聯 性 極 為 有 限 對 大 鼠 重 複 投 予 darunavir 會 引 發 肝 臟 微 粒 體 酵 素 誘 導 作 用, 並 使 甲 狀 腺 激 素 排 除 作 用 升 高, 這 會 使 大 鼠 ( 但 非 人 類 ) 較 容 易 發 生 甲 狀 腺 腫 瘤 在 最 高 試 驗 劑 量 下, 和 人 類 於 建 議 治 療 劑 量 下 (600/100 毫 克 每 日 兩 次 或 800/100 毫 克 每 日 一 次 ) 所 達 到 的 全 身 曝 藥 量 相 比 較, 小 鼠 中 的 darunavir 全 身 曝 藥 量 ( 以 AUC 為 評 估 基 礎 ) 為 0.4 至 0.7 倍 之 間, 大 鼠 則 為 0.7 至 1 倍

24 之 間 在 一 系 列 的 體 外 及 活 體 分 析 中, 包 括 細 菌 回 復 突 變 分 析 (Ames) 人 類 淋 巴 球 染 色 體 變 異 分 析 以 及 利 用 小 鼠 所 進 行 的 活 體 微 核 試 驗,darunavir 皆 未 出 現 致 突 變 作 用 或 基 因 毒 性 生 育 力 損 害 大 鼠 的 試 驗 顯 示,darunavir 對 生 育 力 或 初 期 的 胚 胎 發 育 皆 無 任 何 影 響, 此 外,darunavir 在 小 鼠 ( 在 併 用 或 未 併 用 ritonavir 的 情 況 下 ) 大 鼠 及 兔 子 的 試 驗 中 也 未 出 現 任 何 致 畸 作 用 12.2 動 物 毒 性 學 及 ( 或 ) 藥 理 學 在 幼 鼠 的 試 驗 中, 單 次 投 予 darunavir ( 於 出 生 後 第 5-11 天 投 予 20 毫 克 / 公 斤 至 160 毫 克 / 公 斤 ) 或 多 次 投 予 darunavir ( 於 出 生 後 第 12 天 投 予 40 毫 克 / 公 斤 至 1000 毫 克 / 公 斤 ) 都 曾 有 導 致 死 亡 的 報 告 有 些 幼 鼠 在 死 亡 時 並 會 伴 隨 出 現 痙 攣 的 反 應 在 此 年 齡 範 圍 內, 血 漿 肝 臟 及 大 腦 中 的 曝 藥 量 都 具 有 劑 量 依 賴 性 和 年 齡 依 賴 性, 並 且 都 明 顯 高 於 成 鼠 中 的 曝 藥 量 這 些 發 現 應 為 涉 及 darunavir 代 謝 之 CYP450 肝 臟 酵 素 的 個 體 發 生 學 問 題 及 血 腦 障 蔽 不 成 熟 所 致 在 出 生 後 第 26 天 單 次 投 予 1000 毫 克 / 公 斤 之 darunavir 或 於 出 生 後 第 23 天 至 第 50 天 重 複 投 予 500 毫 克 / 公 斤 之 劑 量 的 幼 鼠 中, 並 未 發 現 任 何 治 療 相 關 死 亡 病 例 這 些 較 大 幼 鼠 中 ( 第 23 天 或 第 26 天 ) 的 曝 藥 量 與 毒 性 概 況 都 和 成 鼠 相 當 由 於 人 類 之 血 腦 障 蔽 與 肝 臟 酵 素 的 發 展 速 率 尚 未 確 立, 因 此 PREZISTA/rtv 不 可 用 於 3 歲 以 下 的 兒 童 病 患 13 臨 床 研 究 13.1 成 人 臨 床 研 究 說 明 PREZISTA/rtv 之 療 效 的 證 據 基 礎 為 2 項 針 對 感 染 HIV-1 且 未 曾 接 受 治 療 (TMC114-C211) 及 曾 經 接 受 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 (TMC114-C214) 之 成 人 受 試 者 所 進 行 的 隨 機 對 照 性 開 放 性 第 3 期 試 驗 的 48 週 數 據 分 析 結 果 另 外 也 從 2 項 針 對 感 染 HIV-1 且 曾 經 接 受 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 之 成 人 受 試 者 所 進 行 的 隨 機 對 照 性 第 2b 期 試 驗 中 (TMC114-C213 與 TMC114-C202) 收 集 到 96 週 的 數 據 13.2 未 曾 接 受 治 療 的 成 人 受 試 者 研 究 TMC114-C211 研 究 TMC114-C211 是 一 項 進 行 中 的 隨 機 對 照 性 開 放 性 第 3 期 試 驗, 這 項 試 驗 乃 是 針 對 感 染 HIV-1 且 未 曾 接 受 治 療 的 成 人 受 試 者 比 較 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 與 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 ( 以 每 日 兩 次 或 每 日 一 次 的 方 式 給 藥 ) 的 治 療 效 果 兩 個 試 驗 組 都 採 用 固 定 的 背 景 療 法, 亦 即 tenofovir disoproxil fumarate 300 毫 克 每 日 一 次 (TDF) 加 emtricitabine 200 毫 克 每 日 一 次 (FTC) HIV-1 感 染 患 者 進 入 此 項 試 驗 的 條 件 為 血 中 HIV-1 RNA >5000 copies/ml 隨 機 分 組 的 分 層 依 據 為 篩 檢 時 的 血 中 病 毒 含 量 (HIV-1 RNA <100,000 copies/ml 或 100,000 copies/ml) 與 篩 檢 時 的 CD4+ 細 胞 計 數 (<200 cells/mm 3 或 200 cells/mm 3 ) 病 毒 學 療 效 反 應 的 定 義 為 確 定 血 中 HIV-1 RNA 病 毒 含 量 <50 copies/ml 分 析 的 對 象 為 研 究 TMC114-C211 中 完 成 48 週 治 療 或 提 早 中 斷 治 療 的 689 位 受 試 者 PREZISTA/rtv 治 療 組 與 lopinavir/ritonavir 治 療 組 的 人 口 學 特 性 及 基 礎 特 性 都 大 致 相 當 ( 參 見 表 12) 表 12 即 為 研 究 TMC114-C211 之 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 組 受 試 者 與 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 治 療 組 受 試 者 的 人 口 學 特 性 及 基 礎 特 性 的 比 較 結 果 表 12: 研 究 TMC114-C211 中 之 受 試 者 的 人 口 學 特 性 與 基 礎 特 性 隨 機 分 組 研 究 TMC114-C211 PREZISTA/rtv lopinavir/ritonavir 800/100 毫 克 每 日 一 次 每 日 800/200 毫 克 +TDF/FTC +TDF/FTC

25 人 口 學 特 性 年 齡 中 位 數 ( 歲 ) ( 範 圍, 歲 ) N =343 N = (18-70) 33 (19-68) 性 別 男 性 70% 70% 女 性 30% 30% 種 族 白 人 40% 45% 黑 人 23% 21% 西 班 牙 人 23% 22% 亞 洲 人 13% 11% 基 礎 特 性 基 礎 血 中 HIV-1 RNA 含 量 平 均 值 (log 10 copies/ml) 基 礎 CD4+ 細 胞 計 數 中 位 數 (cells/mm 3 ) ( 範 圍,cells/mm 3 ) 基 礎 病 毒 含 量 100,000 copies/ml 的 病 患 比 例 基 礎 CD4+ 細 胞 計 數 <200 cells/mm 3 的 病 患 比 例 228 (4-750) 218 (2-714) 34% 35% 41% 43% 研 究 TMC114-C211 中 接 受 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 之 受 試 者 的 48 週 評 估 結 果 如 表 13 所 示 表 13: 研 究 TMC114-C211 隨 機 分 組 治 療 48 週 的 結 果 隨 機 分 組 研 究 TMC114-C211 PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 +TDF/FTC N =343 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 +TDF/FTC N =346 達 到 病 毒 學 療 效 反 應 84% 78% HIV-1 RNA <50 copies/ml 病 毒 學 治 療 失 敗 6% 10% 病 毒 回 升 * 2% 3% 病 毒 始 終 未 被 壓 制 4% 8% 死 亡 或 因 發 生 不 良 事 件 而 中 斷 治 療 4% 6% 因 其 它 原 因 而 中 斷 治 療 7% 6% N= 有 數 據 之 受 試 者 的 總 數 * 在 第 48 週 之 前 達 到 確 定 病 毒 含 量 <50 copies/ml 之 治 療 效 果, 但 在 第 48 週 時 卻 未 呈 現 確 定 病 毒 含 量 <50 copies/ml 之 結 果 的 受 試 者 在 第 48 週 之 前 始 終 未 達 到 確 定 病 毒 含 量 <50 copies/ml 之 治 療 效 果 的 受 試 者 在 研 究 TMC114-C211 中, 經 過 48 週 的 治 療 之 後,PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 組 與 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 治 療 組 中 達 到 HIV-1 RNA <400 copies/ml 之 治 療 效 果 的 受 試 者 比 例 分 別 為 87.8% 與 85.3% 兩 個 治 療 組 的 CD4+ 細 胞 計 數 相 較 於 基 礎 值 的 中 位 升 高 程 度 大 致 相 當 (PREZISTA/rtv 800/100 毫 克 每 日 一 次 治 療 組 與 lopinavir/ritonavir 每 日 800/200 毫 克 治 療 組 分 別 為 137 cells/mm 3 與 141 cells/mm 3 )