冠脂妥 膜衣錠 10,20 公絲 Crestor 10, 20mg Film-Coated Tablets 衛署藥輸字第 024129 號 衛署藥輸字第 024131 號 成分 每錠含有相當於 10 或 20 公絲 rosuvastatin 的 rosuvastatin calcium 劑型 膜衣錠圓形, 粉紅色 (10 公絲及 20 公絲 ) 適應症 高膽固醇血症, 高三酸甘油酯血症說明原發性高膽固醇血症 (IIa 型, 包括異型接合子家族型高膽固醇血症 ) 或混合型高脂血症 (IIb 型 ): 當飲食控制及其他非藥物治療 ( 例如運動 減重 ) 的效果不好時, rosuvastatin 可作為飲食控制的輔助治療 同型接合子家族型高膽固醇血症 :rosuvastatin 可作為飲食控制或其他降血脂治療 ( 例如 LDL 淨化療法 [LDL apheresis]) 的輔助治療, 或不宜做前述治療時的輔助治療 用法用量 本藥須由醫師處方使用 開始治療前, 患者必須接受標準的降膽固醇飲食控制, 治療期間仍須控制飲食 應根據治療目標 患者的反應, 以現行的共識指導方針個別調整劑量 本藥的建議起始劑量是 10 mg 口服, 每日一次, 大部分患者以此劑量即可得到控制 需要時, 可於 4 週後將劑量調高至 20 mg( 參閱 藥效學性質 ) 每日最高維持劑量為 20 mg Crestor 的服藥時間早晚不拘, 隨餐或空腹均可 兒童之使用 1
Crestor 使用於兒童的安全性和療效尚未確立 兒童使用的經驗僅限於少數同型接合子家族型高膽固醇血症病童 (8 歲以上 ) 因此, 目前不建議兒童使用 老人之使用無須調整劑量 腎功能不全患者之劑量輕度至中度腎功能不全患者無須調整劑量 Crestor 禁用於重度腎功能不全患者 ( 參閱 禁忌 與 藥動學性質 ) 肝功能不全患者之劑量 Child-Pugh 計分為 7 或更低的受試者對 rosuvastatin 的全身性暴露量未增加 ; 然而曾在 Child-Pugh 計分是 8 或 9 的受試者觀察到全身性暴露量增加 ( 參閱 藥動學性質 ) 對於這些患者, 應考慮評估其腎功能 ( 參閱 特殊警語及注意事項 ) Crestor 沒有使用於 Child-Pugh 計分超過 9 的受試者的經驗 Crestor 禁用於有活動性肝病的患者 ( 參閱 禁忌 ) 種族已在日本及華人受試者發現此藥的全身性暴露量會增加 ( 參閱 特殊警語及注意事項 與 藥動學性質 ) 當具有日本及華人血統的病患要決定劑量時, 應考慮此現象 禁忌 Rosuvastatin 禁用於 : 對 rosuvastatin 或本品任何賦形劑過敏之患者有活動性肝病或不明原因的血清氨基轉移酵素持續上升超過正常上限值 (ULN) 3 倍以上之患者嚴重腎功能不全患者 ( 肌酸酐廓清率 < 30 ml/min) 肌病患者同時使用 cyclosporin 的患者孕婦 授乳婦 或有生育能力而未確實避孕的婦女 特殊警語及注意事項 對腎臟的影響曾在接受較高劑量 Crestor 治療的患者中觀察到蛋白尿, 這種情況是用纖維素試紙試驗測出的, 大部分起源於腎小管, 而且大部分案例是暫時或間歇性的 蛋白尿尚未 2
被證實是急性或進行性腎病的指標 ( 參閱 副作用 ) 對骨骼肌的影響和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣, 接受 Crestor 治療的患者曾有骨骼肌受影響 ( 例如無併發症的肌痛及肌病 ) 的報告 曾有極少數接受 Crestor 治療的病患發生橫紋肌溶解的案例報告, 偶爾還伴隨腎功能不全 肌氨酸激酶測量肌氨酸激酶 (creatine kinase,ck) 不該在激烈運動後, 或有其他似乎可靠的 CK 增加原因存在時測量, 這可能會混淆結果的解讀 如果基線的 CK 濃度顯著升高 (> 5x ULN), 必須在 5-7 天內做證實性的檢驗 倘若重複檢驗證實 CK > 5x ULN, 則不應該開始治療 治療之前和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣, 對有橫紋肌溶解促發因子的患者處方 Crestor 時應小心, 例如 : 腎功能不全 甲狀腺機能低下 個人或家族有遺傳性肌肉病變的病史 先前使用別的 HMG-CoA 還原酶抑制劑或 fibrate 有發生肌肉毒性的病史 酒精濫用 年紀超過 70 歲對於此類患者, 應該考慮治療的可能效益與危險性, 並且建議做臨床監測 倘若基線的 CK 濃度顯著升高 (> 5x ULN), 則不應該開始治療 治療期間應要求患者, 若出現不明原因的肌肉疼痛 肌肉無力或痙攣, 尤其是伴有全身不適或發燒現象, 必須立即通報醫師 應測量這些患者的 CK 濃度, 如果 CK 濃度顯著升高 (> 5x ULN), 或者肌肉症狀很嚴重以致天天不舒服 ( 即使 CK 濃度 5x ULN), 就要停止治療 對沒有症狀的患者不需定期監測 CK 濃度 在臨床試驗少數接受 Crestor 和合併治療的患者中, 並沒有證據顯示骨骼肌的影響增加 然而, 在其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑與 fibric acid 衍生物 ( 包括 gemfibrozil) cyclosporin nicotinic acid azole 類抗黴菌劑 蛋白酶抑制劑及大環內酯 (macrolide) 3
抗生素併用的患者中, 曾經見到肌炎和肌病的發生率增加 Gemfibrozil 與某些 HMG-CoA 還原酶抑制劑併用會增加發生肌病的危險性, 因此不建議 Crestor 與 gemfibrozil 併用 應仔細衡量 Crestor 與 fibrate 或 niacin 併用以進一步改變血脂濃度的效益與這種組合的潛在危險性 ( 參閱 交互作用 與 副作用 ) 患者若發生與肌病有關的嚴重急性狀況, 或有促使橫紋肌溶解引發腎衰竭的危險因子 ( 例如敗血症, 低血壓, 重大手術, 外傷, 嚴重的代謝 內分泌和電解質疾病, 以及尚未良好控制的癲癇發作 ), 則不可以使用 Crestor 對肝臟的影響和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣,Crestor 用於大量飲酒及 / 或曾經罹患肝病的患者應小心 建議在治療前和開始治療後 3 個月做肝功能試驗 如果氨基轉移酵素的血清濃度升高超過正常上限值 3 倍以上, 就應該停用 Crestor 或降低劑量 對於由甲狀腺機能低下或腎病症候群所引發的高膽固醇血症患者, 開始 Crestor 治療之前應該先治療潛在疾病 種族藥動學顯示日本人及華人受試者與白人相比, 其藥物的暴露增加 ( 參閱 用法用量 與 藥動學性質 ) 交互作用 Cyclosporin:Crestor 與 cyclosporine 併用期間,rosuvastatin 的 AUC 值平均比在健康志願者中觀察到的高出 7 倍 ( 參閱 禁忌 ) 同時給藥不會影響 cyclosporin 的血漿濃度 維生素 K 拮抗劑 : 和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣, 對於同時接受維生素 K 拮抗劑 ( 如 warfarin) 治療的患者,Crestor 治療開始或劑量增加可能造成國際標準凝血時間比 (INR) 增加 Crestor 治療停止或劑量降低可能造成 INR 降低 在這種情況下, 需要適當的監測 INR Gemfibrozil: 和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣,Crestor 若與 gemfibrozil 一起使用,rosuvastatin 的 Cmax 和 AUC 會增加 2 倍 ( 參閱 特殊警語及使用注意事項 ) 制酸劑 :Crestor 若與含氫氧化鎂及氫氧化鋁的口服制酸劑懸液同時服用,rosuvastatin 的血漿濃度大約會降低 50% 制酸劑若於服用 Crestor 後 2 小時再給藥, 這種影響會 4
減輕 這種交互作用的臨床關聯尚未經研究 Erythromycin:Crestor 若與 erythromycin 同時服用, 會使 rosuvastatin 的 AUC(0-t) 降低 20%,Cmax 降低 30% 這種交互作用可能是因為 erythromycin 增加腸道蠕動性所致 口服避孕藥 / 荷爾蒙補充療法 (HRT):Crestor 若與口服避孕藥同時服用,ethinyl oestradiol 及 norgestrel 的 AUC 大約各增加 26% 及 34% 選擇口服避孕藥的劑量時, 必須考慮血漿濃度增加的情況 目前還沒有 Crestor 與 HRT 同時服用的藥動學資料, 因此不能排除類似的效果 ; 然而這種組合已在臨床試驗中廣泛使用於婦女, 耐受性也很好 其他藥品 : 根據特定交互作用研究得到的資料, 推測它不會與 digoxin 或 fenofibrate 產生臨床相關交互作用 Gemfibrozil 其他 fibrates 及 niacin(nicotinic acid) 的降血脂劑量 ( 1 g/ 天 ) 若與某些 HMG-CoA 還原酶抑制劑併用, 會增加發生肌病的危險性, 也許因為它們單獨使用時就會引起肌病 ( 參閱 特殊警語及注意事項 ) 細胞色素 P450 酵素 : 體外及活體內研究結果顯示,rosuvastatin 既不是細胞色素 P450 同功酶的抑制劑, 也不是它的誘發劑 此外,rosuvastatin 是這些同功酶微不足道的受質 在 rosuvastatin 和 fluconazole( 一種 CYP2C9 及 CYP3A4 抑制劑 ) 或 ketoconazole ( 一種 CYP2A6 及 CYP3A4 抑制劑 ) 之間沒有觀察到臨床相關的交互作用 Itraconazole( 一種 CYP3A4 抑制劑 ) 若與 rosuvastatin 同時服用,rosuvastatin 的 AUC 會增加 28%, 這種少量增加並沒有臨床意義 懷孕與授乳 Crestor 禁用於孕婦與授乳婦女 有生育能力的婦女必須採用適當的避孕方法 由於膽固醇與膽固醇生合成的其他產物對胎兒的發育很重要, 因此在懷孕期間抑制 HMG-CoA 還原酶的潛在危險性比治療效益更重要 動物研究提供有限的證據證明生殖毒性 ( 參閱臨床前的安全性資料 ) 患者若在用藥期間懷孕, 必須立即停止治療 Rosuvastatin 會分泌至大鼠乳汁中, 是否會分泌至人類乳汁中尚無資料 ( 參閱 禁忌 ) 對駕駛及機械操作能力之影響 Crestor 對於駕駛及機械操作能力的影響尚未經研究 ; 但根據它的藥效學性質,Crestor 5
不可能影響這種能力 駕駛或操作機器時必須考慮到治療期間可能會頭暈 副作用 Crestor 的副作用通常輕微且短暫 對照性臨床試驗顯示, 因為 Crestor 的副作用而停藥的患者不到 4% 副作用的發生頻率依照下列次序排列 : 常見 (>1/100 且 <1/10), 少見 (>1/1,000 且 <1/100), 罕見 (>1/10,000 且 <1/1000) 免疫系統障礙罕見 : 過敏反應, 包括血管性水腫神經系統障礙常見 : 頭痛 頭暈胃腸障礙常見 : 便秘 噁心 腹痛皮膚及皮下組織障礙少見 : 搔癢 皮疹 蕁麻疹肌肉骨骼結締組織與骨障礙常見 : 肌痛罕見 : 肌病及橫紋肌溶解一般障礙常見 : 衰弱無力和其 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣, 副作用的發生率有取決於劑量的傾向 對腎臟的影響 : 曾在接受 Crestor 治療的患者中觀察到蛋白尿, 這種情況是用纖維素試紙試驗測出的, 而且大部分起源於腎小管 以 10 mg 和 20 mg 治療期間內, 不到 1% 的患者會發生尿蛋白從無或微量轉移到二價 (++) 以上的現象 使用 20 mg 的劑量會使尿蛋白從無或微量微幅增加到一價 (+) 大多數案例的蛋白尿在繼續治療後會自動減少或消退, 而且未被證實是急性或進行性腎病的指標 對骨骼肌的影響 : 和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣, 接受 Crestor 治療的患者曾有骨骼肌受影響 ( 例如無併發症的肌痛及肌病 ) 的報告 在接受 Crestor 治療的病患曾有極少數發生橫紋肌溶解的案例報告, 偶爾伴有腎功能不全 6
曾在少數服用 rosuvastatin 的患者中觀察到劑量相關性 CK 濃度增加的情況, 大部分案例是輕微 無症狀且暫時性的 如果 CK 濃度升高 (> 5xULN), 就要暫停治療 ( 參閱 特殊警語及注意事項 ) 對肝臟的影響 : 和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣, 曾在少數服用 rosuvastatin 的患者中觀察到劑量相關氨基轉移酵素升高的情況, 大部分的案例很輕微 沒有症狀且是暫時性的 過量 本藥過量沒有特定的治療方法, 必須依照患者的症狀加以治療, 必要時可使用支持性療法 應該監測肝功能及 CK 濃度 血液透析不太可能有益處 藥效學性質 作用機制 Rosuvastatin 是 HMG-CoA 還原酶的選擇性競爭抑制劑 這種還原酶是使 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A 轉變為 mevalonate 的速率決定酵素, 而 mevalonate 乃是膽固醇的前驅物 Rosuvastatin 的主要作用部位是肝臟, 它是降低膽固醇的目標器官 Rosuvastatin 增加肝細胞表面的 LDL 受器數目, 促進 LDL 的擷取及分解代謝, 並且抑制 VLDL 在肝臟的合成, 進而減少 VLDL 和 LDL 粒子的總數 藥效學作用 Crestor 可以降低已升高的 LDL- 膽固醇 總膽固醇 三酸甘油酯, 並且增加 HDL- 膽固醇 它也會降低脂蛋白元 B(ApoB) 非 HDL- 膽固醇 VLDL- 膽固醇 VLDL- 三酸甘油酯, 並且增加脂蛋白元 A-I(ApoA-I)( 參閱表 1) Crestor 也會降低 LDL- 膽固醇 /HDL- 膽固醇, 總膽固醇 /HDL- 膽固醇, 非 HDL- 膽固醇 /HDL- 膽固醇以及脂蛋白元 B(ApoB)/ 脂蛋白元 A-I(ApoA-I) 的比值 表 1 Crestor 用於原發性高膽固醇血症 (IIa 及 IIb 型 ) 患者的劑量反應 ( 校正後相較於基線的平均百分比變化 ) LDL- HDL- 非 HDL- 劑量 N 膽固醇總膽固醇膽固醇三酸甘油酯膽固醇脂蛋白元脂蛋白元 B A-I 安慰劑 13-7 -5 3-3 -7-3 0 10 17-52 -36 14-10 -48-42 4 7
20 17-55 -40 8-23 -51-46 5 開始治療後一週內便可以得到治療效果, 二週內可達 90% 的最大療效反應 最大療效反應通常可以在 4 週內達到, 此後一直保持 臨床療效 Crestor 對伴有及沒有高三酸甘油酯血症的高膽固醇血症成人患者有效, 不拘其種族 性別或年齡為何, 對特殊族群諸如糖尿病患者, 或有家族型高膽固醇血症的患者也有效 從匯集的第三期臨床試驗資料證實,Crestor 對大部分 IIa 及 IIb 型高膽固醇血症患者 ( 平均 LDL- 膽固醇基礎值約 4.8 mmol/l) 有療效, 能夠達成歐洲動脈硬化學會 (EAS,1998) 指導方針的治療目標, 大約 80% 以 10 mg 治療的患者達到了 EAS LDL- 膽固醇水平的目標 (<3 mmol/l) 在一項大規模研究中,435 名異型接合子家族型高膽固醇血症患者以強迫測試劑量的設計接受 Crestor 20 mg 至 80 mg 治療 所有的劑量都顯示對血脂參數及達到目標的治療有益處 一項強迫測試劑量 開放性試驗評估 42 名同型接合子家族型高膽固醇血症患者對 Crestor 20-40 mg 的反應 整個群體的平均 LDL- 膽固醇降低了 22% 一些患者人數有限的臨床研究證實,Crestor 若與 fenofibrate 併用, 在降低三酸甘油酯方面有相加的療效 ; 若與 niacin 併用, 在增加 HDL- 膽固醇方面則有相加的療效 ( 參閱 特殊警語及注意事項 ) Rosuvastatin 尚未被證實能預防血脂異常伴隨的併發症如冠心病, 因為 Crestor 尚未完成此方面死亡率與罹病率研究 藥動學性質 吸收 : 口服給藥後約 5 小時可達最高血漿濃度, 絕對生體可用率約 20% 分佈 :Rosuvastatin 被肝臟大量攝入, 而肝臟是膽固醇合成及 LDL- 膽固醇清除的主要部位 Rosuvastatin 的分佈體積約 134 公升, 大概 90% 的 rosuvastatin 會與血漿蛋白質結合, 主要是與白蛋白結合 代謝 :Rosuvastatin 的代謝有限 ( 約 10%) 使用人類肝細胞的體外代謝研究顯示, rosuvastatin 是細胞色素 P450 代謝微不足道的受質, 涉及的同功酶以 CYP2C9 及 CYP2C19 為主,2C19 3A4 2D6 的影響比較小 主要代謝產物為 N-desmethyl 和 8
內酯 (lactone) 代謝物 N-desmethyl 代謝物的活性比 rosuvastatin 少 50%, 一般認為內酯代謝物沒有臨床活性 循環內的 HMG-CoA 還原酶抑制活性約有 90% 以上是來自 rosuvastatin 排泄 : 大約 90% 的 rosuvastatin 劑量以原型由糞便排出 ( 由被吸收及未被吸收的活性物質組成 ), 其餘則由尿液排出 大約 5% 以原型由尿液排出 Rosuvastatin 的平均血漿排除半衰期約為 19 小時, 在較高的劑量下, 排除半衰期並不會延長 幾何平均血漿廓清率約 50 公升 / 小時 ( 變異係數 21.7%) 和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣,rosuvastatin 的肝臟攝取與細胞膜轉運蛋白 OATP-C 有關 這種轉運蛋白對 rosuvastatin 肝臟排除很重要 線性 :Rosuvastatin 的全身性暴露與劑量的增加成正比 給予多次每日劑量之後, 藥動學參數沒有改變 特殊族群 : 年齡與性別 : 年齡或性別對 rosuvastatin 的藥動學並沒有臨床相關影響 種族 : 藥動學研究顯示, 日本定居的日本人受試者及住在新加坡的華人受試者, 其中位數 AUC 大概都比西方白人高出 2 倍 環境和遺傳因子對於這些觀察到的差異有何的貢獻還不確定 一項族群藥動學分析顯示, 在白人及黑人之間, 藥動學並沒有臨床相關差異 腎功能不全 : 一項以各種程度腎功能不全受試者為對象的研究顯示, 輕至中度腎臟病對於 rosuvastatin 或 N-desmethyl 代謝物的血漿濃度沒有影響 重度腎功能不全受試者 ( 肌酸酐廓清率 < 30 ml/min), 其 rosuvastatin 和 N-desmethyl 代謝物的血漿濃度比健康的志願者分別增加 3 倍和 9 倍 接受血液透析的受試者,rosuvastatin 的穩定狀態血漿濃度約比健康的志願者高出 50% 肝功能不全 : 一項以各種程度肝功能不全受試者為對象的研究顯示,Child-Pugh 計分是 7 或更低的受試者, 其 rosuvastatin 的全身性暴露量並未增加 然而兩名 Child-Pugh 計分是 8 和 9 的受試者, 其 rosuvastatin 的全身性暴露量至少比 Child-Pugh 計分較低的受試者增加 2 倍 Crestor 沒有使用於 Child-Pugh 計分超過 9 的受試者之經驗 臨床前的安全性資料臨床前的資料顯示, 根據傳統的安全性藥理學 多劑量毒性 遺傳毒性及致癌性研究, 本藥對人體沒有特別的危險性 在一項大鼠產前產後的研究中, 從幼鼠的大小 體重及存活率來看, 有很明顯生殖毒性 這些影響是在全身暴露量比治療暴露量高 9
出幾倍的母體毒性劑量下觀察到的 一項為期 104 週的致癌性研究中, 以口服強餵的方式給予大鼠每天每公斤 2 20 60 或 80 mg Crestor, 發現雌鼠每天每公斤 80 mg, 根據濃度曲線下面積, 在全身暴露量為人類每天 40 mg 的 20 倍時, 子宮基質息肉的發生率明顯增加 在較低劑量下並未發現息肉發生率增加的現象 一項為期 107 週的致癌性研究中, 以口服強餵的方式給予小鼠每天每公斤 10 60 或 200 mg Crestor, 發現小鼠每天每公斤給予 200 mg, 根據濃度曲線下面積, 在全身暴露量為人類每天 40 mg 的 20 倍時, 肝臟腺瘤 / 癌症的發生率增加 但在較低劑量下並未發現肝腫瘤發生率增加的現象 以傷寒桿菌及大腸桿菌進行的 Ames 試驗 小鼠淋巴瘤試驗及中國倉鼠肺細胞的染色體畸變試驗中, 發現 rosuvastatin 不會誘導突變或染色體分裂, 並伴隨或不伴隨代謝活性 Rosuvastatin 在小鼠活體的微核試驗中呈陰性 藥劑學特性 賦形劑清單錠劑核心單水乳糖 (lactose monohydrate) 微晶性纖維素磷酸鈣 Crospovidone 硬脂酸鎂 錠劑包衣單水乳糖羥丙甲纖維素 (Hypromellose) 三醋酸甘油酯 (glycerol triacetate) 二氧化鈦 (E171) 氧化亞鐵, 紅色 (E172) 不相容性無保存期限參閱外包裝特殊儲存注意事項置於原始包裝內, 儲存於 30 以下 包裝參閱外包裝 10
使用與處理說明無特殊要求修訂日期 2003 年 12 月 製造廠 :IPR Pharmaceuticals Inc. 廠址 :South Main Street, Sabana Gardens, Industrial Park, Carolina, Puerto Rico 00984 包裝廠 :AstraZeneca UK Limited 廠 藥 地 址 :Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, United Kingdom, SK10 2NA 商 : 臺灣阿斯特捷利康股份有限公司 址 : 台北市敦化南路二段 207 號 21 樓 電話 :23782390 11