镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

Size: px

Start display at page:

Download "镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药"

闹蔡
5 years ago
Views:

1 第六章精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 一抗精神病药 Antipsychotic drugs( 抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs) 二抗焦虑药 Antianxiety drugs 三抗抑郁药 Antidepressant drugs 四抗燥狂药 Antimanic drugs

2 一抗精神病药 Antipsychotic drugs( 抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs) 发展历史早期, 许多不恰当的药物治疗, 如鸦片巴比妥类和最近使用的胰岛素诱导的昏迷 1938 年, 电击休克治疗, 控制癫痫发作, 也可减轻抑郁症, 至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1954 年,FDA 批准氯丙嗪 Chlorpromazine 正式上市, 第一个抗精神病药

3 发展历史 1958 年, 发现氯氮平 ( 非典型抗精神病药 ) 氟哌啶醇 1963 年, 认识到多巴胺在精神分裂症中的重要作用 1993 年,FDA 批准利培酮上市 1996 年,FDA 批准奥氮平上市 1997 年,FDA 批准富马酸喹硫平 ( 思瑞康 ) 上市

4 脑内多巴胺系统功能亢进学说 ( 多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高 ) 抑制多巴胺神经系统的功能, 是目前绝大多数抗精神分裂症药物的基本作用机理 HO H 2 HO Dopamine 经典的抗精神病药物 : 中枢多巴胺 D2 受体拮抗剂, 不良反应较突出 ( 锥体外系副作用 EP 迟发性运动障碍 TD 中枢抑制体位性低血压 ) 非经典的抗精神病药物 : 多巴胺 -5-HT 受体拮抗剂 (DAs), 对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性, 较少产生 EP

5 一抗精神病药 Antipsychotic drugs( 抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs) 1. 吩噻嗪类 Phenothiazines 2. 噻吨类 Thioxanthenes 3. 丁酰苯类 Butyrophenones 4. 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines

6 5. 苯酰胺类 Benzamides 6. 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines

7 1 吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药 1) 结构及作用 2) 构效关系 3) 体内代谢 4) 稳定性 5) 代表药物: 盐酸氯丙嗪

8 1) 吩噻嗪类药物的结构及作用由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 CH 2 CH(CH 3 ) 2 CH 3 R 2 CH 2 CH 2 CH 2 R 1 异丙嗪 Promethazine 抗过敏晕动症止吐吩噻嗪类药物 Phenothiazines

9 R 2 CH 2 CH 2 CH 2 R 1 药名 R 1 R 2 作用强度氯丙嗪 Chlorpromazine 乙酰丙嗪 Acetylpromazine 三氟丙嗪 Triflupromazine 奋乃静 Perphenazine 氟奋乃静 Fluphenazine (CH 3 ) 2 1 (CH 3 ) 2 COCH 3 <1 (CH 3 ) 2 CF 3 4 CH 2 CH 2 OH CH 2 CH 2 OH 10 CF 3 50

10 R 2 CH 2 CH 2 CH 2 R 1 药名 R 1 R 2 作用强度三氟拉嗪 Trifluoperazine 硫乙拉嗪 ( 吐立抗 ) Thiethylperazine CH 3 CH 3 CF 3 13 C 2 H 5 - 甲硫达嗪 Thioridazine CH 3 CH 3 ½-1 哌泊噻嗪 Pipothiazine CH 2 CH 2 OH O 2 (CH 3 ) 2 美索达嗪 Mesoridazine CH 3 OCH 3

11 2) 吩噻嗪类药物的构效关系 (1) CH 2 CH 2 CH 2 R 1 R 2 1 吩噻嗪环上取代 2 位取代增强活性,1, 3, 4 位取代活性降低 2 位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比, 顺序 CF 3 > > COCH 3 > H > OH 2 位含硫取代基主要用于止吐

12 2) 吩噻嗪类药物的构效关系 (2) CH 2 CH 2 CH 2 R 1 R 2 2 烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔 3 个碳原子是基本结构特征, 任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺, 可为直链的二甲胺基, 也可为环状的哌嗪基或哌啶基, 其中含哌嗪侧链的作用较强

13 2) 吩噻嗪类药物的构效关系 (3) CH 2 CH 2 CH 2 R 1 R 2 3 吩噻嗪母核的改变, 产生新结构类型母核硫原子可用 -O-, -CH 2 -, -CH=CH-, -CH 2 CH 2 - 等取代母核氮原子可用 -C= 取代, 衍生出噻吨类

14 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 X CH 3 H CH2 R C CH2 A B C 1 与多巴胺受体之间以 A B C 三点相互适应 2 立体专属性 :B 区 > C 区 > A 区 3 B 区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R 取代产生光学异构体, 一般左旋体作用 > 右旋体

15 X CH 3 H CH2 R C CH2 A B C 4 C 区吩噻嗪环沿 - 轴折叠, 两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环, 活性下降 2 位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2 位取代基引起分子不对称性, 侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征, 因为此构象可与多巴胺部分重叠 5 A 区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应

16 3) 吩噻嗪类药物的体内代谢 ( 红色为活性代谢物 ) O O O O HO H (CH 2 ) 3 CH 3 H (CH 2 ) 3 H 2 CH 2 CH 2 COOH (CH 2 ) 3 (CH 3 ) 2 HO (CH 2 ) 3 CH 3 OH CH 3 O HO 2 O

17 4) 吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质, 日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应 R hν H 2 O hν H 2 O R OH + H + 蛋白质过敏反应 R

18 5) 代表药物盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 1 化学名 :,- 二甲基 -2- 氯 -10H- 吩噻嗪 -10- 丙胺盐酸盐 (,-Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10- propanamine hydrochloride) 2 作用 : 吩噻嗪类抗精神病药 3 稳定性 : 具有吩噻嗪结构, 易氧化在空气或日光下放置, 渐变为棕红色加入抗氧化剂可阻止其变色口服或注射给药, 部分病人在日光强烈照射下发生光化毒反应 CH 3 CH 3, H

19 奋乃静 Perphenazine OH 1 化学名 : 4-[3-(2- 氯吩噻嗪 -10- 基 ) 丙基 ]-1- 哌嗪乙醇 4-(3-(2-Chlorophenothiazin-10-yl)propyl)-1-piperazineethanol 2 作用 : 抗精神病作用较氯丙嗪强 6~8 倍 3 稳定性 : 具有吩噻嗪结构, 易氧化

20 4 长效前药 : 利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯, 改变药物的脂溶性, 延长药物作用时间, 特别适合于拒绝服药服药不合作以及需要长期治疗的患者如氟奋乃静癸酸酯和氟奋乃静庚酸酯 R= (CH 2 ) 5 CH 3 庚氟奋乃静 CF 3 CH 2 CH 2 OOCR R= (CH 2 ) 8 CH 3 癸氟奋乃静

21 2 噻吨类 Thioxanthenes 抗精神病药 (1) CHCH 2 CH 2 R X 药名 R X 氯普噻吨 Chlorprothixene (CH 3 ) 2 氨砜噻吨 Thiothixene CH 3 O 2 (CH 3 ) 2 氟哌噻吨 Flupenthixol CH 2 CH 2 OH CF 3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol CH 2 CH 2 OH

22 2 噻吨类 Thioxanthenes 抗精神病药 (2) X CHCH 2 CH 2 R 几何异构体 : 侧链与母核 2 位取代基同边者为 Z 型 (cisisomer), 反之为 E 型 (trans-isomer) 活性一般 cis > trans

23 氯普噻吨 Chlorprothixene ( 泰尔登 ) 代表药物 1 化学名 :(Z)-,- 二甲基 -3-(2- 氯 -9H- 亚噻吨基 )- 1- 丙胺 2 作用 : 治疗伴有抑郁和焦虑症状的精神分裂症 3 稳定性 : 在紫外光或强碱性条件下双键分解, 产生 2- 氯噻吨及 2- 氯噻吨酮 C CHCH 2 CH 2 CH 3 CH 3 uv 或强碱 C CHCH 2 CH 2 CH 3 CH 3 + O

24 3 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药 (1) O F C(CH 2 ) 3 R 1 R 2 药名 R 1 R 2 氟哌啶醇 Haloperidol 溴哌利多 Bromoperidol 三氟哌多 Trifluperidol OH OH OH CF 3 Br

25 3 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药 (2) O F C(CH 2 ) 3 R 1 R 2 药名 R 1 R 2 苯哌利多 Benperidol 替米哌隆 Timiperone 匹泮哌隆 Pipamperone COH 2 H H O O H H

26 3 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药 (3) O F C(CH 2 ) 3 O H 螺哌酮 piperone

27 丁酰苯类药物的构效关系苯环对位有氟取代酮基若被硫酮基烯基醚基代替或被还原, 则抗精神病作用减弱 F O C CH 2 CH 2 CH 2 X R 1 R 2 红色区域是具有抗精神病作用的基本结构以三个碳原子最好, 延长缩短或引入支链, 都会引起活性下降叔胺常结合于六元杂环中, 如哌啶四氢吡啶哌嗪, 且 4 位上应有取代基

28 氟哌啶醇 (Haloperidol) 代表药物 F 1 化学名 : 1-(4- 氟苯基 )-4-[4-(4- 氯苯基 )-4- 羟基 -1- 哌啶基 ]-1- 丁酮 [4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1- piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone) 2 作用 : 治疗精神分裂症躁狂症与吩噻嗪类相同, 但无吩噻嗪类药物的毒性反应 3 稳定性 : 在室温避光条件下稳定受自然光照射, 颜色变深 105 干燥部分降解含氟有机化合物的鉴别反应 O * OH

29 4 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药 (1) R 1 R 2 药名 F CH(CH 2 ) 3 R 1 R 2 H O H CF 3 匹莫齐特 Pimozide F OH 五氟利多 Penfluridol

30 4 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药 (2) H F CH(CH 2 ) 3 O F 氟司必林 Fluspirilene

31 5 苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 (1) 选择性多巴胺 D 2 受体拮抗剂 H 2 O 2 COHCH 2 OCH 3 C 2 H 5 CH 3 O 2 COH(CH 2 ) 2 (C 2 H 5 ) 2 OCH 3 舒必利 ulpiride 硫必利 Tiapride OCH 3 H 2 COHCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 甲氧氯普胺

32 5 苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 (2) 选择性多巴胺 D 2 受体拮抗剂 CH 3 H OCH 3 CH 3 COH CH 2 奈莫必利 emonapride Br OCH 3 COHCH 2 C 2 H 5 OCH 3 瑞莫必利 Remoxipride

33 代表药物 CH 3 O O CH 3 舒必利 * H ulpiride O O H 2 1 化学名 : -[(1- 乙基 -2- 吡咯烷基 )- 甲基 ]-2- 甲氧基 -5-( 氨基磺酰基 )- 苯甲酰胺 2 手性 : 左旋体活性强, 临床用外消旋体 3 作用 : 选择性拮抗 D 2 受体, 具有抗精神病作用和止吐作用, 无镇静作用锥体外系反应, 副作用小

34 6 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines R 3 R 2 8 X 5 2 R 1 药名 X R 1 R 2 R 3 氯氮平 ozapine H H CH 3 氯噻平 othiapine H CH 3 洛沙平 Loxapine O H CH 3 阿莫沙平 Amoxapine O H H

35 代表药物 CH 3 氯氮平 ozapine 8 1 化学名 :8- 氯 -11-(4- 甲基哌嗪 )-5H- 二苯并 [b,e][1,4]- 二氮杂卓 2 作用 : 选择性抑制多巴胺神经, 特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元, 并具有拮抗 5-HT 2 的作用, 锥体外系副作用低属非经典抗精神病药物 3 副反应 : 粒细胞减少症, 长期用药有成瘾性 a b c 10 H 5 d e 11 1

36 非经典抗精神病药新进展 - 降低毒副作用 (1) O O F CH 2 CH 2 CH 3 利培酮 Risperidone 高选择性 5-HT 2 /D 2 受体平衡拮抗剂

37 非经典抗精神病药新进展 - 降低毒副作用 (2) CH 3 O OH H CH 3 奥氮平 (Olanzapine, 再普乐 ) 奎硫平 (Quetiapine, 思瑞康 )

38 抗精神病药基本结构 R 3 O F C(CH 2 ) 3 R 1 R 2 COHCH 2 OCH 3 C 2 H 5 CH 2 CH 2 CH 2 R 1 R 2 H 2 O 2 R 1 X F CH(CH 2 ) 3 R 2 R 3 CHCH 2 CH 2 R 1 R 2 O F R 2 R 1 O CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 X

39 三抗抑郁药 Antidepressant drugs 1. 单胺氧化酶抑制剂 MAO Monoamine oxidase inhibitors 羟色胺重摄取抑制剂 RIs erotonin-reuptake inhibitors 3. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 RI orepinephrine-reuptake inhibitors 4. α 2 肾上腺素受体阻断剂

40 发展历史 1950 年代, 单胺氧化酶抑制剂开发成功, 异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药 1958 年, 发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968 年,Carlsson 的研究成果,5- 羟色胺再摄取抑制剂,2000 年 obel 奖 ( 重要神经递质 DA ) 1987 年氟西汀上市,94 年全球最畅销药品第二名

41 1 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors-1 O HH 2 C O HHCH(CH 3 ) 2 C 异烟肼 Isoniazid 异丙烟肼 Iproniazid 高血压危象

42 1 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors-2 选择性 MAO-A 可逆抑制剂 COHCH 2 CH 2 O 吗氯贝胺 Moclobemide HOCH 2 O O CH 3 托洛沙酮 Toloxatone

43 2 5- 羟色胺重摄取抑制剂 erotonin-reuptake inhibitors-1 F 3 C O CH CH 2 CH 2 HR X C (CH 2 ) 4 OCH 3 OCH 2 CH 2 H 2 R = CH 3 氟西汀 Fluoxetine Lily, 1986, 百忧解 R = H 去甲氟西汀 Demethyl fluoxetine X = 氯伏沙明 ovoxamine X = CF 3 氟伏沙明 Fluvoxamine 唯一具有单环结构

44 2 5- 羟色胺重摄取抑制剂 erotonin-reuptake inhibitors-2 HCH 3 CH 2 CH 2 H 舍曲林 ertraline Pfizer, 左洛复茚达品 Indalpine

45 盐酸氟西汀 Fluoxetine CF 3 O H CH * 3, H 1 结构 :(R)- 甲基 -[3- 苯基 -3-(4- 三氟甲基苯氧基 ) 丙胺盐酸盐 2 作用 :5- 羟色胺重摄取抑制剂, 用于治疗抑郁症 3 活性代谢物 - 去甲氟西汀

46 3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂-1 ( 三环类抗抑郁药 ) R R 1 药名 R 1 R 2 丙米嗪 Imipramine H (CH 2 ) 3 (CH 3 ) 2 地昔帕明 Desipramine H (CH 2 ) 3 HCH 3 对精神分裂症无效氯米帕明 omipramine (CH 2 ) 3 (CH 3 ) 2 曲米帕明 Trimipramine H CH 2 CH(CH 3 )CH 2 (CH 3 ) 2

47 3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 -2 ( 三环类抗抑郁药 ) H O 阿莫沙平 Amoxapine CH 2 CH 2 CH 2 HCH 3 马普替林 Maprotiline

48 3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂-3 ( 三环类抗抑郁药 ) O CH(CH 2 ) 2 (CH 3 ) 2 阿米替林 Amitriptyline CH(CH 2 ) 2 (CH 3 ) 2 多塞平 Doxepin CH 2 (CH 2 ) 2 HCH 3 普罗替林 Protriptyline

49 盐酸阿米替林, HCI Amitriptyline CH 3 CH 3 1 化学名 :,- 二甲基 -3-(10,11- 二氢 -5H- 二苯并 [a,d] 环庚烯 -5- 亚基 )-1- 丙胺盐酸盐 2 作用 : 镇静抗胆碱焦虑性或激动性抑郁症优于丙米嗪 3 稳定性 : 对光敏感, 易被氧化水溶液不稳定, 有三种分解产物金属离子能催化降解, 加入 0.1% 乙二胺四乙酸二钠, 可增加稳定性

50 4 α 2 肾上腺素受体阻断剂新进展 1). 作用机制 : 通过阻断 α 2 肾上腺素受体, 促进 A 和 5-HT 的释放 2). 米氮平是目前唯一的去甲肾上腺素能和特异性 5- 羟色胺能抗抑郁药, 代表着抗抑郁药的新进展 * CH 3 米氮平 (Mirtazapine)

20110403抗精神失常药

20110403抗精神失常药抗精神失常药 Drugs for Psychiatric Disorders 林蓉科教楼 11 层西安交通大学医学院药理系 1 全球精神神经疾病构成比 (%) 抑郁 17.3 精神病 6.8 自杀 ( 伤 ) 15.9 药物依赖 4.8 痴呆 12.7 其它 16.4 酒依赖 12.1 癫痫 9.3 2 世界前

镇静催眠药、抗癫痫药 和抗精神失常药

镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药