前期策略

芳香酶抑制劑 (aromatase inhibitors) 治療乳癌 張明聰藥師 一 前言 乳癌是女性最常見的癌症, 每年全球估計有近 120 萬的新侵入性乳癌病例及超過 40 萬人死亡 人口老化 篩選程序及不斷進步的早期治療和轉移性疾病等被認為與這些觀察相關的主要因素 荷爾蒙受體陽性乳癌患者的 治療, 依賴局部區域的手術治療和 / 或放射治療, 可能隨後輔助內分泌治療合併或不合併持續的化學治療 因為使用輔助荷爾蒙治療的結果, 明顯減少腫瘤復發的風險及提高整體存活率, 大多數患者採用內分泌治療 二 作用機轉與藥理作用 經由阻斷芳香酶 ( 如圖一 ), 這是負責雄激素轉化為雌激素, 是停經後婦女雌激素的主要來源途徑, 芳香酶抑制劑在腎上腺 皮膚 肌肉及脂肪組織, 抑制停經後婦女正常產生雌激素 此外多數乳癌腫瘤顯示存在芳香化酶活性, 腫瘤細胞的局部雌激素可能來源 相反地, 在停經前芳香酶抑制劑增加引起促性腺激素分泌減少繼發雌激素負反饋到腦垂體, 導致卵巢刺激 用於停經前患者腫瘤控制, 尚未確定其安全性, 因此這些藥物通常用於生育診所 因而, 沒有芳香酶抑制劑單一治療停經前婦女乳癌的適應症 確定兩種抑制機轉, 因而區分兩種類型的芳香酶抑制劑 : 1 藥劑干擾受質與酶結合點( 第一型芳香酶抑制劑 ) 他們是雄激素類似物, 生成可能是不可逆的不活化酶, 抑制劑和酶蛋白之間產生一個牢不可破的共價鍵 他們也被稱為芳香酶 不活化劑 :exemestane 是目前唯一在臨床使用中的芳香酶不活化劑 2 藥劑經由芳香酶的細胞色素 P450 輔基阻斷電子傳遞鏈 ( 第二型芳香酶抑制劑 ) 他們是非類固醇類化合物, 競爭性可逆地抑制劑結合活化酶作用點 臨床使用第二型芳香酶抑制劑有兩個 :anastrozole 和 letrozole 所有芳香酶抑制劑有很好的口服生體可用率, 因此可以口服給藥, 每日一次 所需的時間達到最大抑制雌激素的期間從 2 至 7 天 三個芳香酶抑制劑的半衰期完全不同 : anastrozole 與 exemestane 分別為 41 小時與 27 小時 ;letrozole 最長為 96 小時 事實上, Anastrozole 與 exemestane 可在 7 天內達到血漿穩定藥物濃度, 而 letrozole 則需 60 天 1

圖一 三 芳香酶抑制劑輔助治療的療效 ( 一 ) 前期策略 (upfront strategy) 從以往的觀察, 女性罹患乳癌得到最有效的輔助治療最重要的是在第一機會盡量減少早期復發的危險 三項試驗前期給予 5 年芳香酶抑制劑與 tamoxifen 相比 :anastrozole 在 ATAC(Arimidex Tamoxifen 單獨使用或合併使用 ) 試驗 ;letrozole 在 BIG 1 98 試驗 ; exemestane 在 TEAM (Tamoxifen Exemestane 輔助的多國的 ) 試驗 1 ATAC 試驗在 2007 年 12 月發表 100 個月的中位追蹤分析證實, 患者荷爾蒙受體陽性的腫瘤病人,5 年 anastrozole 治療顯著改善無病存活率 DFS( 危險比 = 0.85; 95% 信賴區間為 0.76-0.94,p = 0.003) 最相關的臨床療效終點, 乳癌事件復發時間 TTR, 顯示 anastrozole 比 tamoxifen 減少 24% 復發的機率 ( 危險比 = 0.76; 95% 信賴區間為 0.67-0.87,p = 0.0001); 整體存活率報告無顯著差異 ( 危險比 = 0.97,95 % 信賴區為 0.86-1.11,p = 0.70) 2 BIG 1 98 試驗在 2008 年 San Antonio 乳癌研討會發表 76 個月的中位追蹤分析, 分析的主要終點 ( 無病存活率 DFS), 在意向性治療的基礎上, 顯示 letrozole 明顯優於 tamoxifen( 危險比 = 0.88; 95% 信賴區間為 0.78-0.99,p = 0.03); 整體存活率報告無顯著差異 ( 危險比 = 0.87,95 % 信賴區為 0.75-1.02,p = 0.08) 3 TEAM 試驗在 2008 年 San Antonio 乳癌研討會發表 33 個月的中位追蹤分析, 分析的主要終點 ( 無病存活率 DFS), 在意向性治療的基礎上, 顯示 exemestane 與 tamoxifen 無顯著差異 ( 危險比 = 0.85; 95% 信賴區間為 0.77-1.03,p = 2

0.12); 遠端轉移時間 TDM,exemestane 明顯改善 ( 危險比 = 0.81, 95% 信賴區間 0.67 0.98, p < 0.03) ( 二 ) 順序策略 (sequential strategy) 當 tamoxifen 最高抗藥性風險時 ( 第二年之後 ), 可能需要導入更有效的輔助治療 兩項研究調查, 比較順序策略 5 年以上與芳香酶抑制劑 5 年的前期治療 :letrozole 的 BIG 1 98 試驗與 anastrozole 的 ABCSG 8 試驗 1 BIG 1 98 試驗第一次分析, 在一個意向性治療的基礎上, 比較 tamoxifen 接序 letrozole(t L) 與前期 letrozole(l) 結果顯示, 前期 letrozole 呈現些微的好處無病存活率 DFS( 危險比 = 1.05,99% 信賴區間為 0.84-1.32), 整體存活率 OS( 危險比 = 1.13,99% 信賴區間為 0.83-1.53) 和遠處復發時間 TDR( 危險比 = 1.22, 99% 信賴區間為 0.88-1.69), 但沒有達成任何統計學上意義 第二次分析評價, 比較 letrozole 接序 tamoxifen (L T) 與前期 letrozole(l) 結果顯示兩組沒有差異在無病存活率 DFS( 危險比 = 0.96,99% 信賴區間為 0.76-1.21), 整體存活率 OS( 危險比 = 0.90,99% 信賴區間為 0.65-1.24) 或遠處復發時間 TDR( 危險比 = 1.05, 99% 信賴區間為 0.75-1.47) 2 ABCSG 8 試驗比較 tamoxifen 五年與 tamoxifen 兩年接序 anastrozole 三年 從總共隨機 2921 例病人, 公佈分析主要終點 ( 無復發存活率 ),tamoxifen 兩年接序 anastrozole 三年較 tamoxifen 五年顯著改善 ( 危險比 = 0.82,95% 信賴區間為 0.68-0.99,p = 0.038) ( 三 ) 切換策略 (switch strategy) 已經使用 2 或 3 年的 tamoxifen 患者切換到芳香酶抑制劑後 ( 總共 5 年 ), 評估 exemestane ( Intergroup Exemestane 研究, IES) anastrozole(italian Tamoxifen Anastrozole 試驗, ITA ) 和合併 Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8/Arimidex-Nolvadex 95(ABCSG 8/ARNO 95) 的研究 1 Intergroup Exemestane 研究 (IES) IES 是一個雙盲隨機試驗, 評估經過 tamoxifen 治療 2-3 年後切換到 exemestane 治療較繼續 tamoxifen 共 5 年治療有效 分析 4724 例病人 (55 個月的中位追蹤 ), 在荷爾蒙受體陽性 / 未知的群組, 切換 exemestane 較持續 tamoxifen 無病存活率 DFS 顯著較好 ( 危險比 = 0.75; 95% 信賴區間為 0.65-0.87,p = 0.0001), 在 5 年的絕對改善為 3.5% 無乳癌存活率 exemestane 較好 ( 危險比 = 0.75; 95% CI 為 0.65-0.87,p = 0.0004) 非常有趣的是,exemestane 組遠處復發時間 TDR 亦改善 ( 危險比 = 0.82; 95% 信賴區間為 0.69-0.98,p = 0.03), 與些微影響整體存活率 OS ( 危險比 = 0.83; 95% 信賴區間為 0.69-1.00,p = 0.05) 2 Italian Tamoxifen Anastrozole 試驗 (ITA) ITA 試驗是一個開放的 Phase III 試驗, 比較五年 tamoxifen 與 2-3 年 tamoxifen 之後 2-3 年 anastrozole( 總治療時間 :5 年 ) 總共 448 例病人, 使用 anastrozole 較 tamoxifen 在無事件存活率明顯較好 ( 危險比 = 0.42,95 % 信賴區間為 0.26-0.66,p = 0.0001) 3 ABCSG 8/ARNO 95 研究 ABCSG 8/ARNO 95 納入 3224 例病人的前瞻性計劃, 初步分析 28 個月的中位追蹤 結果顯示, 切換 anastrozole 比繼續 tamoxifen, 顯著延長無事件存活率 ( 危險比 = 0.60; 95% 信賴區間為 0.44-0.81,p = 0.0009) 使用 anastrozole 改善遠處無復發存活率 ( 危險比 = 0.60; 95% 信賴區間為 0.42-0.88,p = 0.0067) 及整體存活率 ( 危險比 = 0.71; 95% 信賴區間為 0.52-0.98,p = 0.038) ( 四 ) 延長內分泌策略 (Extended endocrine 3

strategy) 荷爾蒙治療輔助療法的持續時間, 是一個老問題, 但依然是一個根本性的問題 1 MA17 試驗在 MA17 試驗中, 約 5 年的輔助 tamoxifen 後, 總共 5187 例病人停經後患者被隨機分配 letrozole 與安慰劑比較 試驗提早結束後, 在 24 個月中位追蹤的第一個計劃的期中分析,letrozole 估計 4 年無病存活率 DFS 為 93% 和安慰劑為 87%( 危險比 = 0.57,95% 信賴區間為 0.43-0.75,p = 0.00008), 但估計 4 年整體存活率各組間沒有明顯差別 2 ABCSG 6a 試驗在 ABCSG 6a 試驗研究中,tamoxifen 併用或不併用 aminogluthetimide 五年後, 比較 856 例病人使用 anastrozole 三年或不用藥 60 個月中位追蹤, 使用 anastrozole 比沒有治療的 復發風險明顯降低 ( 危險比 = 0.62; 95% 信賴區間為 0.40-0.96,p = 0.031), 遠處復發風險亦降低 ( 危險比 = 0.53; 95% 信賴區間為 0.29-0.96,p = 0.034), 但沒有影響整體存活率 3 B 33 試驗在 B 33 試驗的設計是完成 5 年 tamoxifen 輔助治療後, 比較服用 exemestane 與安慰劑 5 年 30 個月中位追蹤 1598 例病人的初步結果顯示 exemestane 四年無病存活率無顯著改善,(91% 對 89%, 相對危險度 = 0.68,p = 0.07), 但四年無復發存活率統計上顯著改善 (96% 對 94%, 相對危險度 = 0.44, p = 0.004) 遠處復發時間或整體存活率兩組則無明顯差異 四 芳香酶抑制劑的不良反應 在回顧長期使用芳香酶抑制劑與 tamoxifen 引起的所有副作用, 似乎出現一些趨勢 芳香酶抑制劑發現特異性的第一個系列副作用 ( 熱潮紅 婦科副作用及包括血栓的心 血管事件 ); 偏向 tamoxifen 的第二個系列副作用 ( 骨骨折 / 骨質疏鬆和關節痛 ); 芳香酶抑制劑的第三個系列副作用 ( 脂質代謝 心臟和腦血管事件 ) 五 結論 總體而言, 在輔助療法上芳香酶抑制劑的證據顯示療效的提高優於 tamoxifen 三個芳香酶抑制劑儘管有一些共同的特徵, 但證據顯示藥物間仍有一些不同在作用機轉 藥物動 力學 療效及毒性資料上 經由以上文獻的回 顧結果, 並釐清芳香酶抑制劑作用在停經後輔 助治療乳癌患者的目前角色 六 參考文獻 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108. 2. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-717. 3. Miller WR, Dixon JM. Endocrine and clinical endpoints of exemestane as neoadjuvant therapy. Cancer Control 2002;9(Suppl 2):9-15. 4

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