成大醫院精神部 陳薇曾醫師
憂鬱症 焦慮症 廣泛性焦慮症 恐慌症 強迫症 社交恐懼症 創傷後壓力症候群
1990 年代初期一般大眾對精神疾病的看法 71% 導因於感情脆弱 65% 來自不良的教養 45% 患者自己的過錯可以靠意志力克服 43% 無可救藥 35% 錯誤行為的結果 10% 有生物病因 ; 與腦部有關
DSM- IV criteria: 1. 幾乎每天都是憂鬱的心情 2. 對日常生活中大部份的事物都失去興趣 ; 或從事各種活動時, 感覺不出快樂的心情 3. 在未刻意改變飲食習慣下, 體重改變超過 5% 4. 幾乎每天都失眠或嗜睡 5. 思考行動變得躁動不安或遲緩呆滯 6. 每天都覺得疲累不堪或失去能量 7. 覺得活著沒有價值或心中充滿過多的罪惡感 8. 思考及專注能力下降, 猶豫不決無法做決定 9. 一再地想起死亡和自殺的主題, 甚至嘗試自殺的舉動
終生盛行率 : 5-20 % 美國每年有一千萬到一千五百萬人 症狀可以長達數年 單次發作後有 50 % 以上的復發率 多次發作後復發率更高 嚴重性與心絞痛和冠狀動脈疾病相當 若未治療, 則有高自殺身亡率
危險因素 性別 : 女性為男性的二倍 年齡 : 好發於二十到四十歲 家族史 : 增加 1.5 3 倍的危險 婚姻狀態 : 分居 離婚 已婚女性 未婚男性 產後 : 產後六個月 負面生活事件 : 可能有關 生命早期雙親過世 : 可能有關
Cross Cultural Comparisons: Lifetime Rates MDD 30 20 21.9 14.7 23.1 % males 10 7.4 10.5 % females 0 1.1 1.8 1.9 3.8 2.8 Taiwan Korea United States Paris Beirut Weissman et al, JAMA, 1996
生物因子 (such as hormones and brain chemistry) 基因遺傳 (family history of depression a risk) 情境因子 (a death in the family, getting divorced, losing a job, illness, relocation)
Individuals with one or two copies of the short allele of the 5 HTT promoter polymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosable depression, and suicidality in relation to stressful life events than individuals homozygous for the long allele. Caspi, A et al SCIENCE 301; 386 ff, JULY 18, 2003
Probability of MDE 0.4 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 l/l s/l s/s 0 0 1 2 3 4+ Number stressful life events Caspi, A et al SCIENCE 301; 386 ff, JULY 18, 2003
憂鬱症個案 一般人
憂鬱症 焦慮症 人格違常 藥酒癮
情感性精神疾病有 20-40 % 出現非致命性的自殺行為包括自殺意念 美國每年有 16,000 人自殺 15 % 住院的憂鬱症個案企圖自殺 15 % 原發性嚴重憂鬱症 ( 持續一個月以上 ): 自殺身亡
未經治療的嚴重型憂鬱症所隱藏的成本 死亡 (Mortality) 患者生病 (Patient Morbidity) 社會成本 (Social Cost)
25 Estimated number of clinic visits per year in US (millions) 20 15 10 5 0 back pain knee pain dizziness neck pain chest pain abdominal pain headache Schappert. Vital Health Stat 1992; 13 (110).
Mood Crying Sadness Apathy Cognition Hopeless Helpless Worthless Guilt Suicide Vegetative Appetite Libido Sleep Energy
Somatic Symptoms Physical Illness Depressive Disorder
陣發性 若未治療, 病程通常持續六至二十四個月, 之後可復原或緩解 療效 (response) 治療後症狀達 50% 以上的改善 病人有進步但未痊癒 Such patients are better, but not well
緩解 (remission) 治療後症狀幾乎完全消失 持續數個月 復原 (recovery) 治療後症狀幾乎完全消失 持續 6 12 個月
復發 (relapse) 在症狀完全緩解之前 或緩解的前幾個月之內, 症狀再度出現 再發 (recurrence) 復原 (recovery) 後, 症狀再度出現
再發 (recurrence) 的高危險因子 曾經多次發病 未完全復原 (recovery) 病程嚴重 (Severe episode) 慢性病程 (Chronic episode) 有躁症或精神病症狀
發病次數 復發率 1 < 50 % 2 50 90 % > = 3 > 90 %
誰需要持續治療 發病二次以上 年長或年輕者發病一次以上 慢性病程 (Chronic episode) 未完全緩解 (remission)
成功治療後 70% 80% 可以維持無症狀 (well)18 個月 多達 20% 治療無效 多達 50% 可能無法緩解 (remission)
單胺神經介質假說 (Monoamine Hypothesis) 單胺神經介質受體假說 (Monoamine Receptor Hypothesis) 基因表達之單胺神經介質假說 (Monoamine Hypothesis of Gene Expression) 情緒失調之神經激質假說 (Neurokinin Hypothesis of Emotional Dysfunction)
單胺神經介質 : - 多巴胺 (dopamine,da) - 正腎上腺素 (norepinephrine,ne) - 血清素 (serotonin,5-ht) 抗高血壓藥物 reserpine 會耗竭腦中單胺神經介質, 並導致憂鬱症狀出現 三環抗鬱劑及單胺氧化酵素抑制劑, 均可提高單胺神經介質的作用
正腎上腺素缺乏症候群 注意力下降 專注力障礙 記憶力缺失 訊息處理力緩慢 憂鬱 精神運動遲緩 疲累
血清素缺乏症候群 憂鬱 焦慮 恐慌 畏懼症 強迫症 食癮 暴食
Goals of Treatment Reduce/eliminate symptoms Restore function Prevent relapse and recurrence Medication Therapy SSRIs TCAs SNRIs MAOIs Mixed mechanism Psychotherapy Interpersonal Cognitive behavioral Psychodynamic Other ECT Phototherapy APA Practice Guideline, 2000; Schulberg et al., 1998
抗憂鬱劑
Medications For Depression l l l Effective in mild-severe depressions Work 60-80% of the time Goals are remission of symptoms, restoration of function, prevention of new episodes
典型抗鬱劑 三 / 四環抗鬱劑 (TCA) 單胺氧化脢抑制劑 (MAOI/RIMA) 選擇性血清素回收抑制劑 (SSRI) 正腎上腺素回收抑制劑 (NRI) 血清素與正腎上腺素回收抑制劑 (SNRI) 正腎上腺素及多巴胺回收抑制劑 (NDRI) 血清素 2A 拮抗劑 / 血清素回收抑制劑 (SARI) 正腎上腺素及特殊血清素抗鬱劑 (NASSA)
Dopamine Attention Pleasure/Reward Motivation Mood Anxiety Alertness Impulses, Obsessions and Compulsions Norepinephrine Serotonin
Psychoses and rage Agitation Tachycardia and hypertension Dopamine Sweating Sexual Dysfunction Weight Gain Norepinephrine 5-HT3 5-HT2A GI Serotonin Sex
NE 5 HT DA TCAs SSRIs Bupropion SR Venlafaxine Mirtazapine Richelson. J Clin Psychiatry. 1994
All classes work equally well Sometimes past or family history of response can help Chose medications the patient can and well tolerate
I stopped taking the medicine because I prefer the original disease to the side effects.
傳統 不可逆性 非選擇性 (MAOI) -Phenelzine (Nardil) -Tranylcypromine (Parnate) -Isocarboxazid (Marplan) 可逆性 A 型單胺氧化酵素抑制劑 (RIMAs) -Moclobemide (Aurorix) 可逆性 B 型單胺氧化酵素抑制劑 -Deprenyl (Selegiline,Eldepryl)
當 MAOI 要被換為其他抗鬱劑, 需 washout 二週, 以利 MAO 被抑制的活性恢復當 SSRI 要被換為 MAOI 需 washout 一週 (fluoxetine 因活性代謝物 norfluoxetine 半衰期為 7-9 天, 需 washout 五週 ), 以免造成 central serotonin syndrome 需避免同時使用藥物 - 交感神經作用藥物 - 含 EP 的麻醉劑 - 抗氣喘藥物 - 降血壓藥物 - 利尿劑
一般為第二線用藥 使用於非典型憂鬱症 (atypical depression) - 胃口 體重增加 嗜吃甜物或澱粉類食物 - 愛睏 睡眠過多 - 嚴重疲累 鉛樣癱瘓 (Ieaden paralysis) - 人際間拒絕敏感 (interpersonal rejection sensitivity) 用於困難治療 順從性佳 或合併有恐慌發作的個案
傳統 MAOI 本身可增加 NE 堆積, 當和含有 Tyramine 的食物 ( 例如乳酪和酒類 ) 併用將導致高血壓危險 RIMA 由於是可逆式地抑制 MAO, 當食物中的 Tyramine 促使 NE 分泌增加時, 過多的 NE 會使 RIMA 停止作用 ( 抑制 MAO), 則 MAO 可正常地分解 NE, 因而不致造成高血壓危險 有高血壓 pheochormacytoma 慢性腎衰竭者禁用 其他 MAOI 的副作用 - 姿勢性低血壓 頭暈 頭痛 失眠 噁心 嘔吐 口乾 便秘 解尿困難 視力模糊 性功能障礙
Clomipramine Imipramine Amitriptyline Nortriptyline Protriptyline Maprotiline Amoxapine Doxepin Desipramine Trimipramine
血清素再吸收抑制作用去甲基腎上腺素 (NE) 再吸收抑制作用部分藥物具阻斷血清素第二型受體的作用抗膽鹼作用 (anticholinergic effect)- antimuscarinic(m 1 )receptors - 便秘 口乾 視力模糊 嗜睡 α 1 腎上腺素拮抗作用 - 低血壓 頭暈 嗜睡 抗組織胺作用 (anti-histamine,h 1 ) - 體重增加 嗜睡
無法容忍白天鎮靜 尿液滯留 便祕 體重過重病患 自殺傾向病患 心臟病患 同時服用多種藥物病患 癡呆症病患
價格便宜 和新型抗憂鬱劑一樣有效對於嚴重型憂鬱症可能比較有效 Maprotiline(Ludiomil) 會增加癲癇機率, 選擇性作用在 NE 上 Amoxapine,Amitriptyline,Nortriptyline 具有阻斷血清素第二型受體的作用 ( 降低焦慮 促進 SWS 不會引起性功能失調 鎮靜效果 ) Desipramine(Norpramin) 選擇性作用在 NE 上 Clomipramine(Anafranil) 在 TCAs 中具有最強的血清素及去甲基腎上腺素再吸收抑制作用, 對強迫症之治療有效, 高劑量時會增加癲癇機率
口乾 視力模糊 便秘 尿液滯留 鎮靜 姿勢性低血壓 頭暈 體重增加 過量會致死 意識混亂 ( 特別在老年人 )
Fluoxetine(Prozac) Citalopram (Cipramil) Sertraline (zoloft) Escitalopram (Lexapro) Paroxetine(Seroxat) Fluvoxamine (Luvox)
安全性與耐受性較 TCA 及 MAOI 大幅提昇 當超過劑量 (overdose) 時並不會致死 無心臟毒性, 而且沒有抗膽鹼作用 長期使用藥物順從性佳 且可避免憂鬱症復發 除了抗憂鬱作用外, 對其他疾患亦有療效 強迫症 (OCD) 恐慌症(panic disorder) 暴食症 (bulimia) 社交畏懼症(social phobia) 創傷後壓力疾患 (PTSD) 經前症候群 (PMS) 偏頭痛 (migraine) 輕鬱症(dysthymic disorder)
對於重度到及重度憂鬱症個案, 療效似乎較雙重機轉 (dual mechanisms) 的抗憂鬱藥物諸如 TCA,venlafaxine,mirtazapine 來得差一些 由於具有刺激 5-HT 2 受體的作用, 而會產生煩躁 坐立不安 焦慮 失眠 性功能失調等副作用 由於具有刺激 5-HT 3 受體的作用, 而會產生噁心 腹瀉 腸胃不適 頭痛
Venlafaxine (Efexor) 低劑量 (75-150mg/day) 時作用為 SRI 中高劑量 (225-300mg/day) 作用為 SRI+NRI 極高劑量作用為 SRI+NRI+DRI 中高劑量用於 melancholia 重度住院憂鬱症以及對其他抗鬱劑無效者 用於遲緩退縮 嗜眠 體重增加 非典型鬱症 Duloxetine (cymbalta) Milnacipran (Ixel)
低劑量時, 副作用類似 SSRI 噁心焦躁失眠性功能失調 中高劑量時, 副作用乃透過 NE,DA,5-HT 作用 高血壓 嚴重焦躁 嚴重失眠 嚴重噁心 頭痛
Bupropion (Wellbutrin) 適用於 -Retarded depression -Hypersomnia -Nonresponders to serotonergic agents -Nontolerance to serotonergic agents 不會造成性功能失調 可加在 SSRI 上以增強療效或改善性功能 可幫助戒煙 ( 持續釋放藥型 ), 及治療 ADHD
癲癇 : 立即釋放藥型較多被報告, 已漸被持續釋放藥型所取代 具刺激性 可導致失眠 焦躁 噁心感
Mesyrel (Trazodone) 較 TCA 少抗膽鹼作用 強力抗組織胺作用, 故具鎮靜安眠效果,50mg 為起使劑量, 睡前給 突觸後 α 1 阻斷會造成姿勢性低血壓 曾被報告引起持續陰莖勃起 (priapism) 可用於老年患者 似乎對於重度個案療效較差
血清素第二型受體拮抗作用可 降低焦慮鎮靜 促進 Slow Wave Sleep 不會引起性功能失調 Nefazodone 因而適用於憂鬱患者併有 焦慮煩躁失眠 使用 SSRI 而性功能失調 無法忍受 SSRI 副作用 使用 SSRI 而失效
Mirtazapine (Remeron) 可增加 5HT 及 NE 唯一藉著 α 2 拮抗作用來增加 5HT 及 NE 的抗憂鬱劑 -v.s.maoi,v.s.snri 但又不是單純的 α 2 拮抗劑, 因其尚具有刺激 5HT 1A 受體, 以及拮抗 5HT 2,5HT 3 以及 H 1 受體的作用
阻斷神經元細胞上的突觸前 α 2 自體受體 ( 煞車 ) 使得 NE 釋放增加 增加血清素的機轉有兩種 增加的 NE 會刺激在血清素神經元胞體及樹突上的 α 1 受體 ( 血清素的油門 ) 阻斷血清素神經元軸突上的突觸後 α 2 異體受體 (hetero-receptors) 受體 ( 血清素的煞車 )
適用於下列憂鬱患者 合併焦慮 煩躁 失眠 恐慌 ( 刺激 5-HT 1A receptors) 重度到極重度個案 (dual mechanisms) 對 SSRI 失效者 使用 SSRI 而有性功能障礙 噁心或腸胃不適者 ( 拮抗 5-HT 2 &5-HT 3 receptors) 不宜用在過重或 hypersomnia 個案 ( 拮抗 H 1 receptors) 有建議加上 mirtazapine 治療 SSRI 及 SNRI 導致的焦慮 失眠 及噁心
關鍵步驟 ( 憂鬱症之藥物治療 : 憂鬱症已經過診斷確定 ) 選擇抗憂鬱劑 治療整個症候群, 而不是治療個別症狀 考慮病患前一次對抗憂鬱劑治療的反應, 同時患有何 種疾患及生活型態 考慮影響病患順從性的因素 : 藥物短期及長期的副作 用特性 安全性 服藥計畫與藥物之半衰期
開始治療 教導病患 : 憂鬱症在生物上的病因學 順從醫囑的重要性 治療開始發生反應的時間 告知醫師所有的副作用 以測試劑量投藥 : 密切監測病患是否發生藥物不良反應 密切追蹤, 直到病患對治療有完全的反應 維持良好的溝通 / 繼續評估自殺的危險性 在病患可以耐受的條件下達到治療劑量 ( 抗憂鬱劑如需增加劑量, 請在沒有嚴重副作用的情況下逐漸增加劑量 ) 如病患提出有不尋常或奇怪的副作用, 請再進行評估或諮詢
Allow at least 3 weeks for initiation of response Let the patient know this up front With no or partial response at 3-4 weeks, increase the dose If partial response by 6-8 weeks, increase dose, augment or combine If no response by 6-8 weeks, it may be time change medications Goal is remission by 12 weeks
Schulberg et al. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:1121. At least 6 9 months for uncomplicated first episode 1 st episode Longer if: Very severe Residual symptoms Double depression Ongoing stressors Comorbidity Bipolar family history Early or late onset Patient preference Consider long term maintenance/prevention if: 2 episodes and other risk factors
n the depth of winter, I finally learned that there lay within me an invincible summer Albert Camus
抗焦慮劑 / 安眠藥
Benzodiazepines Buspirone
CNS depressants Activate GABAA receptors chloride ions into neurons
BZ 1 : sleep BZ 2 : cognition, memory and motor control
Anxiolytics Hypnotics Muscle relaxants Anticonvulsants
1) Anxiety 2) Insomnia 3) Panic disorder 4) Alcohol withdrawal 5) Other psychiatric indications
Advantage Disadvantage Short acting Long acting Brief clinical effect Less frequent dosing Cause dependence Accumulation
Sedation Impaired performance Impaired memory Disinhibition Depression
combined with other CNS depressants, such as alcohol, barbiturates or narcotics contribute to the lethality of the overdose
Benzodiazepine antagonist:
Anxiety Insomnia Tremor Sweating Unstable vital signs Seizures Delirium
-non-benzodiazepine -a partial agonist at 5-HT 1A receptors **Serotonin (5-HT) an anxiogenic neurotransmitter in the limbic system
Actions at presynaptic autoreceptors Inhibitions of spontaneous firing of serotonergic neurons
BZD Buspirone Effect of single dose Yes No Full therapeutic action Days Weeks Sedating Yes No Dependence liability Yes No Impaired performance Yes No Suppress sedative withdrawal symptoms History of previous BZD response Side effects Yes Good response Sedation, Poor memory No Poor response Restlessness,N ervousness
Benzodiazepine Zolpidem/zopiclone -non-benzodiazepine -BZ1 selective -rapid onset -short duration
正腎上腺素 Vigilance Energy interest motivation Anxiety irritability Drive psychomotor activity 多巴胺 血清素 Mood cognition emotion Sex appetite Sleep aggression Impulsiveness Suicidal ideas
雙重機轉假說 憂鬱症患者經由具有血清素與正腎上腺素作用的抗鬱劑治療後其復原率高於經由血清素專一作用的抗鬱劑治療 對單一作用抗鬱劑無效的憂鬱症患者可能對有雙重作用的抗鬱劑有治療反應且最終可能復原
刺激 5-HT 1A 受體可產生 - 抗憂鬱作用 - 抗強迫症作用 - 抗恐慌及社交恐懼作用 - 抗暴食症作用 刺激 5-HT 1D 受體可產生 - 抗偏頭痛作用
刺激 5-HT 2A 受體可產生 - 煩躁 - 坐立不安 - 焦慮 - 恐慌發作 - 失眠 - 性功能失調 刺激 5-HT 3 receptors 可產生 - 噁心 腹瀉 腸胃不適 頭痛
如果刺激 5-HT 1A 受體而同時阻斷 5-HT 2,5- HT 3 受體之作用則可產生 : - 抗憂鬱作用 - 抗焦慮作用 - 睡眠促進作用 - 鮮少或不造成性功能失調 - 鮮少或不造成噁心 腹瀉
三個主要受體 1, 2, 1 突觸後正腎上腺素受體 : 1, 2, 1 正腎上腺素神經元唯一突觸前受體 2 ( 自體受體 ) ( 軸突末端與細胞體 ) 煞車系統, stop neuron from firing 額業皮質正腎上腺素受體 1: 情緒 2: 注意力與認知功能
突觸前正腎上腺素受體與血清素釋放 1 ( 腦幹細胞體 ) 油門 2 ( 皮質軸突末端 ) 煞車
阻斷 α 2 受體可產生 增加正腎上腺素神經傳導 增加血清素神經傳導 抗憂鬱作用