Chapter 15 Antipsychotics/Antidepressants /Antimanics 抗精神病药 / 抗抑郁药 / 抗躁狂药 2015-5 1 抗精神病药 (Antipsychotic drugs) Psychosis A severe mental disorder, with or without organic damage, characterized by derangement of personality and loss of contact with reality and causing deterioration of normal social function 一种严重的精神障碍 有或无机体损害, 以人格错乱和与现实失去联系为特征, 引起患者的正常社会性职能的衰退 Psychosis 精神分裂症常见精神失常 躁狂 抑郁型精神病 焦虑症精神分裂症 (schizophrenia) 分为 : 阳性症状群 (Positive symptoms, I 型 ): 妄想 幻觉 思维紊乱阴性症状群 (Negative symptoms, II 型 ): 思维贫乏 情感淡漠 意志减退 社交能力降低 本章述及药物大多对 Ⅰ 型治疗效果好, 对 Ⅱ 型则效果较差 The Dopamine Hypothesis 1 L- 多巴使精神失常的患者症状加重 2 精神失常的患者脑内的多巴胺 羟化酶活性比正常人低 3 使用多巴胺 羟化酶抑制剂 双硫醒产生精神病样反应 4 多巴胺和 NA 的释放促进剂 苯丙胺中毒时产生急 慢性妄想型精神分裂症, 并能使其症状恶化 *synthesis 羟化酶脱羧酶酪氨酸多巴多巴胺 ( DA) β- 羟化酶 NA 5 手术损伤与多巴胺有关的中枢部位, 使精神病症状缓解 6 尸解可见未经治疗的 Ⅰ 型患者壳核和伏膈核的 DA- R2 数目 7 能减少 DA 合成 贮存或阻断 D2-R 的药物 ( 氯丙嗪 氯氮平 ) 对精神失常有效, 其阻断程度与效应平行 Several lines of circumstantial evidence suggest that excessive dopaminergic activity plays a role in the disorder 脑内四条 DA 能神经通路 Nigrostriatal ( 黑质 - 纹状体通路 ): 影响锥体外系 Mesolimbic ( 中脑 - 边缘叶通路 ): 精神情绪, 行为 Mesocortical ( 中脑 - 皮质通路 ): 精神情绪, 行为 Tuberoinfundibular ( 结节漏斗通路 ): 下丘脑激素分泌 1
Dopaminergic Pathways Dopamine Receptors There are at least five subtypes of receptors 经重组 DNA 技术, 将其分为 :D1 D2 D3 D4 D5 亚型 中枢神经系统多巴胺受体分类及特性 亚型分布效应 D1 类受体 D1 D5 纹状体 新皮质 海马 下丘脑 camp, PIP 2 水解, 钙电流,PKC 激活 1. Nigrostriatal 3. Mesocortical 2. Mesolimbic 4. Tuberoinfundibular (Hypothalamic-pituitary) D2 类受体 D2 D3 D4 纹状体 黑质致密斑 垂体 camp, 钾电流, 钙电流 嗅结节 伏隔核 下丘脑 额皮质 髓质 中脑 Distribution of DA Receptors DA Pathway Nigrostriatal Pathway Mesolimbic Pathway Mesocortical Pathway Tuberoinfundibular Pathway * D3 is a autorecepor Type of Receptors D1 D2 D3 D4 D5 Antipsychotics 三环类抗精神病药 吩噻嗪类二甲胺类 : 氯丙嗪哌嗪类 : 奋乃静, 氟奋乃静, 三氟拉嗪哌啶类 : 硫利哒嗪 抗精神病作用强度 : 哌嗪类 > 二甲胺类 > 哌啶类 硫杂蒽类代表药 : 氯丙硫蒽 非三环类抗精神病药 丁酰苯类代表药 : 氟哌啶醇 其他类代表药 : 五氟利多舒必利等 氯丙嗪 (Chlorpromazine, 冬眠灵 Wintermin) 可阻断 DA 受体 受体 M 受体 受体 作用及应用 ( 一 ) 中枢神经系统作用 on CNS effects 1. Neuroleptic effects 镇静安定 动物的表现 / 人的表现特点 : 1 抗精神病作用 ; 2 诱导入睡 ; 3 剂量不麻醉 ; 4 中枢抑制药作用 5 有耐受性机制 : 与阻断网状结构上行激活系统 肾上腺受体有关 2. Anti-psychosis 抗精神病 控制兴奋躁动, 缓解幻觉 妄想及躁狂 改善思维障碍, 恢复理智及生活自理 无耐受性 Mechanisms of action 1) 阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的 D 2 类受体 注意 : 在发挥疗效时会引起锥体外系反应, 是因阻断黑质 纹状 体通路的 D 2 类受体所致 2) 阻断 受体 Indication 适应症 Ⅰ 型精神分裂症 ; 伴有幻觉 妄想 躁狂等症状的其他精神病 ; 器质性和症状性精神病 急性期效好 ( 口服 肌注 静注 ) * Ⅱ 型 抑郁症禁用! 2
3. Antiemetic effects 镇吐作用 小剂量抑制延脑 CTZ; 大剂量抑制呕吐中枢 Indication 各种呕吐 顽固呃逆 ( 晕动病效差 ) 4. Altering temperature-regulating 影响体温调节抑制下丘脑体温调节中枢 发热及正常体温 ; 体温随外界温度而变化 Indication 低温麻醉 -28, 心脏直视手术 人工冬眠疗法 : 合剂 ( 加用异丙嗪 哌替啶 ) 用于严重感染 中枢性高热 甲亢危象等 ( 二 ) 外周神经系统作用 on peripheral effects Effects on endocrine system 1. 阻断 α-r: 扩张血管,BP 2. 阻断 M-R: 口干 便秘 视力模糊等 ( 三 ) 内分泌系统作用 on endocrine system effects 阻断结节 - 漏斗通路 D 2 R 催乳素 : 溢乳 闭经 乳腺肿大 生长激素 : 儿童生长缓慢 试用于巨人症 ACTH: 肾上腺皮质萎缩 Untoward effects 1. 锥体外系反应 1) 帕金森综合征 (parkinsonism, 药源性帕金森症 ): 运动不能, 震颤, 肌强直, 面容呆板, 流涎 2) 急性肌张力障碍 ( 舌, 面, 颈及背部肌肉痉挛 ) 3) 静坐不能 ( 苯海索可缓解 ) 4) 迟发性运动障碍 : 长期阻断 D-R 致 D-R 数量 所致 2. 药源性精神异常 惊厥 癫痫 3. 其他 3
其他吩噻嗪类药物 药物抗精神病 (mg/d) 镇静锥外系降压作用 氯丙嗪 25 300 ( im) ( po) 氟奋乃静 2 20 三氟拉嗪 5 20 奋乃静 8 32 硫利达嗪 150 300 丁酰苯类 药物抗精神病适应症其它 氟哌啶醇 氟哌利多 匹莫齐特 抗幻觉 妄想强 同氟哌啶醇 同氟哌啶醇 同氯丙嗪慢性症状效好 神经阻滞镇痛术麻醉前给药镇吐 同氯丙嗪 对心血管 肝影响小 ; 锥外系反应严重 芬太尼镇痛作用 锥外系反应严重心脏病禁用 新型 ( 非典型 ) 抗精神病药 Atypical Antipsychotics ( clozapine-like ) Low or no sustained hyperprolactinemia Low or no extrapyramidal side effects Mechanism of Action 阻断 D4 receptor effects 阻断 D2 receptor effects clozapine- 氯氮平, risperidone- 利哌酮 olanzapine- 奥氮平, quetiapine- 喹硫平 优点 抗精神病作用强 对阴性症状有效 椎体外系反应轻 美国 kane 等进行氯丙嗪 氯氮平双盲对照治疗 286 例难治性精神分裂症, 氯丙嗪组疗效 4%, 氯氮平组疗效 30% The Distribution of DA Receptors DA Pathway Nigrostriatal Pathway Mesolimbic Pathway Mesocortical Pathway Tuberoinfundibular Pathway * D3 is a autorecepor Type of Receptors D1 D2 D3 D4 D5 2 抗抑郁药 Antidepressants 抑郁症又称抑郁障碍, 以持久的心境低落为主要临床特征临 床表现 : 心境低落 兴趣和愉快感丧失 精力不济或疲劳感等典型 症状以及集中注意和注意的能力降低 ; 自我评价降低 ; 自罪观念和 无价值感 ; 悲观 ; 自伤或自杀观念或行为 ; 睡眠障碍 ; 食欲下降 病程持续至少 2 周 单胺 学说 脑组织内 脑组织内 NA 抑郁 情绪低落 寡语 运动迟缓 丧失社会交往能力 自杀等 药物 :All of the drugs in this group increase the concentration of NA or serotonin () in the synaptic cleft 分类 : 抗抑郁药 Antidepressants 三环类 (tricyclic antidepressants,tcas) 单胺氧化酶抑制剂 (monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) 选择性 再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) /NA 再摄取抑制剂 (serotonin noradrenaline re-uptake inhibitor, SNRI) NA 和特异性 抗抑郁药 (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA) 非典型 ( 或杂环类 ) 抗抑郁药 (typical/heterocyclic antidepressants) 4
各类代表药 TCA: 丙咪嗪 阿米替林 多塞平 马普替林 MAOI: 吗氯贝胺 ( 贝苏 ) SSRI: 氟西汀 ( 百忧解 ) 帕罗西丁 ( 赛乐特 ) 舍曲林 ( 郁复乐 ) SNRI: 文拉法新 ( 怡诺思 ) NaSSA: 米氮平 ( 瑞美隆 ) 三环类 (TCAs) 抗抑郁症药 丙米嗪 (imipramine, 米帕明 ) [ 药理作用 ] 对抑郁症患者, 能明显提高情绪, 精神振奋, 消除自责, 减轻运动抑制, 连续用药 2-3 周后疗效才显著, 故不作应急治疗用药 对正常人, 不仅不表现兴奋或提高情绪, 反而出现思睡, 乏力, 注意力不集中, 思维能力降低等现象 作用机制 : 属非选择性单胺再摄取抑制药, 确切机制, 尚不明确 目 前认为, 主要阻断 NA 在神经末梢 ( 前膜 ) 的再摄取, 使突触 间隙递质浓度增高, 从而发挥抗抑郁作用 [ 不良反应及禁忌症 ] 1 外周抗胆碱作用 :M-R 阻断, 引起口干 便秘 视力模糊等常见, 可在用药过程中逐渐消失 措施 : 停药 ; 肠麻痹 排尿困难 尿潴留等, 必要时注射新斯的明前列腺肥大 青光眼患者禁用 2 心血管反应 : 心率, 体位性低血压 剂量过大 : 直接兴奋心脏, 可致心律失常, 诱发心衰 心梗高血压 心脏病患者禁用 3 精神异常反应 : 老年或用药过量可出现躁狂兴奋 恐惧症发作 单胺氧化酶抑制剂, MAO inhibitors(maoi) 中枢 酪氨酸羟化酶 / 脱羧酶 外周 NA MAOI NA MAO MAO 药理作用高香草酸不良反应 ( 抗抑郁 ) ( 高血压危象 ) MAO 可分为 A 和 B 两类 由于非选择性 MAOI 抑制中枢 外周 MAO, 抑制肠道对酪胺的降解, 儿茶酚生成增加, 引起高血压危象 ( 富含酪胺食物 : 奶酪, 红酒, 啤酒, 熏鱼, 牛肉等 ) 非选择性 MAOI 苯乙肼, 异烟肼等 ( 第一代 ) 易选用选择性 MAO-A 抑制剂 吗氯贝胺 (moclobemide) cell body re-uptake 代表药 : 氟西汀 (fluoxetine 百忧解 ) 帕罗西汀 (paroxetine) 舍曲林 (sertraline) projection field Selective Serotonin Reuptake Inhibitors(SSRI) 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 1A no drug SSRI short-term 1A 2 SSRI 2 SSRI 5
noradrenaline serotonin SNRIs /NA 再摄取抑制剂 代表药 : 文拉法新 (venlafaxine) re-uptake pump SNRI increase in neurotransmission 3 抗躁狂药 躁狂症是情感性精神障碍的另一种表现 : 情感活动呈病态性高涨, 思维奔逸 活动增多 易激惹 敌意 自我评价过高 夸大妄想 躯体症状 发病机制 单胺学说 ( 双向者 ) NA Mania 碳酸锂 (lithium carbonate) 机制 : [ 药理作用及机制 ] 主要以锂离子形式发挥作用, 是治疗躁狂症首选药 治疗量时对正常人精神活动几无影响, 但对躁狂病人则疗效显著, 控制躁狂发作, 使患者言谈和行为恢复正常 对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效 1 抑制神经末梢 Ca 2 依赖性的 NA 和 DA 释放 ; 促进 神经细胞 NA 再摄取并增加 NA 的转化和灭活 2 使 受体敏感化 ; 抑制抗精神病药物诱导的 DA 受体超敏化 ; 增加神经末梢 Ach 再摄取, 提高中枢 Ach 功能 3 抑制磷脂酶 C 及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用, 阻抑三磷酸肌醇 (IP 3 ) 和二酰甘油 (DAG) 的信使 作用 ( 躁狂症时此系统作用明显增加 ) [ 不良反应 ] 1 常见胃肠道刺激症状, 乏力, 手震颤, 口渴多尿, 体重增加等 2 治疗浓度与中毒浓度相近, 安全范围小, 治疗有效浓度约为 0.8-1.25mmol/L, 超过 2mmol/L 即可出现中毒 早期表现有发音不清, 震颤加重, 共济失调, 进而出现谵妄 意识障碍 惊厥 昏迷, 可以致死 老年 肾功不良, 脱水和钠摄入不足可促发中毒发生 中毒时无解毒药 谢谢! 6