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- 佩 时
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1 精 神 分 裂 症 认 知 功 能 的 研 究 进 展 赵 靖 平 杨 德 森 70 年 代 初,Gallhofer 首 先 提 出, 精 神 分 裂 症 除 了 阳 性 症 状 和 阴 性 症 状 外, 还 存 在 第 3 个 症 状 成 分, 即 认 知 功 能 障 碍 ; 但 在 临 床 工 作 中 长 期 未 被 重 视 50~80 年 代,Schneider 提 出 了 一 级 症 状 因 为 属 于 阳 性 症 状 的 一 级 症 状 可 使 检 查 者 之 间 的 一 致 性 提 高, 故 精 神 分 裂 症 现 有 的 诊 断 标 准 中 主 要 强 调 阳 性 症 状 80 年 代 对 以 阴 性 症 状 为 主 的 精 神 分 裂 症 患 者 有 了 一 些 生 物 学 的 发 现, 提 出 了 阳 性 和 阴 性 两 个 综 合 征 的 精 神 分 裂 症 亚 型, 以 及 随 着 非 典 型 抗 精 神 病 药 研 究 的 进 展, 精 神 分 裂 症 的 认 知 功 能 研 究 逐 渐 受 到 关 注 认 知 功 能 主 要 反 映 大 脑 额 叶 和 颞 叶 的 功 能 大 脑 出 现 器 质 性 病 变 时 会 出 现 认 知 功 能 障 碍 大 量 研 究 已 证 实, 精 神 分 裂 症 的 患 者 存 在 认 知 缺 陷 现 就 近 年 来 有 关 研 究 内 容 综 述 于 下 [1~4] 一 精 神 分 裂 症 的 主 要 认 知 功 能 障 碍 1. 注 意 障 碍 : 包 括 听 觉 和 视 觉 注 意 方 面, 是 引 起 患 者 信 息 加 工 困 难 的 主 要 原 因, 虽 然 尚 达 不 到 所 有 信 息 加 工 都 有 困 难 的 严 重 程 度 主 要 表 现 有 :(1) 注 意 分 散 (attention distraction) 和 监 控 性 注 意 障 碍 患 者 易 受 许 多 无 关 刺 激 的 吸 引 而 造 成 对 单 一 任 务 的 注 意 集 中 困 难, 意 味 着 患 者 很 容 易 使 注 意 从 正 在 做 的 事 情 上 转 移 到 另 外 的 无 关 的 事 情 上, 其 主 动 注 意 明 显 减 弱, 但 被 动 注 意 仍 能 很 好 地 保 存 为 此, 有 学 者 提 出 了 精 神 分 裂 症 信 息 输 入 滤 过 障 碍 的 假 说 (2) 注 意 专 注 与 转 移 困 难 (attention preoccupation, over attention to irrelevant stimuli) 有 些 患 者 可 出 现 过 度 关 注 原 有 信 息 而 难 以 将 注 意 力 转 移 到 新 的 信 息 上 去 (3) 选 择 性 注 意 障 碍 对 相 关 信 息 有 意 识 加 强 注 意 的 能 力 及 对 干 扰 工 作 过 程 无 关 信 息 的 排 除 能 力 降 低 (4) 觉 醒 度 (vigilance or alertness) 降 低 : 对 外 界 刺 激 作 出 反 应 的 水 平 和 能 力 下 降 2. 记 忆 障 碍 : 大 多 数 患 者 有 一 定 程 度 的 记 忆 损 害 研 究 表 明 这 种 损 害 是 广 泛 的, 而 不 是 选 择 性 的, 它 涉 及 到 记 忆 系 统 的 各 个 主 要 组 成 部 分 记 忆 障 碍 主 要 有 工 作 记 忆 (working memory, 也 称 frontal memory) 障 碍, 工 作 记 忆 是 指 暂 时 储 存 信 息 可 供 立 即 使 用 的 能 力, 如 从 电 话 簿 上 记 住 号 码 后 立 即 拨 该 号 码 记 忆 缺 陷 还 包 括 瞬 时 记 忆 损 害 ( 这 种 缺 陷 不 包 括 感 觉 印 象 的 实 际 形 成, 而 是 它 的 即 时 采 用 ) 短 时 记 忆 和 长 时 记 忆 等 三 方 面 的 损 害 精 神 分 裂 症 的 短 时 记 忆 缺 陷 主 要 表 现 在 对 一 段 时 间 后 视 觉 记 忆 保 持 的 反 应 推 迟 ; 对 精 神 分 裂 症 长 期 记 忆 研 究 的 结 果 显 示, 患 者 言 语 记 忆 和 视 觉 记 忆 都 存 在 明 显 缺 陷, 涉 及 语 言 流 利 命 名 看 图 说 话 定 义 等 方 面 有 关 资 料 表 明, 精 神 分 裂 症 患 者 的 语 言 网 络 是 完 整 的, 但 灵 活 性 受 到 影 响 3. 抽 象 思 维 障 碍 : 主 要 包 括 概 念 分 类 和 概 括 障 碍 联 想 ( 判 断 推 理 ) 障 碍 和 解 决 问 题 的 决 策 能 力 障 碍 精 神 分 裂 症 的 认 知 功 能 障 碍, 特 别 是 在 前 额 叶 功 能 方 面 表 现 为 执 行 功 能 (executive function) 困 难, 难 以 形 成 制 定 完 善 和 1 转 载
2 执 行 计 划, 难 于 处 理 或 解 决 问 题, 定 势 转 换 困 难, 错 误 纠 正 能 力 降 低, 难 以 执 行 目 标 性 任 务 患 者 的 执 行 功 能 困 难 与 记 忆 缺 陷 有 关 Borison 报 道, 精 神 分 裂 症 患 者 有 短 时 记 忆 损 害, 可 能 丧 失 了 重 要 的 信 息 片 断, 这 使 他 们 在 综 合 各 种 信 息 制 定 一 个 能 行 动 的 计 划 时 出 现 了 障 碍 4. 信 息 整 合 (information integra -tion) 障 碍 : 正 常 的 认 知 模 式 是 将 当 前 刺 激 与 以 前 输 入 并 已 被 储 存 的 信 息 进 行 整 合 精 神 分 裂 症 患 者 不 能 充 分 地 利 用 已 有 的 知 识 去 缩 短 信 息 加 工 过 程 信 息 整 合 障 碍 主 要 包 括 视 觉 - 听 觉 综 合 视 觉 - 运 动 觉 综 合 视 觉 - 听 觉 - 运 动 觉 综 合 现 实 信 息 与 以 往 信 息 综 合 等 联 想 过 程 的 整 合 紊 乱 [1] Neechterlein 等 认 为, 注 意 障 碍 是 精 神 分 裂 症 记 忆 损 害 的 原 因 最 近 的 研 究 结 果 却 显 示, 记 忆 损 害 和 注 意 困 难 是 两 个 独 立 的 症 状 记 忆 损 害 在 精 神 分 裂 [5] 症 具 有 稳 定 性 的 特 征, 被 认 为 是 精 神 分 裂 症 的 主 要 残 缺 症 状 之 一 Gallhofer 等 采 用 计 算 机 迷 津 测 验, 综 合 评 定 受 试 的 注 意 力 周 密 计 划 和 运 动 敏 捷 的 能 力 ( 需 要 执 行 工 作 记 忆 的 额 叶 功 能 参 与 ), 结 果 发 现 精 神 分 裂 症 患 者 的 速 度 慢 错 误 多 认 知 损 害 的 发 生 率 [6] : 用 能 反 映 脑 损 害 的 神 经 心 理 学 测 验 工 具 检 查 精 神 分 裂 症 患 者, 显 示 40%~60% 的 患 者 有 认 知 损 害 ; 患 精 神 分 裂 症 的 双 生 子 中 80%~95% 的 患 者 认 知 测 验 成 绩 低 于 正 常 双 生 子 ; 认 知 缺 陷 与 症 状 类 型 无 关, 阳 性 阴 性 偏 执 未 分 型 患 者 均 存 在 认 知 损 害, 且 未 发 现 性 别 差 异 认 知 损 害 的 发 展 过 程 [2,3] : 现 有 资 料 显 示, 精 神 分 裂 症 的 认 知 损 害 是 静 止 性 的, 而 不 是 渐 进 性 的 病 程, 是 一 个 阶 段 性 的 脑 病 理 现 象 即 患 者 病 前 认 知 功 能 正 常, 疾 病 发 生 时 突 然 下 降, 在 慢 性 病 程 中 并 不 进 一 步 恶 化 年 轻 患 者 的 认 知 成 绩 与 老 年 患 者 在 排 除 年 龄 老 化 因 素 后 没 有 差 异 精 神 分 裂 症 的 认 知 损 害 不 是 进 行 性 痴 呆 障 碍, 与 脑 影 像 学 检 查 结 果 一 致, 精 神 分 裂 症 的 神 经 病 理 解 剖 的 异 常 变 化 也 不 是 进 行 性 发 展 的 [4~6] 二 认 知 缺 陷 与 阳 性 及 阴 性 分 裂 症 状 的 关 系 假 设 认 知 缺 陷 是 继 发 于 精 神 症 状 的 一 种 功 能 障 碍, 那 就 应 该 与 精 神 症 状 一 样 能 够 被 药 物 治 疗 然 而, 初 步 研 究 发 现, 用 氯 氮 平 治 疗 15 个 月 的 一 组 精 神 分 裂 症 患 者 的 认 知 缺 陷 并 不 随 精 神 症 状 的 改 善 而 改 善, 认 知 缺 陷 保 持 稳 定, 且 疗 效 好 与 差 的 患 者 之 间 也 无 差 异 提 示 精 神 分 裂 症 的 认 知 功 能 障 碍 可 能 是 独 立 的 精 神 病 理 学 类 型, 实 际 上 改 善 的 是 因 药 物 [ 如 多 巴 胺 (DA) 拮 抗 剂 镇 静 药 等 ] 加 重 的 那 部 分 认 知 缺 陷 认 知 功 能 缺 陷 可 能 与 阴 性 症 状 有 一 定 关 系, 阴 性 分 裂 症 患 者 的 认 知 功 能 损 害 比 阳 性 分 裂 症 患 者 明 显, 阴 性 症 状 的 疗 效 也 不 理 想, 这 都 显 示 阴 性 症 状 和 认 知 缺 陷 二 者 可 能 有 着 相 似 的 生 物 学 病 理 基 础, 而 有 待 深 入 研 究 [7~9] 三 认 知 功 能 缺 陷 可 能 的 生 物 学 基 础 可 能 与 DA 有 关, 提 出 的 假 说 是 DA 能 增 加 皮 质 神 经 元 对 神 经 介 质 的 敏 感 性, 加 强 神 经 元 传 递 信 号 的 能 力 并 减 少 生 物 电 噪 音 的 干 扰 实 验 显 示,DA 激 动 剂 能 提 高 持 续 操 作 测 验 (continuous performance task) 的 成 绩 人 为 损 伤 猴 子 的 前 额 叶 可 引 起 选 择 性 行 为 障 碍, 降 低 前 额 叶 皮 质 DA 水 平 能 引 起 同 样 的 结 果, 在 前 额 叶 直 接 使 用 DA 能 物 质 则 能 逆 转 这 种 行 为 障 碍 提 示 精 神 分 裂 症 的 认 知 缺 陷 可 能 与 前 额 叶 DA 功 能 下 降 有 关 最 近 有 一 项 精 神 分 裂 症 的 异 常 脑 结 构 研 究 结 果 表 明, 认 知 障 碍 的 病 理 学 基 础 是 前 额 叶 - 纹 状 体 - 丘 脑 - 颞 叶 ( 称 为 额 - 颞 叶 系 统 ) 相 互 之 间 的 连 接 功 能 紊 乱, 其 中 海 马 功 能 障 碍 起 着 重 要 作 用, 因 为 精 神 分 裂 症 有 明 显 的 记 忆 ( 颞 海 马 功 能 ) 和 学 习 ( 前 额 海 马 功 能 ) 功 能 的 缺 陷 神 经 递 质 方 面 除 了 DA 外, 还 有 去 甲 肾 上 腺 能 2
3 5- 羟 色 胺 能 乙 酰 胆 碱 能 γ- 氨 基 丁 酸 能 和 谷 氨 酸 能 神 经 元 的 参 与, 这 也 可 能 是 记 忆 障 碍 的 生 物 学 基 础 [7~8] 四 药 物 对 认 知 功 能 的 影 响 药 物 加 重 认 知 损 害 实 际 上 是 药 物 的 一 种 副 作 用, 如 苯 二 氮 类 药 降 低 觉 醒 水 平 损 害 工 作 记 忆 和 回 忆 抗 胆 碱 药 可 损 害 记 忆 和 执 行 功 能 传 统 抗 精 神 病 药 阻 断 DA 的 D 2 受 体, 降 低 注 意 广 度 及 瞬 间 记 忆 和 短 期 记 忆, 进 一 步 损 害 执 行 功 能 在 精 神 分 裂 症 的 治 疗 中 考 虑 药 物 对 认 知 功 能 的 影 响, 是 治 疗 学 的 一 个 新 观 点 已 有 研 究 结 果 显 示, 氯 氮 平 利 培 酮 佐 替 平 (zotepine) 治 疗 的 患 者 有 较 好 的 认 知 功 能, 如 迷 津 测 验 威 斯 康 星 卡 片 分 类 测 验 (Wisconsin card sorting test,wcst) 等 认 知 测 验 成 绩 明 显 好 于 传 统 抗 精 神 病 药 治 疗 的 患 者 因 而 有 人 提 出, 非 典 型 抗 精 神 病 药 的 定 义 应 包 括 不 加 重 患 者 认 知 损 害, 应 积 极 提 倡 选 用 该 类 药 物, 特 别 是 对 首 发 精 神 分 裂 症 患 者 要 强 调 使 用, 这 样 可 使 患 者 已 有 的 认 知 损 害 在 治 疗 过 程 中 不 再 加 重 五 认 知 功 能 的 评 价 方 法 认 知 功 能 可 利 用 脑 的 加 工 速 度 来 评 估, 但 更 多 的 敏 感 性 测 验 是 通 过 评 估 在 平 行 和 连 续 加 工 中 的 改 变, 来 评 估 脑 皮 质 和 亚 皮 质 的 功 能 和 协 作 1.WCST [3] : 是 测 定 将 以 往 经 验 进 行 分 类 概 念 形 成 选 择 性 记 忆 和 认 知 过 程 转 移 能 力 的 方 法 主 要 反 映 前 额 叶 功 能 WCST 是 将 不 同 颜 色 形 状 及 数 目 的 卡 片 展 现 于 患 者 的 眼 前, 指 示 分 为 若 干 类, 记 录 达 到 连 续 10 次 分 类 无 误 所 需 要 进 行 的 试 验 次 数 有 研 究 显 示, 精 神 分 裂 症 患 者 完 成 WCST 的 能 力 差, 主 要 表 现 在 完 成 5 个 分 类 所 需 要 的 测 验 次 数 和 持 续 错 误 显 著 增 加, 尤 其 是 阴 性 分 裂 症 患 者 更 为 明 显, 提 示 额 叶 功 能 低 下 2. 主 题 统 觉 测 验 (thematic apperception test; TAT):TAT 主 要 用 来 评 估 联 想 功 能, 测 验 者 将 一 系 列 内 容 上 显 得 暧 昧 的 图 片 陈 列 给 受 试 者, 然 后 让 受 试 者 依 自 己 的 感 觉 编 出 一 个 故 事 来 说 明 图 片 中 的 内 容 TAT 的 研 究 显 示, 精 神 分 裂 症 患 者 的 联 想 存 在 明 显 缺 陷 3. 迷 津 测 验 [5] (maze trial): 主 要 用 来 评 估 个 体 解 决 问 题 的 决 策 能 力 Gallhofer 描 述 了 迷 津 测 验 的 具 体 方 法 : 要 求 受 试 者 在 不 碰 壁 的 条 件 下 用 尽 可 能 短 的 时 间 走 出 迷 津, 迷 津 分 为 从 最 简 单 的 测 试 运 动 功 能 的 螺 旋 形 迷 津 到 复 杂 的 测 试 额 叶 认 知 功 能 的 迷 津 测 验 它 需 要 使 用 工 作 记 忆 的 前 额 叶 参 与 通 过 观 察 受 试 者 完 成 测 验 所 需 时 间 ( 操 作 时 间 ) 错 误 ( 碰 壁 次 数 ) 和 路 径 长 度 ( 与 最 短 距 离 相 比 ), 通 过 评 价 执 行 功 能 来 评 估 额 叶 功 能 越 复 杂 的 迷 津 测 验, 越 能 显 示 精 神 分 裂 症 认 知 功 能 的 缺 陷 程 度 4. 数 字 划 消 测 验 : 是 测 试 患 者 注 意 障 碍 的 主 要 方 法 此 外, 还 有 retain trail making test 顺 序 连 接 数 字 测 验, 利 用 屏 幕 图 像 显 示 辨 别 运 动 反 应 试 验, 测 验 正 误 反 应 次 数 来 评 价 注 意 力 5. 韦 氏 记 忆 测 验 : 长 时 记 忆 测 验 内 容 包 括 回 忆 个 人 经 历 关 于 时 间 和 空 间 的 定 向 及 数 字 顺 序 等 短 时 记 忆 测 验 包 括 视 觉 再 认 图 片 回 忆 视 觉 再 生 联 想 学 习 触 摸 测 验 理 解 记 忆 等 瞬 时 记 忆 测 验 包 括 顺 背 和 倒 背 数 字 ( 背 数 测 验 ) [8,10~11] 六 认 知 功 能 障 碍 的 治 疗 精 神 分 裂 症 的 认 知 缺 陷 过 程 更 象 一 个 静 止 性 脑 病, 而 不 像 Alzheimer 病 患 者 的 进 行 性 痴 呆 精 神 分 裂 症 发 病 早 期 的 认 知 功 能 障 碍 相 对 稳 定, 但 难 于 治 疗 ; 心 理 学 干 预 技 巧 和 药 物 治 疗 能 提 高 操 作 功 能, 但 不 能 达 到 完 全 正 常 基 础 神 经 系 统 的 损 害 是 不 可 修 复 的 3
4 1. 用 新 型 非 典 型 性 抗 精 神 病 药 代 替 传 统 的 抗 精 神 病 药 : 传 统 的 神 经 阻 滞 剂 阻 断 DA 受 体 和 具 抗 胆 碱 能 活 性, 药 物 本 身 可 引 起 或 加 重 记 忆 损 害 附 加 抗 胆 碱 能 药 ( 用 来 治 疗 药 源 性 锥 体 外 系 反 应 ) 则 更 使 记 忆 损 害 加 重 使 用 非 典 型 性 抗 精 神 病 药 似 乎 对 记 忆 功 能 没 有 损 害, 它 还 能 避 免 对 抗 胆 碱 能 药 物 处 理 的 需 要 由 此 提 出 了 一 种 使 用 不 加 重 认 知 损 害 的 药 物 的 治 疗 方 法, 这 种 药 物 对 认 知 功 能 较 为 安 全, 对 维 持 和 恢 复 阶 段 的 治 疗 也 有 较 好 的 效 果 Gallhofer 的 研 究 表 明, 迷 津 测 验 成 绩 以 正 常 组 为 最 好, 其 次 为 服 用 利 培 酮 和 氯 氮 平 的 患 者, 再 次 之 为 未 服 药 的 患 者, 服 用 氟 哌 啶 醇 和 奋 乃 静 的 患 者 成 绩 最 差 这 表 明 患 者 服 用 传 统 的 D 2 受 体 阻 滞 剂 对 额 叶 前 部 功 能 的 不 利 影 响 大 于 服 用 5 羟 色 胺 DA 拮 抗 剂 治 疗 的 患 者 2. 社 会 支 持 与 社 会 技 能 训 练 : 为 了 提 高 精 神 分 裂 症 患 者 应 付 策 略 和 社 交 技 能 等, 家 庭 社 会 的 介 入 和 帮 助 必 不 可 少 家 庭 治 疗 包 括 经 常 指 导 患 者 解 决 问 题 提 高 社 交 技 巧 对 精 神 分 裂 症 患 者 的 教 育 家 庭 对 病 人 的 态 度 等, 对 认 知 缺 陷 的 改 善 有 良 好 的 促 进 作 用 3. 认 知 功 能 恢 复 的 技 巧 : 同 脑 器 质 性 疾 病 认 知 缺 陷 一 样, 功 能 性 精 神 疾 病 的 认 知 缺 陷 也 可 通 过 训 练 技 巧 来 促 进 其 改 善, 主 要 方 法 有 :(1) 一 般 性 刺 激 方 法, 要 求 患 者 不 断 地 练 习 以 恢 复 缺 陷, 并 对 病 情 的 改 善 给 予 监 测 (2) 替 代 转 换 方 法 (substitution-transfer approach), 利 用 大 脑 完 整 部 分 代 替 脑 损 害 功 能 区, 例 如 在 记 忆 恢 复 中, 有 言 语 记 忆 缺 陷 的 患 者 可 利 用 视 觉 想 象 等 来 帮 助 记 忆 ; (3) 行 为 学 习 原 则 (behavioral learning principles): 认 知 缺 陷 可 被 学 习 和 行 为 得 到 部 分 纠 正 七 存 在 的 问 题 认 知 功 能 障 碍 与 阴 性 症 状 的 关 系 尚 不 明 了, 阴 性 症 状 严 重 时 常 有 明 显 的 认 知 缺 陷, 二 者 互 相 混 杂 初 步 的 研 究 显 示, 对 阴 性 症 状 有 效 且 锥 体 外 系 反 应 轻 的 某 些 非 典 型 抗 精 神 病 药 不 加 重 患 者 已 有 的 认 知 缺 陷, 是 否 可 作 为 一 线 抗 精 神 病 药, 其 益 处 和 机 理 仍 需 深 入 探 讨 在 进 一 步 验 证 非 典 型 抗 精 神 病 药 对 阴 性 症 状 和 认 知 缺 陷 的 治 疗 作 用 时, 应 排 除 继 发 性 阴 性 症 状 对 认 知 缺 陷 的 干 扰 作 者 单 位 : 长 沙, 湖 南 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 精 神 卫 生 研 究 所 参 考 文 献 1 Gold JM, Harvey PD. Cognitive deficits in schizophrenia. Schizophrenia, 1993,16: Hyde TM, Nawroz S, Goldberg TE, et al. Is there cognitive decline in schizophrenia?a cross-sectional study. Br J Psychiatry,1994,164: Morice R, Delahunty A. Frontal/executive impairment in schizophrenia. Schizo-phrenia Bulletin, 1996,22: Wolkin A, Sanfilipo M, Wolf AP, et al. Negative symptoms and hypofrontality in chronicschizophrenia. Archives of General Psychiatry, 1992,49: Gallhofer B, Bauer U, Lis S, et al. Cognitive dysfunction in schizophrenia: comparison of treatment with atypical anti psycho-tic agents and conventional neuroleptic drugs. EuroNeuropsychopharmacology,1996,6(Suppl 2 ): Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, et al. Risk of neuropsychological impairment in monozygotic twins discordant and concordant for schizophrenia. Schizophr Res,1995,17:
5 7 Stip E, Lussier I. The effect of risperidone on cognition in patients with schizophrenia. Can J Psychiatry,1996, 41(2 Suppl):35s-40s. 8 Borison RL. The role of cognition in the risk-benefit and safety analysis of antipsychotic medication. Acta Psychiatry Scand, 1996,94: Cohen JD, Servan-Schreiber D. A theory of dopamine function and its role in cognitive deficits in schizophrenia. Schizophr Bull, 1993,19: Meyer-Lindenberg A, Gruppe H, Bauer U, et al. Improvement of cognitive function in schizophrenic patients receiving clozapine or zotepine: results from a double-blind study.pharmacopsychiat, 1997,30: Bellack AS, Mueser KT, Morrison RL, et al. Remediation of cognitive deficits in schizophrenia. Am J Psychiatry, 1990,147: ( 收 稿 : 修 回 : ) 5
197 2 相 关 背 景 多 巴 胺 D 2 类 受 体 包 括 D 2 D 3 和 D 4 受 体 1975 年,Randrup 首 先 提 出, 多 巴 胺 可 能 参 与 抑 郁 症 的 发 病 后 来 Maj 等 通 过 一 系 列 的 实 验 证 明, 几 乎 所 有 的 长 期 抗 抑
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