子宮頸癌

HPV infection & Disease burden 全方位子宮頸癌防治 台北市立聯合醫院中興院區婦產科社區醫學科 魏志尚醫師

妳認識她嗎?

1985 1963 1986 1982 1989 2004.1 2003.9 2003.11

G

在台灣, 子宮頸癌是一個嚴重的健康問題 發生率高居 女性癌症的第五位 死亡率高居 女性癌症的第八位 我國每年約新增 2,000 名子宮頸癌患者 平均每天增加 7 名子宮頸癌患者 台灣每年有將近 653 人死於子宮頸癌

人類乳突病毒 (HPV) 是什麼? HPV( 人類乳突病毒 )- 比細菌還小的微生物, 屬於濾過性病毒的一種 Nonenveloped double-stranded DNA virus

General Organization of a Papillomavirus Genome *,1 E6 HPV 16 (7,905 bp***) *Bars represent open reading frames. ** LCR = long control region *** bp = base pair 1. Adapted from Münger K, Baldwin A, Edwards KM, et al. J Virol. 2004;78:11451 11460.

2008

許多癌症都與病毒有關 近 100% 的子宮頸癌與人類乳突病毒 (HPV) 持續性感染有關 子宮頸癌其他相關因素 抽菸 免疫缺損 性生活 衛生習慣 社會經濟 Franco and Harper, 2005

VIRUS CAPSID Distribution of L1 Sequence Variation in 49 HPV Types L1 pentamer Highly variable positions are red, fully conserved positions are blue, and positions of intermediate variation are white Chen, X.S. et al Mol. Cell 5, 557-567 (2000)

乳突病毒的核酸序列的種系樹 (Phylogenetic Tree) Alphapa- 乳突病毒屬 第 8 種 Deltapa- 乳突病毒 Beta- 乳突病毒 s Epsilon- 乳突病毒 Gamma- 乳突病毒 s Zeta- 乳突病毒 Eta- 乳突病毒 Theta- 乳突病毒 Iota- 乳突病毒 Mu- 乳突病毒 Lambda- 乳突病毒 s Kappa- 乳突病毒 Nu- 乳突病毒 Xi- 乳突病毒 s Pi- 乳突病毒 s Omikron- 乳突病毒 s 以 Phylip ( 種系分析 [phylogeny analysis]) 軟體分析來自 118 種乳突病毒 L1 基因的 DNA 序列, 定出彼此最近似的類型 以黃色標示的是人類乳突病毒

人類乳突病毒與很多癌症都有相關 外陰癌 40% 肛門癌 90% 子宮頸癌 100% 陰道癌 40% 口咽癌 12% 陰莖癌 40% 口腔癌 3% Reference: Parkin DM. Int J Cancer. 2006;118:3030 3044.

>100 種經確認的 HPV 型別 感染黏膜的型別 (~40 types) 感染皮膚的型別 (~60 types) 高危險群 型別 (16,18) 低危險群 型別 (6,11) 一般的 疣 ( 手 / 腳 ) 子宮頸癌以及其他癌症 菜花 1 1. Pictures from Prof. Paul Chan

人類乳突病毒 (HPV) 的主要類型 HPV( 人類乳突病毒 ) 有許多不同類型, 目前已知約有 165 多型 可分為高危險型及低危險型二類 最常見的四型 高危險型 (high-risk type) 低危險型 (low-risk type) 例如 : 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 例如 : 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, Muñoz et al., N Eng J Med. 2003

何謂低危險型 HPV? 在目前已知約 40 型可以感染女性生殖道 低危險型 : HPV6 HPV11 型會導致生殖器疣 ( 菜花 ) 或輕度子宮頸病變 ( 第一級子宮頸上皮內贅瘤 ) 生殖器疣 ( 俗稱 菜花 )

尖型濕疣 ( 菜花 ) 佔 所有性病的 75%

尖形濕疣 ( 菜花 ) 95% 由第 6 及第 11 型人類乳突病毒感染所造成 高傳染性 高復發性, 治療效果不佳 性病標籤, 身心俱創 無法有效預防

高復發性的呼吸道疣 Papillomas Vocal cords Airway

何謂高危險型 HPV? 在目前已知約 40 型可以感染女性生殖道 至少 15 型與子宮頸癌有關, 稱為致癌性或高危型 其中 HPV 16 及 HPV 18 是導致子宮頸癌最常見的類型

高危險型 HPV? 容易引起子宮頸癌的, 稱為致癌性或高危險型, 常見以下 8 種 : 16 18 52 58 31 33 35 45 其中 HPV 16 及 HPV 18 是導致子宮頸癌 陰道癌 外陰癌最常見的類型

全球導致子宮頸癌的 HPV 型別分布 *1 14.6 HPV Type 16 69.7 18 25.7 45 北美 / 歐洲 17 52.5 31 33 12.6 67.6 北非 南亞 52 58 Others 57 中南美洲 *A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607) 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278 285.

HPV Type Distribution, Cervical Cancer (n=263) HPV type Squamous Cell Ca TSGH Adeno or adenosquamous Ca T1899 Overall High Risk 16 100 51.0% 6 35.3% 9 64.3% 115 50.7% 18 16 8.2% 10 58.8% 1 7.1% 27 11.9% 58 19 9.7% 1 5.9% 3 21.4% 23 10.1% 33 19 9.7% 0 0.0% 0 0.0% 19 8.4% 52 6 3.1% 0 0.0% 1 7.1% 7 3.1% 31 4 2.0% 0 0.0% 0 0.0% 4 1.8% 45 3 1.5% 0 0.0% 0 0.0% 3 1.3% 35 2 1.0% 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% 59 2 1.0% 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% 68 2 1.0% 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% 39 1 0.5% 0 0.0% 0 0.0% 1 0.4% Low Risk 1 0.5% 0 0.0% 0 0.0% 1 0.4% Others MM4 2 1.0% 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% New or unknown 5 2.6% 0 0.0% 0 0.0% 5 2.2% Multiple 14 7.1% 0 0.0% 0 0.0% 14 6.2% HPV Positive 196 86.7% 17 81.0% 14 87.5% 227 86.3% HPV Negative 30 13.3% 4 19.0% 2 12.5% 36 13.7% Source: Prevalence and Impacts of Cervical HPV Infections in Taiwan Tang-Yuan Chu, MD, PhD

台灣造成子宮頸癌前十大 HPV 型別 1 1993~2000 年間,2,118 名於長庚醫療體系就診之女性癌症個案 96.6% 有 HPV 感染 感染型別 個案數 (%) 2 多重型別感染 單一型別感染 HPV16 HPV18 HPV58 HPV33 HPV52 HPV39 HPV45 HPV31 HPV51 HPV70 1059 (50%) 376 (17.8%) 346 (16.3%) 184 (8.7%) 144 (6.8%) 64 (3.0%) 54 (2.5%) 48 (2.3%) 25 (1.2%) 23 (1.0%) 18.0% 16.4% 44.4% 41.0% 41.3% 31.3% 59.4% 48.1% 41.7% 60.0% 82.0% 83.6% 55.6% 59.0% 58.7% 68.7% 40.6% 51.9% 58.3% 40.4% 1. Lai CH et al., Int. J. Cancer: 120, 1999-2006 (2007) 2. 某些女性可能因多重型別感染, 被重複計算

每個人都有可能感染 HPV 根據美國疾病管制局統計, 只要有性行為, 一生中至少有 50% 機率感染 HPV 1 估計至少 80% 的女性在 50 歲前, 都曾感染過 HPV 2 1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004. 2. http://www.cdc.gov/od/oc/media/pressrel/r060629.htm

HPV 的傳播路徑 性行為途徑 生殖器接觸 性交 生殖器 生殖器 手 生殖器 口 生殖器 生殖器之外 汙染物 (?) 內衣 外科手套 組織切片用鑷子 非性行為途徑 垂直感染母親 新生兒 ( 出生時 ) 呼吸道乳突瘤

HPV 也可能會在環境中傳染 研究發現生殖. 泌尿科診間環境中也發現 HPV, 診間環境中 HPV 以第 6 11 16 型為大宗 S Strauss et. el, Contamination of environmental surfaces by genital human papillomavirus, Sex Transm Inf 2002; 78; 135-138

性接觸 HPV 的傳染途徑 性交 1 生殖器 - 生殖器, 手 生殖器, 口 生殖器 2 4 非性接觸 處女感染生殖器 HPV 的案例很少, 但許多是由非侵入性性接觸導致 2 使用保險套能幫助降低風險, 但無法完全保護隔離 HPV 感染 5 產婦傳染新生兒 ( 母子垂直感染,RRP) 6 污染物 (eg, 不潔內衣褲, 手術手套, 切片用鑷子 ) 7,8 泡湯三溫暖 案例較不常見 今日驗出的感染, 可能在多年前就已被感染了 由於症狀不明顯, 大部分感染者都完全不知自己已經感染, 且可能在不知情的狀況下繼續傳給別人 9 1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101 106. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218 226. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect. 1995;115:169 176. 4. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772 1783. 5. Manhart LE, Koutsky LA. Sex Transm Dis. 2002;29:725 735. 6. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis. 2004;31:57 62. 7. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74:950 954. 8. Roden RBS, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis. 1997;176:1076 1079. 9.

HPV 對新生兒健康威脅 : 復發性呼吸道人類乳突瘤 (RRP) 復發性呼吸道乳突瘤 (Respiratory Recurrent Papillomatosis, RRP) 主要由 HPV6 11 型引起 幼年發作型 (juvenile onset) 成年發作型 (adult onset) 10 歲前被診斷的 RRP 稱為幼年發作型, 主要感染途徑為生產時, 胎兒通過產道時接觸到母體的病毒, 也可能經由其他方式使胎兒在子宮內就受到感染 1 1.Silverberg et. al, Condyloma in Pregnancy Is Strongly Predictive of Juvenile-Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis, Obstet Gynecol, Vol.101, NO. 4: 645-652, 2003

首次性行為後感染 HPV 的風險 少女 ( 單一性伴侶 ) 感染 HPV 的累積風險 (UK, 1988-1992)a 女中學生統計 (US, 1990-2000) b 70 70 感染 HPV 的累積風險 (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 N=242 12 24 月份 ( 性交後計起 ) 36 45 60 感染 HPV 的累積風險 (%) 60 40 20 0 N=603 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 月份 ( 性交後計起 ) 月份 ( 性交後計起 ) Adapted from Collins, et al. Adapted from Winer, et al. a) Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG. 2002;109:96 98. b) Adapted from Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218 226, by permission of Oxford University Press.

子宮頸癌與人類乳突病毒感染密切相關 1 年內 暫時性感染 正常子宮頸 人類乳突病毒感染 2 5 年 4 5 年 9 15 年 超過 2 年 持續性感染 癌前病變第一級 CIN 1 癌前病變第二, 三級 CIN 2/3 子宮頸侵襲癌 約 80~90% 的 HPV 感染會在一年內痊癒 但若 HPV 造成持續性的感染, 則可能引發子宮頸癌前病變, 甚至癌症 1. Adapted from Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569 578.

關於感染人類乳突病毒 好消息是 : 多數人感染人類乳突病毒以後, 身體免疫機制都會將病毒自行清除 壞消息是 : 即使感染過人類乳突病毒也不一定產生抗體 ~ 持續感染人類乳突病毒, 可能導致許多疾病與癌症! 讓我們來更深入了解人類乳突病毒的真面目

感染過人類乳突病毒未必 產生抗體 感染過人類乳突病毒也不一定產生抗體, 因為 沒有發生血液內感染 1 對人類乳突病毒所產生的抗體反應慢而且弱 2 1. 研究顯示, 產生抗體時間的中間值是在感染後 12 個月後 2. 並不是所有的女性都會產生抗體 3. 只有 54% 69% 的女性在感染後 18 個月內產生抗體 4. 產生抗體不一定可以抵抗下一次的感染 不同的人類乳突病毒型別誘發抗體的能力也不同 2 1. Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2:1 7. 2. Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8:209 220. 3. Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54. 2. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, et al. J Infect Dis. 2000;181:1911 1999. 2. Carter JJ, Madeleine MM, Shera K, et al. Cancer Res. 2001;61:1934 1940.

HPV 相關癌症是由於持續感染所造成 HPV 的感染途徑主要是接觸性傳染 由於 HPV 沒有發生血液內感染 1, 因此即使感染過 HPV 也不一定產生抗體 今天檢驗出的感染 HPV, 可能早在多年前就已經被感染 若持續發生 HPV 感染最後就可能導致癌症 1.Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2:1 7. 2. Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8:209 220. 3. Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54.

預防子宮頸癌從預防 HPV 感染開始 暫時性感染 感染人類乳突病毒 (Transient Infection) 持續性感染 (Persistent Infection) 癌前期病變 癌症 抹片檢查異常 ( 若發生在子宮頸 即稱為子宮頸癌 ) 早期 治療 抹片跟疫苗雙管齊下, 提供雙重防護

子宮頸癌的主動預防 1. 養成良好的衛生習慣 2. 避免太早開始有性行為及多重性伴侶 ( 性教育 ) 3. 選擇保險套的使用 ( 無法完全預防 HPV 感染 ) 4. 良好的飲食習慣及正常作息運動 5. 戒菸 6 主動施打子宮頸癌疫苗 (HPV 疫苗 )

為什麼? 保險套不能完全阻止人類乳突病毒感染 研究中指出, 全程使用保險套約只降低 70% 人類乳突病毒的感染 人類乳突病毒可藉由皮膚的接觸傳染, 保險套的使用, 並無法完全阻隔皮膚接觸 非侵入性的性行為亦可導致人類乳突病毒的感染, 處女也可能遭受感染

Prevention is Better than Cure! 預防勝於治療!

主動性預防

Structural Model of HPV VLP Bioengineered L1 Proteins (5) L1 Pentamer Self-Assembled Virus-Like Particle Yeast-derived vaccines have been given to millions of children and adults.

Vaccines to prevent HPV infection Cancer associated Human Papillomaviruses (~1980) -Two capsid proteins (L1, L2) - Virus can t be grown in the lab - Infection poorly immunogenic Virus Like particles 1 (~1990) - L1 capsid protein - rdna technology - eukaryotic cells - Self assembly to VLPs Jian Zhou - VLPs highly immunogenic HPV vaccines (~2005) -Conventional vaccines - VLPs+ adjuvant - Neutralising Ab - Protection > 5yrs 1:J. Zhou, X. Y. Sun, D. J. Stenzel, and I. H. Frazer. Virology 185 (1):251-257, 1991. - Safe

Disclosure of conflict of interest Dr Ian Frazer and the University of Queensland benefit financially from commercial sale of the prophylactic HPV vaccines discussed in this talk

Disclosure of conflict of interest Dr Ian Frazer and the University of Queensland benefit financially from commercial sale of the prophylactic HPV vaccines discussed in this talk

Development of Cervical Cancer following HPV exposure Normal Cancer 98% over 5 years Immunotherapy Add HPV (30% incidence) Prevent HPV infection (Vaccine) 5 weeks LSIL 2% in 5 years HSIL 20 years Detect/Treat HPV/CIN PAP smear, HPV testing destructive therapy E1-7, L1,2 E6, E7 E6, E7

6 Single-dose 0.5 ml Syringes GARDASIL 嘉喜 人類乳突病毒 ( 第 6 11 16 18 型 ) 基因重組疫苗

嘉喜 GARDASIL 四價人類乳突病毒 ( 第 6 11 16 18 型 ) 基因重組疫苗 GARDASIL 為一適合 9 歲以上之女孩及女性施打的疫苗, 可用以預防下列由第 6 11 16 及第 18 型人類乳突病毒 (HPV) 所引起的病變 : 子宮頸癌前期或分化不良的病變和癌症 陰道及外陰部癌前期或分化不良的病變 生殖器疣 ( 俗稱菜花 ) 衛署菌疫輸字第 000827 號 GR D-HK/TAI-20062568 本藥須由醫師處方使用 適應症 子宮頸癌 生殖器疣 ( 尖形濕疣 ) 以及下列的癌前病變與分化不良病變 : 子宮頸原位腺癌 (AIS) 第 2 級與第 3 級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 第 2 級與第 3 級外陰上皮內贅瘤 (VIN) 第 2 級與第 3 級陰道上皮內贅瘤 (ValN) 第 1 級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 6 Single-dose 0.5 ml Syringes 10x Syringe Carton for Syringe without Safety Device

了解子宮頸癌 ( 人類乳突病毒 ) 疫苗 以基因工程技術於酵母菌體內大量合成人類乳突病毒 L1 蛋白, 重組形成類病毒顆粒 VLP, 純化後製成疫苗 可充分激發人體免疫系統, 產生抗人類乳突病毒的中和抗體 不帶任何病毒基因, 無致病危險性 人類乳突病毒顆粒 類病毒顆粒 VLP

主成分 GARDASIL 是一種肌肉內注射的無菌製劑 每 0.5 毫升劑量包含 雖然長的很像 20 微克的 HPV 6 型 L1 蛋白 HPV 病毒, 其實 40 微克的 HPV 11 型 L1 蛋白 是空包彈, 只有 40 微克的 HPV 16 型 L1 蛋白 一層外殼. 20 微克的 HPV 18 型 L1 蛋白 由四種 HPV 型態 L1 蛋白組成的類病毒顆粒

HPV 疫苗最理想的接種時程 GARDASIL ( 嘉喜 ) 是深部肌肉注射 ( IM ) 的疫苗 最理想的注射時序如下 : 0,2,6 月注射三針 月 如果必須修改疫苗接種時間表, 第二劑量必須在首次劑量後至少 1 個月施打, 第三劑量必須在第二劑量後至少 3 個月才能施打 建議一年內完成三針注射, 以確保最佳保護功效

四價 HPV 疫苗可能造成那些副作用? 和所有的疫苗一樣, 可能出現 : 注射部位痛 腫 癢及發紅 輕微發燒 ( 約 9%) 接種部位如果有疼痛不舒服的時候, 可以敷用冷毛巾舒緩痛楚 若有反應難受或讓您擔心, 請務必找您的醫師諮詢, 醫師會妥當的建議與處置 疫苗施打前, 請向醫師諮詢

施打方法 : 肌肉注射 第一次接種 HPV 疫苗時, 應在施打疫苗後, 於接種之醫療院所觀察 30 分鐘, 不要立即離開, 以確認並未出現急性過敏之狀況

四價 HPV 疫苗施打前的注意事項 : 1. 施打疫苗前, 不需要先進行子宮頸 HPV DNA 篩檢 2. 沒有性行為的女性 接種前不需要先進行子宮頸抹片檢查 3. 有性行為的女性應定期接受子宮頸抹片檢查, 超過一年沒有接受子宮頸抹片的女性應建議做子宮頸抹片檢查, 如果女性拒絕接受子宮頸抹片檢查, 醫師應記錄於病歷

四價 HPV 疫苗施打前的注意事項 4. 正在罹患子宮頸癌或癌前期的女性, 不建議施打四價 HPV 疫苗 5. 無論子宮頸抹片檢查是否有異常或 HPVDNA 測試結果是否為陽性 是否有或曾經患有生殖器疣 ( 菜花 ), 都可以施打

懷孕期間之預防接種 妊娠級數 :B 級 在接種 GARDASIL 期間, 應該要避免懷孕 有懷孕, 必須等產後才可接種疫苗 哺餵母乳期間, 可以接受疫苗接種 接種第一劑之後才懷孕, 後續劑量應等產後再繼續施打 懷孕期間如有接種疫苗, 不需終止懷孕

哺乳中的女性只能接種嘉喜疫苗

接種四價 HPV 疫苗之後, 是否需要定期做子宮頸抹片篩檢? 1. 接種四價 HPV 疫苗並不能取代常規的子宮頸癌篩檢 2. 接種四價 HPV 疫苗後, 女性仍須定期接受子宮頸抹片檢查 A. 建議有性行為後第三年起應定期做子宮頸抹片 B. 告知年齡滿 30 歲起健保有保障免費每年定期做子宮頸抹片 3. 醫師應善盡 建議定期做子宮頸抹片 的職責, 教育民眾子宮頸抹片的重要

假使已經感染了人類乳突病毒, 接種四價 HPV 疫苗能夠保護嗎? 如果已經感染人類乳突病毒, 接種四價 HPV 疫苗仍然可能提供保護 因為大部分的人通常不會受到四價 HPV 疫苗可對抗的四種型別病毒同時感染 在臨床試驗中, 一些在接種四價 HPV 疫苗之前就已感染一種或一種以上本疫苗可對抗之型別的人, 接種四價 HPV 疫苗仍然可以預防受到其他疫苗可對抗型別的感染

疫苗可以保護多久呢? Anti-HPV Response (GMT levels with 95% CI [log 10 scale]). 10,000 1,000 100 10 GARDASIL n = 78 Placebo (Sero (-) and PCR (-) n = 70 0 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 Months Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months Immune challenge at 60 months 60 61 60+1 week Immune memory demonstrated after immune challenge 在實驗追蹤五年後, 發現已經產生長期性免疫反應, 研究預期此疫苗的效果可維持二十年以上

( 四價疫苗 ) 西元 2000 年即已開始進行第三期臨床試驗, 至目前已是第 14 年

各國子宮頸癌疫苗實施概況

Caribbean & Central America: Costa Rica Puerto Rico Guatemala Curaçao Bermuda Bahamas Barbados Jamaica South America: Brazil Argentina Peru Colombia 四價 HPV 疫苗獲得 127 國政府核准上市 Trinidad El Salvador Honduras Nicaragua Panama Cayman Islands Aruba Dominican Republic Bolivia Uruguay Ecuador Chile North America: USA Canada Mexico 40 四價 HPV 疫苗是 3 Croatia Turkey Ukraine 全球 16127 國核准 31, 33 國公費給付 13 美國 FDA 核准上市的 HPV 疫苗 Middle East & Africa: 8 Gabon Israel Morocco Kenya Mauritania Guinea Eq. Uganda Malawi Jordan Cote d Ivoire Chad Saudi Arabia South Africa Pakistan Europe: Germany Cyprus Ireland France Czech Republic Latvia UK Denmark Lithuania Spain Estonia Luxembourg Italy Finland Malta Austria Greece Netherlands Belgium Hungary Norway Bulgaria Iceland Poland Portugal Romania Slovakia Slovenia Sweden Serbia Montenegro Switzerland Liechtenstein Bosnia Russia Belarus Congo Kinshasa C.A.R. Mauritius Kuwait UAE Ethiopia Togo Congo Brazzaville Egypt Burkina Faso Bahrain Botswana Cameroon Tunisia Asia Pacific: Australia Indonesia Korea Taiwan Hong Kong Singapore New Zealand Macau Malaysia Philippines Thailand India Vietnam

現行地方政府公費補助接種疫苗 Public Tender: Immunization Programs in Taiwan 台北市 (GARDASIL): Dec. 2007, 9-26 females from low-income family or family history of cervical cancer 金門縣 (GARDASIL): Dec. 2008, 16-26 females of Kinmen County First Asia government tender for all 9-26 females 連江縣 (GARDASIL): Sep. 2008, 14-15 females of Matsu County 台東縣 (GARDASIL): Sep. 2009, 13-15 under-privileged girls 台北縣 (GARDASIL): - Mar. 2010, 13-14 females of Taipei County

2006-2010 Gardasil for Adult Women study

2006-2010 Gardasil for Young Men study

2007 Australia was the first county to fund for national vaccination program with Gardasil Till now, total 33 countries have national funding for Gardasil

美國 FDA 專家會議 認可 GARDASIL 男性菜花預防效果 FDA 審查專家會議文件與結論 2009 年 9 月 9 日, 美國 FDA 審查專家會議發表聲明, 該會成員以 7 比 1 通過認可 Gardasil 男性菜花預防效果 FDA 於 2009 年 10 月 18 日, 正式核准通過 9~26 歲男性接種 GARDASIL 預防菜花 路透社報導

9-26 歲男性研究台灣收案人數眾多 Taiwan Sweden Spain South Africa Philippines Portugal Peru Norway Netherlands Mexico Germany Finland Croatia Costa Rica Canada Brazil Australia USA HM MSM HM = heterosexual men MSM = men having sex with men 0 200 400 600 800 1000 41 Number of subjects enrolled

嘉喜疫苗針對 16-26 歲男性 HPV6,11 導致的菜花保護力相當好 Endpoint Vaccine n/n Placebo n/n % Efficacy (95% CI) Genital warts 3/1245 28/1244 89 (66, 98) Interim Analysis; per-protocol efficacy population, mean follow-up 2.2 yrs, received all three doses of vaccine; naïve to vaccine type at baseline Ref: BLA, Presentation for VRBPAC Meeting, Sept 9, 2009

接種四價 HPV 疫苗很快見效 2007 年下半, 澳洲全面公費施打四價 HPV 疫苗 2008 年下半全澳菜花顯著減少 50% 開始全面接種 GARDASIL >-50%

Cases of Genital Warts in Australian Females <27yrs 12% 10% Start of Vaccination 30% reduction Female Australian residents eligible for free HPV vaccination 59% reduction 95% CI 54 61; ptrend<0 0001 73% reduction 8% 6% 4% 2% 0% H1 2007 H2 2007 H1 2008 H2 2008 H1 2009 H2 2009 H2 2010 Cases of genital warts among first-time users of sexual health services, 2004 09 During vaccine era, a decline of 59% in women<26 yr with genital warts was noted. Ref: Basil Donovan et al, Published online November 9, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70225-5

Cases of Genital Warts in Australian Males <27yrs Heterosexual men 14% 12% 10% Start of Vaccination 18% reduction 28% Reduction (CI 24 33) ptrend<0 0001 44% reduction 8% 6% 4% 2% 0% H1 2007 H2 2007 H1 2008 H2 2008 H1 2009 H2 2009 H2 2010 Cases of genital warts among first-time users of sexual health services, 2004 09 The proportion of heterosexual men diagnosed with genital warts declined in the vaccine period by 28%. Ref: Basil Donovan et al, Published online November 9, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70225-5

澳洲大型公費的經驗菜花已經接近絕跡 Data for women: Women< 21 yrs: In the vaccination period, the proportion declined dramatically by 92.6%, to 0.85% in 2011 with only 13 cases diagnosed (P<0.001). Women 21-30yrs: In the vaccination period, the proportion declined by 72.6%, to 3.1% in 2011 (P<0.001).

High grade Cervical abnormalities reductions In Victoria of Australia: 2003-09 Lancet 2011; 377: 2085 92

QHPV: Demonstrated Immune Memory 嘉喜疫苗經研究證實具有 免疫記憶 Rapid and Strong Anamnestic Response to Antigen Challenge Immune memory 7000 Anti-HPV 16* response (GMT levels with 95% CI) 6000 5000 4000 3000 3870 n=78 Placebo n=70 5714 4466 2000 1000 0 0 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 108 Time (months) GMT = geometric mean titer *Similar response with the other three types of HPV within vaccine Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:4931-4939. Immune challenge

LONG-TERM FOLLOW-UP OF THE IMMUNOGENICITY 抗體濃度已經證實至少維持 9 年 Immunogenicity to HPV types contained in the qhpv vaccine remains high 9 years following vaccination. Rates of seropositivity are highly dependent on the nature of the assay.

Nordic Study : Long-term follow up 提供至少超過 8 年的保護, 整體保護力值得信賴 Per-Protocol Efficacy Population LONG-TERM EFFECTIVENESS OF GARDASIL IN THE NORDIC COUNTRIES. Kjaer et al. Poster presented at IPV 2012, Puerto Rico.

結至 2013 年全球 領先接種超過 1.25 億劑

Thanks for your attention

嘉喜疫苗達到 WHO 所有的要求 免疫反應 Immunogenicity (Antibody Response) 疾病預防效果與安全性 Efficacy & Safety 免疫記憶 ( 免疫再生反應 ) (Anamnestic Response) 長期保護效果 (Long-Term Disease Protection) MSD clia 中和性抗體檢測方法已證實疫苗能產生有效中和抗體 已證實疫苗對於 HPV16/18 型引發的 CIN2/3 與子宮頸原位腺癌 (AIS) 有極佳的保護力 已證實疫苗對於 HPV6/11/16/18 型引發的陰道癌前病變 (VaIN2/3) 外陰癌前病變 (VIN2/3) 和菜花有極佳的保護力 第五年時, 經研究證實四價 HPV 疫苗提供極強的免疫記憶 Demonstrated strong immune memory after 5 years 長期保護效果不能只靠推測或抗體高低, 四價疫苗在北歐收案 5,500 名女性目前持續監測, 事實證實研究進入第 8 年, 仍未有任何發病個案 EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDIZATION Geneva, 23 to 27 October 2006 http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/human_papillomavirus/hpvg%20final%20bs%202050%20.pdf

嘉喜疫苗涵蓋最重要的 HPV 型別 16, 18 HPV 型別 6, 11, 16, 18 疾病負擔 70% 的子宮頸癌 35%-50% 子宮頸腺癌, 中 高度子宮頸癌前病變, 中 高度陰道癌及外陰癌前病變 35% 50% 的低度子宮頸癌前病變, 低度陰道癌及外陰癌前病變 90% 的生殖器疣

仿單差異 : 嘉喜可保護子宮頸癌和更多的疾病 項目嘉喜疫苗 ( 根據仿單 ) 保蓓疫苗 ( 根據仿單 ) 預防型別 核准接種年齡 適應症 人類乳突病毒第 6 11 16 18 型 人類乳突病毒第 16 18 型 9~26 歲女性 10 歲至 25 歲之女性 * 預防子宮頸癌 原位腺癌 子宮頸癌前病變 外陰癌前病變 陰道癌前病變 生殖器疣 預防子宮頸上皮內贅瘤及癌前病變, 從而預防子宮頸癌 與其他疫苗併用 FDA EMEA 藥證許可 臨床研究的結果顯示, 可與基因重組 B 型肝炎疫苗同時施打 ( 於不同的注射部位 ) 目前尚未研究過 GARDASIL 與其它疫苗併用 * FDA : 9~26 歲女生 男生 * EMEA : 9~26 歲女生 9~15 歲男生 目前尚無將 Cervarix. 和其它疫苗同時投予的資料 * FDA : 10~25 歲女生 * EMEA : 10~25 歲女生 225 μg 500 μg/ 50 μg

疫苗安全性比較 Product safety comparison

二價 HPV 疫苗與四價疫苗局部不良反應比較

( 二價 HPV 疫苗資料庫 --- 自然流產 ) 年齡別 二價 HPV 疫苗對照組 -A 肝疫苗對照組 - 佐劑 ( 懷孕期最後月經前後 30-45 天接種疫苗後的流產率 ) 自然流產與對照組相比比例偏高 Imbalance in spontaneous abortions observed in phase III trials in 15-25 yr old women who became pregnant around the time of vaccination

哺乳中的女性只能接種嘉喜疫苗

疫苗效果比較 Efficacy comparison

HPV Vaccine Efficacy Vaccine HPV Type CIN2+ According to Protocol or Per Protocol Vaccine/ HPV type Bivalent* Vaccine N cases Control or Placebo N cases Vaccine Efficacy % (CI) HPV 16/18 7344 4 7312 56 93% (80, 98) HPV 16 6303 2 6165 46 96% (83,100) HPV 18 6794 2 6746 15 87% (40, 99) Quadrivalent** HPV 16/18 7738 2 7714 100 98% (93,100) HPV 16 6647 2 6455 81 98% (91,100) HPV 18 7382 0 7316 29 100% (87,100) *According to protocol population: females 15-25 yrs, received all three doses, cases counted day one after dose 3, normal or low grade cytology at baseline; mean follow-up: 2.9 yrs. 96.1% CIs **Per protocol population: females 16-26 yrs, received all three doses, cases counted day one after dose 3; mean follow-up: 3.5 yrs; 95% CIs CIN2+: cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or higher or adenocarcinoma in situ Update and New Recommendations: Human Papillomavirus Vaccines Lauri E. Markowitz, MD, Centers for Disease Control and Prevention, November 12, 2009 Paavonen et al. Lancet 2009; Kjaer et al. Cancer Prev Res 2009

HPV Vaccine Efficacy HPV 6,11,16, or 18 Related Lesions Per Protocol Vaccine/ Endpoints Vaccine N cases Placebo N cases Vaccine Efficacy % (CI) Quadrivalent** VIN/VaIN2+ 7900 0 7902 23 100% (83,100) Genital warts 6718 2 6647 186 99% (96,100) **HPV 6,11,16,18 related; Per protocol population: females 16-26 yrs, received all three doses, cases counted day one after dose 3; mean follow-up: 3.5 yrs; 95% CIs CIN2+: cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or higher or adenocarcinoma in situ VIN: vulvar intraepithelial neoplasia; VaIN: vaginal intraepithelial neoplasia Update and New Recommendations: Human Papillomavirus Vaccines Lauri E. Markowitz, MD, Centers for Disease Control and Prevention, November 12, 2009 Kjaer et al. Cancer Prev Res 2009. Dillner et al. 2009 in press

嘉喜疫苗子宮頸癌預防效果高達 100% 亦即符合 WHO 疾病預防效力是最重要的考量點而非抗體濃度 嘉喜疫苗仿單 二價疫苗仿單 HPV16/18 CIN2/3 和 AIS 預防效果 嘉喜 二價 100% 90.4%

Seropositivity and Efficacy of GARDASIL against HPV 18 related CIN2/3 or AIS in Women 16 26 years End of trial data 100 99% 100% 100% 100% 80 % 60 40 72% 68% 61% Seropositivity to HPV 18 neutralising antibodies as measured by clia 20 0 6 10 months 2 year 3 year 4 year Efficacy against HPV 18-related CIN 2/3 or AIS

疫苗抗體濃度迷思

世界衛生組織唯一認可評估疫苗效果的研究終點為 疾病預防效果 (Disease Efficacy), 而非抗體濃度 目前市面上沒有統一的抗體檢測方法 抗體濃度和疾病預防效果間沒有關聯 只有 CIN2/3 和 AIS 能評估 HPV 疫苗的效果

Quadrivalent HPV vaccine - high and sustained efficacy in clinical trials Nordic European country Registry 5,500 women, compulsory reporting of Paps, biopsies, CIN/cancer 2009: 6-year data collected 2010: 7-year follow-up data 2013: 10-year follow-up data CIN = cervical intraepithelial neoplasia Barr E Prophylactic HPV vaccines New interventions for cancer control Vaccine. 2008 Nov 18 26(49)6244-57 MSD Data on file Denmark Norway Iceland Sweden

Bivalent HPV vaccine - Finnish Phase III Follow up study Finland country Registry 2470 (HPV 008, 012) 2404 control arm (Hep A vaccine) Finland Enrolled 2004/2005 2009: 4 years data collected 2012: 7-year follow-up data (against CIN3) Adapted from M Lehtinen et al IPC 2009 Sweden Malmo

Thank you! Q & A?

熟女打也有效嗎?

四價 HPV 疫苗疾病預防效果研究證實對較年長女性保護力也相當好 HPV6/11/16/18 總體效果 :90.5% HPV6/11 相關生殖器病變 :100% 1.Nubia Munoz et al., Lancet 2009; 373: 1949-57

2009 四月澳洲政府亦將 嘉喜 適用年齡更新至 45 歲 Re. - Gardasil 2009 澳洲仿單

已有性生活或 曾經感染過 HPV / 感染過生殖疣 還能施打嗎?

試驗結果顯示 : (Phase III 20887 人,94% 已有性經驗 ) Efficacy Studies Combined Population 試驗開始時的 HPV 狀況 4 型皆未感染過 73% 感染過 1 型 20% 感染過 2 型 6% 感染過 3 型感染過 4 型 1.2% 0.1% 證據顯示 27% 的受試者之前曾或正在感染過疫苗 4 種 HPV 型別中的其中一種 93% 的受試者尚未被多於 1( 1) 種的疫苗 4 HPV 型別 (6, 11, 16, or 18) 感染過 73% 的受試者從未被疫苗 4 種 HPV 型別感染過. 在被感染過的受試者中, 最多的是僅被感染 1 型. 僅有 0.1% 的受試者被感染過疫苗 4 種 HPV 型別

仍可藉由疫苗保護尚未被感染的型別

1 年內 暫時性感染 體內有疫苗型別抗體反應但現在沒被感染 人類乳突病毒感染 超過 2 年 持續性感染 癌前病變第一, 二, 三級 CIN 1/ 2/3 約 80~90% 的人會在一年內自動人類乳突病毒感染 但若人體無法清除 HPV 的感染, 而產生持續性的感染, 則可能引發子宮頸癌前病變, 甚至最終形成子宮頸癌

接種嘉喜疫苗來預防 再次感染 (re-infection) 安慰劑組雖之前有抗體生成但仍無法防堵再次感染 疫苗組 安慰劑組 實驗設計 :FUTURE 系列研究中有 2617 人為 seropositive, HPV DNA negative 的符合本實驗收案條件, 分為兩組接種 3 劑疫苗或安慰劑, 平均追蹤 40 個月的時間

1 年內 暫時性感染 體內有疫苗型別抗體反應但現在沒被感染 人類乳突病毒感染 超過 2 年 持續性感染 非疫苗型別引起的癌前病變第二, 三級 CIN 2/3 or 菜花 治療癌前病變 約 80~90% 的人會在一年內自動人類乳突病毒感染 但若人體無法清楚 HPV 的感染, 而產生持續性的感染, 則可能引發子宮頸癌前病變, 甚至最終形成子宮頸癌

Impact of qhpv Vaccine on the Incidence of New Cervical Diseases after Definitive Therapy* % Reduction 100 80 60 40 20 48.3% Reduction (19.1, 67.6) 64.9% Reduction (20.1, 86.3) 74.2% Reduction (-24.8, 97.3) 61.3% Reduction (-382.4, 99.3) 0 % Reduction (95% CI) Any CIN1+ Any CIN2+ HPV6/11/16/18 related CIN1+ *Case counting begins post-treatment Average follow-up post-treatment was up to 4 years HPV6/11/16/18 related CIN2+ Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

Impact of qhpv Vaccine on the New Genital Warts, after Treatment* 100 89.0% Reduction (54.9, 98.7) % Reduction 80 60 40 20 60.4% Reduction (19.1, 82.3) % Reduction (95% CI) 0 HPV6/11/16/18 related GW, after cervical cancer surgery HPV6/11/16/18 related GW, after VIN or VaIN *Case counting begins post-treatment Average follow-up post-treatment was up to 4 years Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

Cumulative incidence of any HPV related disease Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

Results Among women who had undergone cervical surgery 46% decrease of any HPV diseases 65% decrease of any HPV related CIN2/3 or worse 63% decrease of any HPV related Genital Warts 79% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related diseases 89% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related Genital Warts Among women who had vulvar or vaginal disease 72% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related CIN1 or worse 60% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related Genital Warts Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

Conclusion What is already known on this subject QHPV vaccine is highly efficacious in preventing CIN, AIS, VIN, VaIN, and GW. Does not reduce progression to cervical pre-cancers in women with ongoing infections at the time of vaccination. What this study adds Vaccination with QHPV vaccine was associated with a reduction of subsequent CIN, AIS, VIN, VaIN, and GW in women who were diagnosed and treated for cervical and vulvar or vaginal disease. (Future I & II) Vaccination was associated with a reduction of subsequent disease irrespective of causal HPV type by 35 46%. Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401