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1 Chapter 15 Antipsychotics/Antidepressants /Antimanics 抗精神病药 / 抗抑郁药 / 抗躁狂药北京大学医学部药理学系李卫东 Normal emotion 愉快 -- 高兴 -- 欣快 -- 欢喜 -- 狂喜愤怒 -- 暴怒沮丧 -- 伤感 -- 忧愁 -- 悲哀 -- 悲痛紧张 -- 惊慌害怕 -- 恐惧 -- 恐怖 Pathological emotion 躁狂 Mania 抑郁 Depression 焦虑 Anxiety 惊恐 Panic 恐怖 Phobia 偏执 Paranoid state 敌对 Hostility Psychosis A severe mental disorder, with or without organic damage, characterized by derangement of personality and loss of contact with reality and causing deterioration of normal social function. 一种严重的精神障碍有或无机体损害. 以人格错乱和与现实失去联系为特征, 引起患者的正常社会性职能的衰退精神活动的三个组成部分错觉与幻觉认知 : 感觉知觉思维记忆注意智力自知力定向力等情感 : 内心体验和外在表现知意志行为 : 低级意志和高级意志情意错觉 : 歪曲的知觉幻觉 : 虚幻的知觉无中生有幻觉 * 幻听幻视幻嗅幻味幻触 1

2 幻听命令性幻听的特点机械性幻听突然出现言语性幻听常带有威胁性评论性命令性思维鸣响 ( 思维化声 ) 病人对其指令绝对服从检查言语性幻听时, 应询问 : 幻听的来源 ( 体内还是体外 ) 说话者的性别人数与患者的关系, 声音的内容, 出现的频率, 以及患者的内心感受等信息建议 : 最好送病人住院治疗妄想常见的妄想类型一种病理的信念, 病与非病的分水岭妄想的三大特点 : 歪曲事实, 甚至荒谬离奇坚信不移, 无法说服个人独有, 连最亲近的人也无法理解关系妄想被害妄想夸大妄想影响妄想罪恶妄想嫉妒妄想钟情妄想疑病妄想内心被揭露感被窃妄想 Psychosis 精神分裂症常见精神失常躁狂抑郁性精神病焦虑症精神分裂症 (schizophrenia) 分为 : 阳性症状群 (Positive symptoms, I 型 ): 妄想幻觉思维紊乱阴性症状群 (Negative symptoms, II 型 ): 思维贫乏情感淡漠意志减退社交能力降低本章述及药物大多对 Ⅰ 型治疗效果好, 对 Ⅱ 型则效果较差 The Dopamine Hypothesis 1 L- 多巴使精神失常的患者症状加重 2 精神失常的患者脑内的多巴胺 β 羟化酶活性比正常人低 3 使用多巴胺 β 羟化酶抑制剂 - 双硫醒产生精神病样的反应 4 多巴胺和 NA 的释放促进剂 - 苯丙胺中毒时产生急慢性妄想型精神分裂症, 并能使其症状恶化 *synthesis 羟化酶脱羧酶 β- 羟化酶酪氨酸多巴多巴胺 ( DA) NA 2

3 5 手术损伤与多巴胺有关的中枢部位, 使精神病症状缓解 6 尸解可见未经治疗的 Ⅰ 型患者壳核和伏膈核的 D-R2 数目 7 能减少 DA 合成贮存或能阻断 D2R 的药物 ( 氯丙嗪氯氮平 ) 对精神失常有效, 其程度与效应平行 Several lines of circumstantial evidence suggest that excessive dopaminergic activity plays a role in the disorder Other Hypothesis 脑内 5-HT 能系统功能缺损 GABA 神经元退变 NA 功能不足新近提出 : 兴奋性氨基酸系统功能低下等 Dopaminergic Pathways 脑内四条 DA 能神经通路 Nigrostriatal ( 黑质纹体通路 ): 影响锥体外系 Mesolimbic ( 中脑 - 边缘叶通路 ): 精神, 情绪, 行为 Mesocortical ( 中脑 - 皮质通路 ): 精神, 情绪, 行为 Tuberoinfudibular ( 结节漏斗通路 ): 下丘脑激素分泌 1. Nigrostriatal 3. Mesocortical 2. Mesolimbic 4. Tuberoinfudibular (Hypothalamic-pituitary) Dopamine Receptors There are at least five subtypes of receptors 经重组 DNA 技术, 将其分为 :D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 亚型 Receptor 2 o Messenger System D1 camp D2 camp, K ch., Ca 2 ch. D3 camp, K ch., Ca 2 ch. D4 camp D5 camp,? 药理学特征 :D 1 D 5 - D 1 样受体 D1-like receptors D 2 D 3 D 4 -D 2 样受体 D2-like receptors 黑质纹状体通路 : D1 样受体,D2 样受体中的 D2 D3 型 ( 阻断可致锥体外系反应 ) 中脑 - 皮质和中脑 - 边缘通路 : D2 样受体结节漏斗通路 : D2 样受体的 D2 型尸检发现, 精神分裂症患者脑内 D4 型受体上调 600% 以上, 氯氮平对该受体亚型有高亲和力 3

4 1 Antipsychotics 三环类抗精神病药吩噻嗪类二甲胺类 : 氯丙嗪哌嗪类 : 奋乃静, 氟奋乃静, 三氟拉嗪哌啶类 : 硫利哒嗪抗精神病作用强度 : 哌嗪类 > 二甲胺类 > 哌啶类硫杂蒽类代表药 : 氯丙硫蒽非三环类抗精神病药丁酰苯类代表药 : 氟哌啶醇其他类代表药 : 五氟利多舒必利等 Antipsychotics Types of Antipsychotics Typical Phenothiazines 吩噻嗪类 (e.g. chlorpromazine 氯丙嗪 ) Butyrophenones 丁酰苯类 (e.g. haloperidol 氟哌啶醇 ) Atypical Dibenzodiazepines (e.g. clozapine 氯氮平 ) New Atypical (e.g. risperidone 利培酮 ) 氯丙嗪 (Chlorpromazine 冬眠灵 Wintermin) 作用及应用 I, CNS effects 1 Neuroleptic effects 镇静安定动物 : 减少自发活动, 易入睡, 但对刺激有良好觉醒反应人 : 致安静, 表情淡漠, 易入睡, 对外界事物不感兴趣, 理智正常特点 : 1 抗精神病作用 ; 2 诱导入睡 ; 3 剂量不麻醉 ; 4 中枢抑制药作用 5 有耐受性机制 : 与阻断网状结构上行激活系统 α 肾上腺受体有关 2. Anti-psychosis 抗精神病控制兴奋躁动, 缓解幻觉妄想及躁狂改善思维障碍, 恢复理智及生活自理无耐受性 Mechanisms of action 1) 阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的 D 2 样受体注意 : 多种抗精神病药物在发挥疗效时, 却不同程度地引起锥体外系的副作用, 是由于阻断黑质纹状体通路的 D 2 样受体所致 Indication 适应症 Ⅰ 型精神分裂症 ; 伴有幻觉妄想躁狂等症状的其他精神病 ; 器质性和症状性精神病急性期效好 ( 口服肌注静注 ) * Ⅱ 型抑郁症禁用! 2) 阻断 5-HT 受体 4

5 3. Antiemetic effects 镇吐作用小剂量抑制延脑 CTZ; 大剂量抑制呕吐中枢 Indication 各种呕吐顽固呃逆 ( 晕动病效差 ) 4. Altering temperature-regulating mechanisms 对体温调节的影响发热及正常体温 ; 体温随外界温度而变化 Indication 低温麻醉 28 ±, 心脏直视手术人工冬眠疗法 : 合剂 ( 加用异丙嗪哌替啶 ) 严重感染中枢性高热甲亢危象等 II, Peripheral effects 1. 阻断 α-r: 扩张血管,BP 2. 阻断 M-R: 口干便秘视力模糊等 III, Endocrine system effects 阻断结节 - 漏斗通路 D 2 R 催乳素 : 溢乳闭经乳腺肿大生长激素 : 儿童生长缓慢试用于巨人症 ACTH: 肾上腺皮质萎缩 1. 锥体外系反应 Untoward effects 1) 帕金森综合征 (parkinsonism, 药源性帕金森症 ): 运动不能, 震颤, 肌强直, 面容呆板, 流涎 2) 急性肌张力障碍 ( 舌, 面, 颈及背部肌肉痉挛 ) 3) 静坐不能与阻断黑质纹状体通路 D2 样 R 有关. 用苯海索防治 4) 迟发性运动障碍 : 因 : 长期阻断 D-R 导致 D-R 数量所致 2. 药源性精神异常惊厥癫痫 : 注意与原有疾病症状的鉴别, 若发生立即减量或停药 3. 其他 : 视力模糊少汗口干便秘排尿困难等 ; 鼻塞体位性 BP 心率 ; 乳房肿大闭经性功能生长缓慢 ; 嗜睡无力头晕皮疹肝损害, 偶有粒细胞等 Pharmacological effects of antipsychotics a) Antagonists at dopamine receptors b) Antipsychotic actions c) Antiemetic effects d) Altering temperature-regulating mechanisms e) Autonomic Effects Dry mouth, urinary retention, and memory impairment due to anticholinergic effects Orthostatic hypotension and reflex tachycardia due to antiadrenergic effects f) Metabolic and Endocrine Effects breast enlargement, menstrual irregularities, amenorrhea, infertility, impotence due to hyperprolactinemia g) side effects extrapyramidal symptoms due to DA receptor blockade Bradykinesia (slow movement) and muscle rigidity, motor restlessness, and acute spasms of neck or facial muscles Tardive dyskinesia (involuntary and excessive oral-facial movements) occurring after months to years of treatment 5

6 其他吩噻嗪类药物丁酰苯类药物氯丙嗪氟奋乃静三氟拉嗪奋乃静硫利达嗪抗精神病 (mg/d) 镇静锥外系降压作用 ( im) ( po) 药物氟哌啶醇氟哌利多匹莫齐特抗精神病抗幻觉妄想强同氟哌啶醇同氟哌啶醇适应症同氯丙嗪慢性症状效好神经阻滞镇痛术麻醉前给药镇吐同氯丙嗪其它对心血管肝影响小 ; 锥外系反应严重芬太尼镇痛用锥外系反应严重心脏病禁用 Atypical Antipsychotics (another way of saying clozapine-like ) 1. Low or no extrapyramidal side effects 2. Low or no sustained hyperprolactinemia 3. Mechanism of Action Differences from Typical Antipsychotics probably due to less D 2 receptor effects and stronger D 4 receptor effects clozapine- 氯氮平, risperidone- 利哌酮 olanzapine- 奥氮平, quetiapine- 喹硫平 2 Antidepressants 全球发病率 11%( 男 5.8%, 女 9.5%), 患者达 3.4 亿, 是精神分裂症患者的 7~8 倍, 消耗费用 600 亿美元我国目前患者 1600 万 WHO 一项研究表明, 15% 的抑郁症患者最终以自杀了结一生 80% 的自杀者患有抑郁症 Symptoms of Depression You no longer enjoy things like you once did You can t fall asleep or you wake up and can t go back to sleep You feel tired during the day You no longer enjoy food You find yourself eating more or less than usual Symptoms of Depression You have gained or lost weight You have a hard time concentrating You find it hard to sit still You cannot make even simple decisions You feel guilty or bad about yourself You think about suicide or about ways to hurt yourself If any of these symptom apply or if you have been feeling sad or hopeless for more than a few weeks, seek help from your doctor 6

7 CAUSE? 遗传 :50% 患者有家族史大脑神经递质失平衡 ( 单胺学说 )* 性格特质 : 自卑悲观完美主义者及依赖性强者环境或社会因素与多种疾病有关饮食习惯 : 神经冲动传导物质会受我们所吃食物的影响发病机理 : 单胺学说脑组织 5-HT 脑 NA : 抑郁 - 情绪低落寡语运动迟缓丧失社会交往能力自杀等脑 NA : 躁狂情绪高涨联想敏捷活动增多语言不能自制等药物 :All of the drugs in this group increase the concentration of NA or serotonin (5-HT) in the synaptic cleft. 5-HT NA 治疗抑郁症 NA 治疗躁狂症抗抑郁药 Antidepressants 分类 : 三环类 (tricyclic antidepressants,tcas) 单胺氧化酶抑制剂 (monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) 选择性 5-HT 重摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) 去甲肾上腺素和特异性 5- 羟色胺抗抑郁药 (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA) 5-HT/NA 再摄取抑制剂 (serotonin noradrenaline re-uptake inhibitor, SNRI) 非典型 ( 或杂环类 ) 抗抑郁药 (typical/heterocyclic antidepressants) Development of antidepressant treatment Tricyclic Antidepressants 单胺氧化 MAOI 酶抑制剂 mono-amine oxidase inhibitor NaSSA 去甲肾上腺素和特异性 5- 羟色胺抗抑郁药 noradrenergic and specific serotonergic antidepressant amitriptyline 阿米替林 imipramine 丙咪嗪结构中有两个苯环和一个杂环, 故称三环类三环类抗抑郁药 non-selective tricyclic AD TCA 5- 羟色胺再摄取抑制剂 selective serotonin re-uptake inhibitor SSRI serotonin noradrenaline re-uptake inhibitor SNRI 5-HE/NA 再摄取抑制剂 Offering new therapeutic approaches for depression 属于非选择性单胺摄取抑制剂, 主要阻断 NA 和 5-HT 的再摄取, 从而增加突触间隙递质的浓度 7

8 imipramine( 丙米嗪 ) 抗抑郁作用 : 提高情绪和思维敏捷性振奋精神增加体力活动改善食欲和睡眠起效慢 (2~3 周 ) 机制 : 增加脑内 NA 5-HT 的浓度此外 M 受体口干还阻断 α1 不良反应便秘 H1 受体视物模糊用于 : 各型抑郁症焦虑和恐怖症遗尿症不良反应 : 1) 口干便秘视力模糊心悸疲乏肌震颤体位性低 BP 等 2) 过敏反应 : 皮疹粒细胞黄疸等前列腺肥大青光眼患者禁用 MAO inhibitors, 单胺氧化酶抑制剂 PK excreted mainly in GI tract, and a bit by the kidnery PD inhibit monoamine oxidase, enzyme that normally metabolizes noradrenaline and serotonin NA and serotonin stick around longer can interact with more receptors, longer MAOI 酪氨酸羟化酶中枢脱羧酶外周 NA MAOI NA 药理作用高香草酸不良反应 ( 抗抑郁 ) ( 高血压危相 ) MAO inhibitors used to treat phobias and other psychiatric conditions MAO 可分为 A 和 B 两类由于非选择性 MAOI 抑制中枢外周 MAO,(-) 肠道对酪胺的降解, 儿茶酚生成增加, 引起高血压危象 ( 富含酪胺食物 : 奶酪, 红酒, 啤酒, 熏鱼, 牛肉等 ) lots of drug-drug and drug-food interactions lots of caution when using them!! 易选用选择性 MAO-A 抑制剂吗氯贝胺 (moclobemide) 非选择性 MAOI 苯乙肼, 异烟肼等 8

9 Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 serotonin sticks around longer in synapse feel good molecule cell body 5-HT 1A no drug 5-HT re-uptake SSRI short-term 5-HT 1A 5-HT SSRI SSRIs have typically PK and are highly protein bound 代表药 : 氟西汀 (fluoxetine 百忧解 ) 帕罗西汀 (paroxetine) 舍曲林 (sertraline) α projection 2 α SSRI 2 field 5-HT 5-HT SNRIs 5-HT/NA 再摄取抑制剂代表药 : 文拉法新 (venlafaxine) 3 Antimanic drugs 抗躁狂症药碳酸锂 (Lithium Carbonate) 作用 : 控制情绪高涨烦躁不安活动过度思维语言不能自制等躁狂表现机制 : 抑制 NA DA 的更新率和释放 ; 促进 NA 再摄取 ; 抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶 C 所介导的反应 ; 影响 Na Na 交换 noradrenaline serotonin re-uptake pump SNRI increase in neurotransmission 应用 : 与氯丙嗪合用治疗躁狂症精神分裂症的兴奋躁动症状及躁郁症特点 : 显效慢, 安全范围窄测定血锂浓度,0.5~1.5mmol/L, > 2mmol/L 易中毒, 胃肠道反应神经系统 10 月 10 日世界精神卫生日 1991 年, 尼泊尔提交了第一份关于世界精神卫生日活动的报告之后的 10 多年里, 先后有 100 多个国家参与这一活动 WHO 将每年的 10 月 10 日正式定为世界精神卫生日 9

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