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- 牟 宋
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1 Chapter 15 Antipsychotics/Antidepressants /Antimanics 抗 精 神 病 药 / 抗 抑 郁 药 / 抗 躁 狂 药 抗 精 神 病 药 Psychosis A severe mental disorder, with or without organic damage, characterized by derangement of personality and loss of contact with reality and causing deterioration of normal social function 一 种 严 重 的 精 神 障 碍 有 或 无 机 体 损 害. 以 人 格 错 乱 和 与 现 实 失 去 联 系 为 特 征, 引 起 患 者 的 正 常 社 会 性 职 能 的 衰 退 常 见 的 妄 想 类 型 关 系 妄 想 嫉 妒 妄 想 被 害 妄 想 钟 情 妄 想 夸 大 妄 想 疑 病 妄 想 影 响 妄 想 内 心 被 揭 露 感 罪 恶 妄 想 被 窃 妄 想 Psychosis 精 神 分 裂 症 常 见 精 神 失 常 躁 狂 抑 郁 性 精 神 病 焦 虑 症 精 神 分 裂 症 (schizophrenia) 分 为 : 阳 性 症 状 群 (Positive symptoms, I 型 ): 妄 想 幻 觉 思 维 紊 乱 阴 性 症 状 群 (Negative symptoms, II 型 ): 思 维 贫 乏 情 感 淡 漠 意 志 减 退 社 交 能 力 降 低 本 章 述 及 药 物 大 多 对 Ⅰ 型 治 疗 效 果 好, 对 Ⅱ 型 则 效 果 较 差 The Dopamine Hypothesis 1 L- 多 巴 使 精 神 失 常 的 患 者 症 状 加 重 2 精 神 失 常 的 患 者 脑 内 的 多 巴 胺 β 羟 化 酶 活 性 比 正 常 人 低 3 使 用 多 巴 胺 β 羟 化 酶 抑 制 剂 - 双 硫 醒 产 生 精 神 病 样 反 应 4 多 巴 胺 和 NA 的 释 放 促 进 剂 苯 丙 胺 中 毒 时 产 生 急 慢 性 妄 想 型 精 神 分 裂 症, 并 能 使 其 症 状 恶 化 *synthesis 羟 化 酶 脱 羧 酶 β- 羟 化 酶 酪 氨 酸 多 巴 多 巴 胺 ( DA) NA 5 手 术 损 伤 与 多 巴 胺 有 关 的 中 枢 部 位, 使 精 神 病 症 状 缓 解 6 尸 解 可 见 未 经 治 疗 的 Ⅰ 型 患 者 壳 核 和 伏 膈 核 的 DA- R2 数 目 7 能 减 少 DA 合 成 贮 存 或 阻 断 D2-R 的 药 物 ( 氯 丙 嗪 氯 氮 平 ) 对 精 神 失 常 有 效, 其 阻 断 程 度 与 效 应 平 行 Several lines of circumstantial evidence suggest that excessive dopaminergic activity plays a role in the disorder 1
2 Dopaminergic Pathways 脑 内 四 条 DA 能 神 经 通 路 Nigrostriatal ( 黑 质 - 纹 状 体 通 路 ): 影 响 锥 体 外 系 Mesolimbic ( 中 脑 - 边 缘 叶 通 路 ): 精 神, 情 绪, 行 为 Mesocortical ( 中 脑 - 皮 质 通 路 ): 精 神, 情 绪, 行 为 Tuberoinfudibular ( 结 节 漏 斗 通 路 ): 下 丘 脑 激 素 分 泌 1. Nigrostriatal 3. Mesocortical 2. Mesolimbic 4. Tuberoinfudibular (Hypothalamic-pituitary) Dopamine Receptors There are at least five subtypes of receptors 经 重 组 DNA 技 术, 将 其 分 为 :D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 亚 型 Receptor 2 o Messenger System D1 camp D2 camp, K ch., Ca 2 ch D3 camp, K ch., Ca 2 ch D4 camp D5 camp,? 药 理 学 特 征 :D 1 D 5 - D 1 样 受 体 D 1 -like receptors D 2 D 3 D 4 -D 2 样 受 体 D 2 -like receptors 黑 质 纹 状 体 通 路 : D 1 样 受 体,D 2 样 受 体 中 的 D 2 D 3 型 ( 阻 断 可 致 锥 体 外 系 反 应 ) 中 脑 - 皮 质 和 中 脑 - 边 缘 通 路 : D 2 样 受 体 结 节 漏 斗 通 路 : D 2 样 受 体 的 D 2 型 尸 检 发 现, 精 神 分 裂 症 患 者 脑 内 D 4 型 受 体 上 调 600% 以 上, 氯 氮 平 对 该 受 体 亚 型 有 高 亲 和 力 The Distribution of DA Receptors DA Pathway Nigrostriatal Pathway Mesolimbic Pathway Mesocortical Pathway Tuberoinfundibular Pathway * D3 is a autorecepor Type of Receptors D1 D2 D3 D4 D5 Antipsychotics 三 环 类 抗 精 神 病 药 吩 噻 嗪 类 二 甲 胺 类 : 氯 丙 嗪 哌 嗪 类 : 奋 乃 静, 氟 奋 乃 静, 三 氟 拉 嗪 哌 啶 类 : 硫 利 哒 嗪 抗 精 神 病 作 用 强 度 : 哌 嗪 类 > 二 甲 胺 类 > 哌 啶 类 硫 杂 蒽 类 代 表 药 : 氯 丙 硫 蒽 非 三 环 类 抗 精 神 病 药 丁 酰 苯 类 代 表 药 : 氟 哌 啶 醇 其 他 类 代 表 药 : 五 氟 利 多 舒 必 利 等 2
3 氯 丙 嗪 (Chlorpromazine 冬 眠 灵 Wintermin) 作 用 及 应 用 I, CNS effects 1 Neuroleptic effects 镇 静 安 定 动 物 : 减 少 自 发 活 动, 易 入 睡, 但 对 刺 激 有 良 好 觉 醒 反 应 人 : 致 安 静, 表 情 淡 漠, 易 入 睡, 对 外 界 事 物 不 感 兴 趣, 理 智 正 常 特 点 : 1 抗 精 神 病 作 用 ; 2 诱 导 入 睡 ; 3 剂 量 不 麻 醉 ; 4 中 枢 抑 制 药 作 用 5 有 耐 受 性 机 制 : 与 阻 断 网 状 结 构 上 行 激 活 系 统 α 肾 上 腺 受 体 有 关 2. Anti-psychosis 抗 精 神 病 控 制 兴 奋 躁 动, 缓 解 幻 觉 妄 想 及 躁 狂 改 善 思 维 障 碍, 恢 复 理 智 及 生 活 自 理 无 耐 受 性 Mechanisms of action 1) 阻 断 中 脑 边 缘 系 统 和 中 脑 皮 质 通 路 的 D 2 样 受 体 注 意 : 多 种 抗 精 神 病 药 物 在 发 挥 疗 效 时, 却 不 同 程 度 地 引 起 锥 体 外 系 的 副 作 用, 是 由 于 阻 断 黑 质 纹 状 体 通 路 的 D 2 样 受 体 所 致 2) 阻 断 5-HT 受 体 Indication 适 应 症 Ⅰ 型 精 神 分 裂 症 ; 伴 有 幻 觉 妄 想 躁 狂 等 症 状 的 其 他 精 神 病 ; 器 质 性 和 症 状 性 精 神 病 急 性 期 效 好 ( 口 服 肌 注 静 注 ) * Ⅱ 型 抑 郁 症 禁 用! 3. Antiemetic effects 镇 吐 作 用 小 剂 量 抑 制 延 脑 CTZ; 大 剂 量 抑 制 呕 吐 中 枢 Indication 各 种 呕 吐 顽 固 呃 逆 ( 晕 动 病 效 差 ) 4. Altering temperature-regulating mechanisms 抑 制 下 丘 脑 体 温 调 节 中 枢 发 热 及 正 常 体 温 ; 体 温 随 外 界 温 度 而 变 化 Indication 低 温 麻 醉 -28 ±, 心 脏 直 视 手 术 人 工 冬 眠 疗 法 : 合 剂 ( 加 用 异 丙 嗪 哌 替 啶 ) 用 于 严 重 感 染 中 枢 性 高 热 甲 亢 危 象 等 3
4 II, Peripheral effects Effects on endocrine system 1. 阻 断 α-r: 扩 张 血 管,BP 2. 阻 断 M-R: 口 干 便 秘 视 力 模 糊 等 III, Endocrine system effects 阻 断 结 节 - 漏 斗 通 路 D 2 R 催 乳 素 : 溢 乳 闭 经 乳 腺 肿 大 生 长 激 素 : 儿 童 生 长 缓 慢 试 用 于 巨 人 症 ACTH: 肾 上 腺 皮 质 萎 缩 1. 锥 体 外 系 反 应 Untoward effects 1) 帕 金 森 综 合 征 (parkinsonism, 药 源 性 帕 金 森 症 ): 运 动 不 能, 震 颤, 肌 强 直, 面 容 呆 板, 流 涎 2) 急 性 肌 张 力 障 碍 ( 舌, 面, 颈 及 背 部 肌 肉 痉 挛 ) 3) 静 坐 不 能 与 阻 断 黑 质 纹 状 体 通 路 D2 样 R 有 关. 用 苯 海 索 可 缓 解 4) 迟 发 性 运 动 障 碍 : 因 : 长 期 阻 断 D-R 导 致 D-R 数 量 所 致 无 特 效 药 2. 药 源 性 精 神 异 常 惊 厥 癫 痫 : 注 意 与 原 有 疾 病 症 状 的 鉴 别, 若 发 生 立 即 减 量 或 停 药 3. 其 他 : 视 力 模 糊 少 汗 口 干 便 秘 排 尿 困 难 等 ; 鼻 塞 体 位 性 BP 心 率 ; 乳 房 肿 大 闭 经 性 功 能 生 长 缓 慢 ; 嗜 睡 无 力 头 晕 皮 疹 肝 损 害, 偶 有 粒 细 胞 等 其 他 吩 噻 嗪 类 药 物 药 物 抗 精 神 病 (mg/d) 镇 静 锥 外 系 降 压 作 用 氯 丙 嗪 ( im) ( po) 氟 奋 乃 静 2 20 三 氟 拉 嗪 5 20 奋 乃 静 8 32 硫 利 达 嗪
5 药 物 氟 哌 啶 醇 氟 哌 利 多 匹 莫 齐 特 抗 精 神 病 抗 幻 觉 妄 想 强 同 氟 哌 啶 醇 同 氟 哌 啶 醇 丁 酰 苯 类 同 氯 丙 嗪 慢 性 症 状 效 好 神 经 阻 滞 镇 痛 术 麻 醉 前 给 药 镇 吐 同 氯 丙 嗪 适 应 症 其 它 对 心 血 管 肝 影 响 小 ; 锥 外 系 反 应 严 重 芬 太 尼 镇 痛 作 用 锥 外 系 反 应 严 重 心 脏 病 禁 用 Atypical Antipsychotics (another way of saying clozapine-like ) 1. Low or no extrapyramidal side effects 2. Low or no sustained hyperprolactinemia 3. Mechanism of Action Differences from Typical Antipsychotics probably due to less D 2 receptor effects and stronger D 4 receptor effects clozapine- 氯 氮 平, risperidone- 利 哌 酮 olanzapine- 奥 氮 平, quetiapine- 喹 硫 平 The Distribution of DA Receptors DA Pathway Nigrostriatal Pathway Mesolimbic Pathway Mesocortical Pathway Tuberoinfundibular Pathway Type of Receptors D1 D2 D3 D4 D5 2 Antidepressants 全 球 发 病 率 11%( 男 女 比 例 ), 患 者 达 3.4 亿, 是 精 神 分 裂 症 患 者 的 7~8 倍, 消 耗 费 用 600 亿 美 元 我 国 目 前 患 者 1600 万 WHO 一 项 研 究 表 明, 15% 的 抑 郁 症 患 者 最 终 以 自 杀 了 结 一 生 80% 的 自 杀 者 患 有 抑 郁 症 * D3 is a autorecepor 5.8% 9.5% Symptoms of Depression You no longer enjoy things like you once did You can t fall asleep or you wake up and can t go back to sleep You feel tired during the day You no longer enjoy food You find yourself eating more or less than usual Symptoms of Depression You have gained or lost weight You have a hard time concentrating You find it hard to sit still You cannot make even simple decisions You feel guilty or bad about yourself You think about suicide or about ways to hurt yourself If any of these symptom apply or if you have been feeling sad or hopeless for more than a few weeks, seek help from your doctor 5
6 单 胺 学 说 脑 组 织 5-HT 脑 NA : 抑 郁 情 绪 低 落 寡 语 运 动 迟 缓 丧 失 社 会 交 往 能 力 自 杀 等 脑 NA : 躁 狂 情 绪 高 涨 联 想 敏 捷 活 动 增 多 语 言 不 能 自 制 等 药 物 :All of the drugs in this group increase the concentration of NA or serotonin (5-HT) in the synaptic cleft 抗 抑 郁 药 Antidepressants 分 类 : 三 环 类 (tricyclic antidepressants,tcas) 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 (monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) 选 择 性 5-HT 再 摄 取 抑 制 剂 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) NA 和 特 异 性 5-HT 抗 抑 郁 药 (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA) 5-HT/NA 再 摄 取 抑 制 剂 (serotonin noradrenaline re-uptake inhibitor, SNRI) 非 典 型 ( 或 杂 环 类 ) 抗 抑 郁 药 (typical/heterocyclic antidepressants) 各 类 代 表 药 TCA: 丙 咪 嗪 阿 米 替 林 多 塞 平 马 普 替 林 SSRI: 氟 西 汀 ( 百 优 解, 优 克 ) 帕 罗 西 丁 ( 赛 乐 特 ) 舍 曲 林 ( 郁 复 乐 ) MAOI: 吗 氯 贝 胺 ( 贝 苏 ) SNRI: 文 拉 法 新 ( 怡 诺 思 ) NaSSA: 米 氮 平 ( 瑞 美 隆 ) 天 然 抗 抑 郁 药 : 银 杏 Omega-3 不 饱 和 脂 肪 酸 三 环 类 (TCAs) 抗 抑 郁 症 药 三 环 类 抗 抑 郁 症 药 作 用 比 较 丙 米 嗪 (imipramine, 米 帕 明 ) 多 塞 平 (doxepen, 多 虑 平 ) 地 昔 帕 明 (desipramine, 去 甲 丙 米 嗪 ) 阿 米 替 林 (amitriptyline) 药 物 丙 米 嗪 地 昔 帕 明 T 1/2 (h) 9~24 14~76 抑 制 单 胺 类 递 质 再 摄 取 5-HT NA 0 镇 静 作 用 抗 胆 碱 作 用 属 于 非 选 择 性 单 胺 摄 取 抑 制 剂, 主 要 阻 断 NA 和 5-HT 的 再 摄 取, 从 而 增 加 突 触 间 隙 递 质 的 浓 度 阿 米 替 林 多 塞 平 17~40 8~24 弱 弱 6
7 ) 丙 米 嗪 (imipramine, 米 帕 明 [ 药 理 作 用 ] 对 抑 郁 症 患 者, 能 明 显 提 高 情 绪, 精 神 振 奋, 消 除 自 责, 减 轻 运 动 抑 制, 连 续 用 药 2-3 周 后 疗 效 才 显 著, 故 不 作 应 急 治 疗 用 药 对 正 常 人, 不 仅 不 表 现 兴 奋 或 提 高 情 绪, 反 而 出 现 思 睡, 乏 力, 注 意 力 不 集 中, 思 维 能 力 降 低 等 现 象 作 用 机 制 : 属 非 选 择 性 单 胺 再 摄 取 抑 制 药, 确 切 机 制, 尚 不 明 确 目 前 认 为, 主 要 阻 断 NA 5-HT 在 神 经 末 梢 ( 前 膜 ) 的 再 摄 取, 使 突 触 间 隙 递 质 浓 度 增 高, 从 而 发 挥 抗 抑 郁 作 用 [ 不 良 反 应 及 注 意 ] 1 外 周 抗 胆 碱 反 应 :M-R 阻 断, 引 起 口 干 便 秘 视 力 模 糊 等 常 见, 可 在 用 药 过 程 中 逐 渐 消 失 措 施 : 停 药 ; 肠 麻 痹 排 尿 困 难 尿 潴 留 等, 必 要 时 注 射 新 斯 的 明 前 列 腺 肥 大 青 光 眼 患 者 禁 用 2 心 血 管 反 应 : 心 率, 体 位 性 低 血 压 剂 量 过 大 : 直 接 兴 奋 心 脏, 可 致 心 律 失 常, 诱 发 心 衰 心 梗 高 血 压 心 脏 病 患 者 禁 用 3 精 神 异 常 反 应 : 老 年 或 用 药 过 量 可 出 现 躁 狂 兴 奋 恐 惧 症 发 作 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂, MAO inhibitors(maoi) 酪 氨 酸 羟 化 酶 / 脱 羧 酶 中 枢 外 周 NA MAOI NA MAO MAO 药 理 作 用 高 香 草 酸 不 良 反 应 ( 抗 抑 郁 ) ( 高 血 压 危 象 ) MAO 可 分 为 A 和 B 两 类 由 于 非 选 择 性 MAOI 抑 制 中 枢 外 周 MAO, 抑 制 肠 道 对 酪 胺 的 降 解, 儿 茶 酚 生 成 增 加, 引 起 高 血 压 危 象 ( 富 含 酪 胺 食 物 : 奶 酪, 红 酒, 啤 酒, 熏 鱼, 牛 肉 等 ) 非 选 择 性 MAOI 苯 乙 肼, 异 烟 肼 等 易 选 用 选 择 性 MAO-A 抑 制 剂 吗 氯 贝 胺 (moclobemide) 7
8 Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, 选 择 性 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 cell body 5-HT 1A 5-HT re-uptake SSRIs 5-HT 1A 5-HT SSRI serotonin sticks around longer in synapse no drug SSRI short-term SSRIs have typically PK and are highly protein bound 代 表 药 : 氟 西 汀 (fluoxetine 百 忧 解 ) 帕 罗 西 汀 (paroxetine) 舍 曲 林 (sertraline) projection field α 2 α SSRI 2 5-HT 5-HT 氟 西 汀 (fluoxetine) SNRIs 5-HT/NA 再 摄 取 抑 制 剂 代 表 药 : 文 拉 法 新 (venlafaxine) 是 选 择 性 5-HT 再 摄 取 抑 制 药, 其 作 用 与 三 环 类 药 物 相 似, 镇 静 作 用 不 良 反 应 较 少, 对 强 迫 症 有 效, 也 可 用 于 神 经 性 贪 食 症 noradrenaline serotonin re-uptake pump SNRI increase in neurotransmission 3 抗 躁 狂 药 躁 狂 症 是 情 感 性 精 神 障 碍 的 另 一 种 表 现 : 情 感 活 动 呈 病 态 性 高 涨, 思 维 奔 逸 活 动 增 多 易 激 惹 敌 意 自 我 评 价 过 高 夸 大 妄 想 躯 体 症 状 发 病 机 制 单 胺 学 说 5-HT ( 双 向 者 ) NA Mania 碳 酸 锂 (lithium carbonate) [ 药 理 作 用 及 机 制 ] 主 要 以 锂 离 子 形 式 发 挥 作 用, 是 治 疗 躁 狂 症 首 选 药 治 疗 量 时 对 正 常 人 精 神 活 动 几 无 影 响, 但 对 躁 狂 病 人 则 疗 效 显 著, 控 制 躁 狂 发 作, 使 患 者 言 谈 和 行 为 恢 复 正 常 对 精 神 分 裂 症 的 躁 狂 症 状 亦 有 较 好 疗 效 8
9 机 制 : 1 抑 制 神 经 末 梢 Ca 2 依 赖 性 的 NA 和 DA 释 放 ; 促 进 神 经 细 胞 NA 再 摄 取 并 增 加 NA 的 转 化 和 灭 活 2 使 5-HT 受 体 敏 感 化 ; 抑 制 抗 精 神 病 药 物 诱 导 的 DA 受 体 超 敏 化 ; 增 加 神 经 末 梢 Ach 再 摄 取, 提 高 中 枢 Ach 功 能 3 抑 制 磷 脂 酶 C 及 肌 醇 磷 脂 系 统 中 磷 酸 酶 的 作 用, 阻 抑 三 磷 酸 肌 醇 (IP 3 ) 和 二 酰 甘 油 (DAG) 的 信 使 作 用 ( 躁 狂 症 时 此 系 统 作 用 明 显 增 加 ) [ 不 良 反 应 ] 1 常 见 胃 肠 道 刺 激 症 状, 乏 力, 手 震 颤, 口 渴 多 尿, 体 重 增 加 等 2 治 疗 浓 度 与 中 毒 浓 度 相 近, 安 全 范 围 小, 治 疗 有 效 浓 度 约 为 mmol/L, 超 过 2mmol/L 即 可 出 现 中 毒 早 期 表 现 有 发 音 不 清, 震 颤 加 重, 共 济 失 调, 进 而 出 现 谵 妄 意 识 障 碍 惊 厥 昏 迷, 可 以 致 死 老 年 肾 功 不 良, 脱 水 和 钠 摄 入 不 足 可 促 发 中 毒 发 生 中 毒 时 无 解 毒 药 祝 学 习 进 步! lwdpharma@126.com
Microsoft Word - 中枢第五题
2015211011 吴 荣 泽 解 题 思 路 : 1. 了 解 氯 丙 嗪 能 阻 断 的 受 体 种 类 (D2 α M 等 ) 2. 熟 悉 受 体 被 阻 滞 时, 在 机 体 上 相 应 的 表 现 ( 即 药 理 作 用, 并 决 定 相 应 临 床 应 用 ) 3. 结 合 上 述 的 1 2, 再 思 考 怎 样 的 表 现 加 重 怎 样 的 症 状 ( 即 不 良 反 应 )
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