< 愛滋病毒感染者合併梅毒感染之相關問題 > 愛滋病毒感染者合併梅毒感染的診斷與分期 王建淳 1 胡伯賢 2 1 顏慕庸 1 2 台北市立聯合醫院昆明院區感染科台北市立聯合醫院和平婦幼院區感染科 國內 HIV 感染者人數逐年增加, 感染者的危險因子大多歸因於性行為, 尤其是在男男間性行為 (men who have sex with men; MSM), 由於不安全性行為而同時感染梅毒者也隨之增加, 當患者同時感染梅毒與 HIV, 疾病間可能產生相互影響, 一些研究指出合併感染時梅毒的臨床表現可能出現非典型鮮明的紅疹 較多的器官侵犯 或更快速進展至神經性梅毒, 而部分研究也認為梅毒對於 HIV 感染者有負面的影響, 患者的 HIV 病毒量 (viral load 1~5 ) 有上升的情形 梅毒因為潰瘍性病變增加 HIV 感染機率, 而也有研究指出梅毒可以加強 CCR5 co-receptor 的表現, 引起局部免疫活化也增加 HIV 6 感染機率 診斷梅毒的診斷必須由個案的病史 ( 性接觸史 ) 臨床症狀與實驗室檢查來判定 HIV 感染者梅毒的診斷於血清學檢驗 ( 包含 non-treponemal tests 與 treponemal tests) 的判讀方式並無特別不同之處, 只是有部分的研究認為 HIV 合併梅毒感染者有較高的血清學價數, 容易有偽陰性反應及延遲表現血 7~8 清學反應 當 HIV 感染者臨床上有疑似梅毒的症狀, 但是血清學檢驗卻無活性時, 可以考量以其他檢驗方式來證實, 例如皮疹可以考慮皮膚病理切片 silver staining 來證實 16 82 期.http://www.aids-care.org.tw
梅毒的分期與臨床表現梅毒的臨床分期一般區分為 : 初期梅毒 (primary syphilis) 二期梅毒 (secondary syphilis) 潛伏性梅毒 (latent syphilis) 三期梅毒( tertiary syphilis) 初期梅毒 (primary syphilis) 通常為感染後二到三週或更久的時間, 在接觸的位置出現所謂的硬性下疳 (chancre) 剛開始時為丘疹直徑約 0.5 到 2 公分, 之後中央凹陷變為潰瘍, 潰瘍界限分明, 觸摸並無壓痛感且感覺邊緣及底部呈現堅硬觸感, 故稱為硬性下疳, 滲出液中含有梅毒螺旋體具有傳染性 可以伴隨有局部淋巴腺腫大通常是兩側性, 淋巴腺腫大觸摸感覺如橡膠但不痛, 若沒有治療, 硬性下疳經數週後也會自動癒合, 硬性下疳通常是單一病灶, 有研究觀察在 HIV 感染者較 9 常出現多發性的病灶 二期梅毒 (secondary syphilis) 梅毒螺旋體進入血液並散播至全身, 出現二期梅毒症狀通常是初期症狀後三到六週, 一般性症狀包括倦怠 喉嚨痛 頭痛 體重減輕 輕微發燒或是肌肉疼痛 二期梅毒較為特殊之症狀為皮疹 黏膜病灶 扁平濕疣 ( condylomata lata) 禿頭 全身性淋 巴結腫大 皮疹之形態可以是斑疹 丘 疹 脫屑性丘疹或膿疱等各種型態, 可以 出現於軀幹 四肢 手掌 腳掌等處, 臨床上有時容易與其他皮膚疾病混淆 HIV 病患合併梅毒感染在早期曾 有個案報導的文獻指出, 患者出現較為 嚴重且持續時間較久的潰瘍結節性 ( ulcernodular) 皮膚病變稱為 malignant lues 10 然而後續的回溯性與橫斷面 的文獻, 比較在早期梅毒於 HIV 感染 者與非感染者的臨床症狀與嚴重度並無 差別 11~13 此外在 HIV 感染者有觀 11~12 察到比較常出現重疊兩期的現象, 意即患者出現硬性下疳而且同時有二 期梅毒的症狀 二期梅毒時神經系統若 被侵犯 ( 如腦膜 ), 會出現頭痛但症狀 輕微較不明顯 其他較為少見的二期梅 毒表現如葡萄膜炎 關節炎 骨膜炎 腎絲球腎炎 肝炎等, 在 HIV 感染者 或非感染者都曾經被報導過 潛伏性梅毒 (Latent syphilis) 潛伏性梅毒意謂感染者並沒有臨床 症狀但是血清學檢驗確定為感染, 可區 分為早期潛伏性 (early latent) 梅毒及 晚期潛伏性 (late latent) 梅毒 依據 United States Public Health Service 17
< 愛滋病毒感染者合併梅毒感染之相關問題 > (USPHS) 的定義, 早期潛伏性梅毒為感染後未超過 1 年之無症狀期 ; 晚期潛伏性梅毒則指感染超過 1 年之無症狀期 三期梅毒 (Tertiary syphilis) Gummatous syphilis: 梅毒腫 ( Gumma) 是由於人體免疫系統對於梅毒螺旋體產生肉芽腫的發炎反應 ( granulomatous inflammation), 可以在任何器官發生, 但是比較常見於骨骼 脊髓或是黏膜處, 一般而言, 形成 gumma 需要四到十年的時間, 曾有文獻報導 HIV 感染者由硬性下疳快速進展至 gumma 14 心臟血管性梅毒 (Cardiovascular syphilis): 由於梅毒螺旋體侵犯供應主動脈的血管滋養管 (vaso vasorum of aorta) 造成閉塞性動脈內膜炎 ( endarteritis obliterans), 若升主動脈受到侵犯, 可能影響主動脈瓣膜而造成逆流 (regurgitation) 或冠狀動脈狹窄,HIV 感染者曾有報導快速進展至主 15 動脈炎的個案 神經性梅毒 (Neurosyphilis) 傳統上認為神經性梅毒是疾病晚期的表現, 但是實際上並非是如此, 神經性梅毒名詞上認定有中樞神經系 統的侵犯, 但可以發生在感染後任何時間點, 並不一定是晚期 中樞神經系統在早期容易侵犯的部位是腦膜以及血管構造, 而在晚期則直接影響腦與脊椎實質部分 (parenchyma), 可造成 general paresis 或脊髓癆 ( tabes dorsalis) 神經性梅毒患者會出現神經學症狀, 但也可能患者並沒有任何症狀 (asymptomatic), 僅有發現腦脊髓液 (cerebrospinal fluid ) 的檢驗異常, 包含單核球增加 ( mononuclear pleocytosis) 蛋白質增加或 VDRL 呈現陽性反應 此類患者稱為 asymptomatic neurosyphilis, 在一個研究中發現 117 個 HIV 感染者診斷神經性梅毒, 三分之一的病患沒有 16 症狀 許多個案報導發現 HIV 感染者由初期梅毒到神經性梅毒的病程進展快速 另一前瞻性研究觀察 1990 到 2006 年間新診斷為梅毒的患者, 進展至神經性梅毒的危險因子為 CD4 count < 350 cells,rpr>1:128 與男 性 17 神經性梅毒的診斷出現神經學症狀者 : 所有的 HIV 與梅毒合併感染病患出現神經學症狀需要立即進行腦脊髓液 (CSF) 的檢查, 18 82 期.http://www.aids-care.org.tw
檢驗異常包含單核球增加 蛋白質增加或 VDRL 呈現陽性反應 但是在 HIV 感染者 CSF 的白血球與蛋白質便可能因為 HIV 本身的因素而增加 因此, 通常 HIV 感染者合併神經性梅毒 CSF 白血球數需 >5 cells/mm 3, 部分學者 18 認為超過 20 更有意義 VDRL-CSF 對於神經性梅毒是高特異性 (specific) 因此, 在無血液汙染到 CSF 的情形下, 不論 HIV 的感染狀態, 若是檢驗結果為陽性應視為神經性梅毒 然而此檢驗並不敏感 ( insensitive), 陰性反應並不能排除神經性梅毒的可能性 另一考量可檢驗 CSF fluorescent treponemal antibody absorption(fta-abs), 此檢驗特異性 (specific) 較低, 但對神經性梅毒的敏感性 (senisitive) 高, 當 CSF FTA-ABS 為陰性時, 較不可能是神經性梅毒 無神經學症狀者 : 二十世紀初期發現早期梅毒便可能有中樞神經系統的侵犯, 許多患者沒有神經學症狀但 CSF 檢驗卻異常, 而且 HIV 感染者對於中樞神經系統的梅毒螺旋體清除能力較一般人差, 有個案報告觀察在初期與二期梅毒患者經由 benzathine penicillin 治 療, 卻在 1 到 7 個月後診斷神經性梅 19 毒 因此在沒有任何神經學症狀的 HIV 梅毒患者是否需要檢驗 CSF? 部分研究建議 HIV 與梅毒合併感染之患者, 當 CD4 count < 350 cells/mm 3 且 RPR>1:32 需要檢驗 CSF 20~21 但是目前對此議題仍有爭論,2010 CDC STD guidelines 建議 : 當病患有神經學症狀時再進行腰椎穿刺, 因為當無神經學症狀時, 檢查 CSF 與改善臨床 22 結果並無關聯 除了最初的評估外, 當個案治療後追蹤 12 至 24 個月, RPR titer 沒有適當下降時, 也應該接受腰椎穿刺而進一步評估神經性梅毒的可能性 結語 HIV 與梅毒二者合併感染是常見的, 大致而言, 臨床表現與血清學檢驗的判讀與單一梅毒感染是相似的, 神經性梅毒可以出現於早期, 當 HIV 感染者出現神經學症狀時需要進行腰椎穿刺來評估, 無症狀者 CSF 檢驗與改善臨床結果無相關, 但是若經過適當治療追蹤血清反應不佳, 仍須考慮腰椎穿刺以進一步評估 19
< 愛滋病毒感染者合併梅毒感染之相關問題 > <參考文獻 > 1. Palacios R, Jimenez-Onate F, Aguilar M, et al. Impact of syphilis infection on HIV viral load and CD4 cell counts in HIV-infected patients, J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44:356. 2. Sadiq ST, McSorley J, Copas AJ, et al. The effects of early syphilis on CD4 counts and HIV-1 RNA viral loads in blood and semen. Sex Transm Infect 2005;81:380. 3. Buchacz K, Patal P, Taylor M, et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIVinfected patients with new syphilis infections. AIDS 2004;18:2075. 4. Kofoed K, Gerstoft J, Mathiesen L R, e t a l. S y p h i l i s a n d h u m a n immunodeficiency virus 1 coninfection: influence on CD4 T-cell count, HIV- 1 viral load, and treatment response. Sex Transm Dis 2006;33:143. 5. Jarzeboski W, Caumes E, Dupin N, et al. Effect of early syphilis infection on plasma viral load and CD4 cell count in human immunodeficiency virus-infected men: results from the FHDH-ANRS CO4 cohort. Arch Intern Med 2012;172:1237. 6. Sellati TJ, Wilkinson DA, Sheffield J S, e t a l. V i r u l e n t T r e p o n e m a pallidum, lipoprotein, and synthetic l i p o p e p t i d e s i n d u c e C C R5 o n human monocytes and enhance the susceptibility to infection of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 2000;181:288. 7. A ugenbraun MH, D e H ovitz JA, Feldman J, et al. Biological falsepositive syphilis test results for w o m e n i n f e c t e d w i t h h u m a n immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1994;19:1040. 8. Rompalo AM, Cannon RO, Quinn TC, et al. Association of biological false-positive reactions for syphilis with human immunodeficiency virus infection. J Infect. Dis 1992;165:1124. 9. F r e n c h P. S y p h i l i s. B M J 2007; 334:143. 10.Schofer H, Imhof M, Thoma-Greber E, et at. Active syphilis in HIV infection: a multicentre retrospective survey. The German AIDS Study Group (GASG). Genitourin Med 1996; 72:176. 11. R o m p a l o A M, J o e s o e f M R, O Donnell JA, et al. Clinical manifestations of early syphilis by HIV status and gender: results of the syphilis and HIV study. Sex Transm Dis 2001;28:158. 12.Rompalo AM, Lawlor J, Seaman P, et al. Modification of syphilitic genital ulcer manifestations by conexistent HIV infection. Sex Transm Dis 2001;28:448. 13.Rolfs RT, Joesoef MR, Hendershot EF, et al. A randomized trial of enhanced therapy for early syphilis in patients with and without human immunodeficiency virus infection. The Syphilis and HIV Study Group. N Engl J Med 1997;337:307. 14.Weinert LS, Scheffel RS, Zoratto G, et al. Cerebral syphilitic gumma in HIV-infected patients: case report and review. Int J STD AIDS 2008;19:62. 15. M a h a r a j a n M, K u m a a r G S. Cardiovascular syphilis in HIV infection: a case-control study at the institute of Sexually Transmitted Disease, Chennai, India. Sex Transm Infect 2005;81:361. 20 82 期.http://www.aids-care.org.tw
16.Flood JM, Weinstock HS, Guroy ME, et al. Neurosyphilis during the AIDS epidemic, San Francisco, 1985-1992, J Infect Dis 1998;177:931. 17.Ghanem KG, Moore RD, Rompalo AM, et al. Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-infected patients. AIDS 2008;22:1145. 18.Marra CM, Maxwell CL, Smith S L, e t a l. C e r e b r o s p i n a l f l u i d a b n o r m a l i t i e s i n p a t i e n t s w i t h syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis 2004;189:369. 19.Walter T, Lebouche B, Miailhes P, et al. Symptomatic relapse of neurologic syphilis after bezathine penicillin G therapy for primary or secondary syphilis in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2006;43:787. 20.Libois A, De Wit S, Poll B, et al. HIV and syphilis: when to perform a lumbar puncture. Sex Transm Dis 2007;34:14.1 21.Ghanem KG, Moore RD, Rompalo AM, et al. Lumbar puncture in HIVinfected patients with syphilis and no neurologic symptoms. Clin Infect Dis 2009;48:816. 22.Workowski KA, Berman S, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep 2010;59:1. 21