中国组织工程研究第 19 卷第 7 期 2015 02 12 出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research February 12, 2015 Vol.19, No.7 内皮细胞分化功能在替米沙坦干预高血压患者过程中的变化 马健 1, 张勇 1, 曹政 2 ( 湖北医药学院附属东风医院, 1 急诊科, 2 心内科, 湖北省十堰市 442000) 文章亮点 : 1 研究表明替米沙坦能够恢复高血压患者的 杓型 血压模式, 其降压效果优于氯沙坦 氨氯地平等常规药物, 有更强的保护作用 2 文章探讨替米沙坦对高血压患者内皮细胞分化功能及血清脂联素的影响 结果表明血浆脂联素与血浆内皮素值呈现显著负相关 (P < 0.05), 与血浆一氧化氮值呈现显著正相关 (P < 0.05) 提示替米沙坦治疗高血压能提高预后疗效, 其作用的发挥与改善内皮细胞分化与提高血清脂联素有一定的相关性 关键词 : 组织构建 ; 组织工程 ; 替米沙坦 ; 高血压 ; 内皮细胞 ; 脂联素主题词 : 高血压 ; 内皮细胞 ; 脂联素基金资助 : 湖北省教育厅课题 (Q20112101), 课题名称 : 替米沙坦对内皮细胞分化功能的影响及其机制研究 摘要背景 : 研究表明, 原发性高血压患者内皮细胞受损的特征性改变是内皮素释放失衡 替米沙坦能够恢复高血压患者的 杓型 血压模式, 其降压效果优于氯沙坦 氨氯地平等常规药物, 有更强的保护作用 目的 : 分析替米沙坦对高血压患者内皮细胞分化功能及血清脂联素的影响 方法 :160 例原发性高血压患者按抽签法分为治疗组与对照组各 80 例, 对照组给予海捷亚治疗, 治疗组给予替米沙坦治疗,1 片 /d, 晨口服, 治疗周期为 4 周 观察两组患者临床疗效 血浆脂联素 血浆内皮素及一氧化氮值变化, 并进行血浆脂联素与高血压患者的血浆内皮素与一氧化氮值的相关性分析 结果与结论 : 治疗组的有效率为 92.5%, 对照组为 75.0%, 组间对比差异明显 (P < 0.05) 两组患者治疗后的血浆脂联素和一氧化水平量都明显上升, 血浆内皮素明显降低, 与治疗前对比差异有显著性意义 (P < 0.05); 治疗后治疗组内皮素显著低于对照组, 一氧化氮显著高于对照组 ( 均 P < 0.05) Pearson 相关检验分析显示血浆脂联素与血浆内皮素值呈现显著负相关 (P < 0.05), 与血浆一氧化氮值呈现显著正相关 (P < 0.05) 说明替米沙坦治疗高血压能提高预后疗效, 其作用的发挥与改善内皮细胞分化与提高血清脂联素有一定的相关性 马健, 男,1975 年生, 汉族, 湖北省十堰市人, 2002 年湖北医药学院毕业, 主治医师, 主要从事急诊内科及院前急救的研究 通讯作者 : 张勇, 主管技师, 湖北医药学院附属东风医院急诊科, 湖北省十堰市 442000 doi:10.3969/j.issn.2095-4344. 2015.07.024 [http://www.crter.org] 中图分类号 :R318 文献标识码 :B 文章编号 :2095-4344 (2015)07-01117-05 稿件接受 :2014-12-22 马健, 张勇, 曹政. 内皮细胞分化功能在替米沙坦干预高血压患者过程中的变化 [J]. 中国组织工程研究,2015, 19(7):1117-1121. Endothelial cell differentiation function varies during telmisartan intervention for hypertension Ma Jian 1, Zhang Yong 1, Cao Zheng 2 ( 1 Department of Emergency, 2 Department of Cardiology, Dongfeng Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China) Abstract BACKGROUND: Studies have shown that in patients with essential hypertension endothelial cell damage is characterized as endothelin release imbalance. Telmisartan can recover the dipper -type blood pressure in hypertension patients, and has better antihypertensive effect than losartan and amlodipine, showing a stronger protective role. OBJECTIVE: To investigate the effects of telmisartan on endothelial cell differentiation function and serum adiponectin in hypertension patients. METHODS: Totally 160 patients with essential hypertension were equally divided into treatment group and control group according to lottery method. The control group was given Hyzaar treatment, while the treatment group received telmisartan treatment, one tablet per day that was taken orally in the morning. The treatment period was 4 weeks. Clinical efficacy, plasma adiponectin, plasma endothelin and nitric oxide levels were observed in the two groups. Correlation between plasma endothelin, plasma adiponectin and nitric oxide levels in patients with hypertension were analyzed. RESULTS AND CONCLUSION: The effective rate was 92.5% in the treatment group and 75.0% in the control group, and there was a significant difference between the two groups (P < 0.05). After treatment, the plasma adiponectin and nitric oxide levels were significantly increased, and the plasma endothelin levels were decreased significantly in the two groups, with significant differences compared to pre-treatment (P < 0.05). Compared with Ma Jian, Attending physician, Department of Emergency, Dongfeng Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China Corresponding author: Zhang Yong, Technician in charge, Department of Emergency, Dongfeng Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei Province, China Accepted: 2014-12-22 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 1117
the control group, the plasma endothelin level was significantly lower while the nitric oxide level was significantly higher in the treatment group after treatment (both P < 0.05). Pearson correlation test analysis showed that the plasma adiponectin levels were negatively correlated to the plasma endothelin levels (P < 0.05), but positively correlated to the plasma nitric oxide levels (P < 0.05). These findings indicate that telmisartan treatment can improve the prognosis and therapeutic effects on hypertension, and its role may be related to improve endothelial cell differentiation and increase serum adiponectin levels. Subject headings: Hypertension; Endothelial Cells; Adiponectin Funding: the Project of Hubei Provincial Education Bureau, No. Q20112101 Ma J, Zhang Y, Cao Z. Endothelial cell differentiation function varies during telmisartan intervention for hypertension. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2015;19(7):1117-1121. 0 引言 Introduction 高血压是临床上的常见疾病, 也是是许多心脑血管疾病发病的独立危险因素, 当前在中国的发病率越来越高 [1] 血压的异常升高 异常波动常导致靶器官损害, 因此降低患者整体血压水平, 减少高血压所致的靶器官损害和心脑血管危险是临床上的追求目标 [2] 在降压药物中, 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) 是一种高效选择性的 AT1 受体拮抗剂 [3], 其能通过减少醛固酮分泌, 抑制血管紧张素 Ⅱ 对突触前去甲肾上腺素的释放和抑制血管加压素等途径引起血压下降 [4] 血管内皮在保持冠状动脉通畅中扮演着重要的角色, 比如它能保持血管壁的光滑 调节血管壁平滑肌细胞的增殖 调节体内凝血和抗凝血系统的平衡, 同时能够分泌多种细胞因子, 从而防止血栓形成, 从而抑制高血压的发生 [5] 脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一, 脂联素既可直接抑制动脉粥样硬化灶的形成, 在动脉粥样硬化的防治方面有明显的应用前景 [6-7] 文章为此具体探讨替米沙坦对高血压患者内皮细胞分化功能及血清脂联素的影响 1 对象和方法 Subjects and methods 设计 : 随机分组对照观察 时间及地点 : 病例来源于 2011 年 8 月到 2013 年 12 月湖北医药学院附属东风医院收治的原发性高血压患者 对象 : 选择同期本院收治的 160 例原发性高血压患者 诊断标准 : 符合中国高血压防治指南 (2005 年修订版 ) 原发性高血压标准 纳入标准 :1 诊断为原发性高血压患者 2 自愿参加并签署知情同意书 排除标准 :1 单纯收缩期高血压 2 有脑血管意外史 6 个月内有心肌梗死或者明确的心绞痛病史 3 心力衰竭病史 4 心电图检查提示室性心动过速 房颤或者房扑 5 继发性高血压或恶性高血压 160 例患者按抽签法随机分为两组, 治疗组 80 例, 其中男 44 例, 女 36 例 ; 年龄最小 45 岁, 最大 74 岁, 平 均 (63.24±11.73) 岁 ; 病程最短 6 个月, 最长 10 年, 平均 (6.24±2.13) 年 ; 平均体质量指数 (25.45±2.67) kg/m 2 ; 平均收缩压 (145.34±21.23) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa), 平均舒张压为 (97.34±14.32) mm Hg 对照组 80 例, 其中男 45 例, 女 35 例 ; 年龄最小 45 岁, 最大 77 岁, 平均 (63.33±11.66) 岁 ; 病程最短 6 个月, 最长 9 年, 平均 (6.22±2.78) 年 ; 平均体质量指数 (25.45±2.44) kg/m 2 ; 平均收缩压 (145.31±19.34) mm Hg, 平均舒张压为 (97.94±14.56) mm Hg 两组的性别 年龄 病程 体质量指数 血压等状况对比差异无显著性意义 (P > 0.05) 药品及试剂 : 海捷亚 替米沙坦胶囊为江苏常州制药厂有限公司生产 ; 酶免法 (ELISA) 试剂盒为美国 Assaypro 公司产品 ; 放射免疫分析试剂盒来为上海生物工程有限公司产品 方法 : 给药方法 : 两组均根据病情给予调整饮食 纠正酸中毒和电解质紊乱等治疗 然后对照组选择给予海捷亚 ( 每片包含氯沙坦钾 50 mg/ 氢氯噻嗪片 12.5 mg),1 片 /d, 晨口服, 为期 4 周 治疗组选择给予替米沙坦胶囊治疗, 剂量为 40 mg,1 次 /d, 晨口服, 为期 4 周 疗效标准 : 显效 : 舒张压与基线相比降低 10 mm Hg 并降 < 90 mm Hg, 或与基线相比降低 20 mm Hg; 有效 : 舒张压与基线相比降低 <10 mm Hg 并降至 < 90 mm Hg, 或与基线相比降低 10-19 mmhg; 无效 : 无达到上述标准 血清指标的检测 : 所有患者于治疗前后清晨抽取空腹静脉血约 5 ml, 一部分送检内皮细胞分化功能指标, 一部分置于 -20 冰箱中待测脂联素 血浆脂联素测定采用酶免法 (ELISA) 试剂盒 ( 批间变异系数 <10% 批内变异系数 <58%) 采用常见放射免疫分析试剂盒( 批间变异系数 <10% 批内变异系数 <5.8%) 非平衡法测定血浆中一氧化氮和内皮素 1 浓度 主要观察指标 :1 两组患者临床疗效比较 2 两组患者血浆脂联素的变化对比 3 内皮细胞分化功能指标的变化对比 4 内皮细胞分化功能指标的变化对比 5 血浆脂联素与高血压患者的血浆内皮素与一氧化氮值的相关性分析 1118 P.O. Box 10002, Shenyang 110180
表 1 原发性高血压患者治疗组和对照组基本资料比较 (x _ ±s, n=80) Table 1 Baseline data of essential hypertension patients in the treatment and control groups 组别 男 / 女 年龄 ( 岁 ) 病程 ( 年 ) 体质量指数平均收缩压 平均舒张压 (n) (kg/m 2 ) (mm Hg) (mm Hg) 治疗组 44/36 63.24±11.73 6.24±2.13 25.45±2.67 145.34±21.23 97.34±14.32 对照组 45/35 63.33±11.66 6.22±2.78 25.45±2.44 145.31±19.34 97.94±14.56 表注 : 两组的性别 年龄 病程 体质量指数 血压等状况对比差异无显著性 意义 (P > 0.05), 具有可比性 1 mm Hg=0.133 kpa 表 2 原发性高血压患者治疗组和对照组临床疗效对比 Table 2 Comparison of clinical efficacy on essential hypertension between the treatment and control groups 组别 n 显效 (n) 有效 (n) 无效 (n) 总有效率 (%) 治疗组 80 34 40 4 92.5 a 对照组 80 22 38 20 70.0 χ 2 7.643 P < 0.05 表注 : 对照组给予海捷亚治疗, 治疗组给予替米沙坦治疗 治疗组的有效率显 著高于对照组 与对照组对比, a P < 0.05 统计学分析 : 统计分析采用 SPSS 13.0 软件, 结果中的计量资料以 x _ ±s 表示, 组间比较采用独立样本 t 检验, 组内对比采用 t 检验, 计数数据对比采用卡方分析, 相关分析选用 Pearson 等级相关 P < 0.05 被认为差异有显著性意义 2 结果 Results 2.1 参与者数量分析纳入患者 160 例, 分为 2 组, 按意向性处理分析, 全部进入结果分析 2.2 两组患者基本资料分析见表 1 2.3 两组患者临床疗效比较治疗后经过观察, 治疗组的有效率为 92.5%, 对照组为 75.0%, 组间对比差异有显著性意义 (P < 0.05) 见表 2 2.4 两组患者血浆脂联素的变化对比经过观察, 两组治疗后的血浆脂联素都明显上升, 与治疗前对比差异明显, 同时在组间对比差异也有显著性意义 (P < 0.05) 见表 3 2.5 内皮细胞分化功能指标的变化对比经过观察, 治疗后患者的血浆内皮素水平明显降低, 而一氧化氮含量明显上升, 与治疗前对比差异明显 (t =8.343,11.233, 5.023,6.998,P < 0.05), 同时在组间对比差异也有显著性意义 (P < 0.05) 见表 4 2.6 相关性分析将血浆脂联素与高血压患者的血浆内皮素与一氧化氮值进行 Pearson 相关检验分析, 血浆脂联素与血浆内皮素值呈现显著负相关 (r=-0.482,p < 0.05), 与血浆一氧化氮值呈现显著正相关 (r=-0.643,p < 0.05) 2.7 不良反应两组患者用药后均为发生明显不良反应 表 3 原发性高血压患者治疗组和对照组治疗前后血浆脂联素的变化 对比 (x _ ±s, n=80, mg/l) Table 3 Changes in plasma adiponectin levels before and after treatment in the two groups 组别 治疗前 治疗后 t P 治疗组 5.87±1.98 8.90±1.28 8.545 < 0.05 对照组 5.77±2.46 7.17±0.93 5.453 < 0.05 t 0.453 3.098 P > 0.05 < 0.05 表注 : 对照组给予海捷亚治疗, 治疗组给予替米沙坦治疗 两组治疗后的血浆 脂联素都明显上升, 治疗后治疗组脂联素显著高于对照组 表 4 两组治疗前后内皮素与一氧化氮的变化对比 (x _ ±s, n=80, mg/l) Table 4 Changes in plasma endothelin and nitric oxide levels before and after treatment in the two groups 组别 内皮素 一氧化氮 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗组 52.36±8.26 34.38±11.32 a 68.64±15.46 111.16±11.27 a 对照组 51.96±7.05 41.29±10.53 a 69.64±13.47 96.34±10.34 a t 0.452 3.453 0.320 4.348 P > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 表注 : 对照组给予海捷亚治疗, 治疗组给予替米沙坦治疗 两组患者治疗后血 浆内皮素含量明显降低, 而一氧化氮水平明显上升, 治疗后治疗组内皮素显著 低于对照组, 一氧化氮显著高于对照组 与治疗前比较, a P < 0.05 3 讨论 Discussion 在高血压的治疗中, 早期研究表明替米沙坦早晨服用不仅能够恢复高血压患者的 杓型 血压模式, 而且降压效果优于氯沙坦 氨氯地平等常规药物, 有更强的保护作用 [8] 从结构上来说, 替米沙坦属二苯四咪唑类药物, 其具有很强的脂溶性及良好的组织穿透性, 可增强对血管紧张素 Ⅱ 拮抗作用 [9] 本文治疗组的有效率为 92.5%, 对照组为 75.0%, 组间对比差异明显 (P < 0.05), 也证实了替米沙坦的降压作用优于海捷亚 脂联素是一种在人类血浆中大量流通的蛋白质, 也是一种抗炎分子 脂联素对心血管疾病有显著的保护作用, 脂联素浓度可成为心脏疾病的风险标记, 而且它也可能成为一种很有潜力的预防性药剂 [10] 研究表明脂联素是脂肪细胞分泌的重要血管保护因子, 肥胖 糖尿病及高血压患者脂联素水平显著降低, 并且低脂联素血症是动脉粥样硬化发生发展的独立危险因素 替米沙坦是一个高效 快速 选择性强 非多肽类的 ATⅡ 受体拮抗药 其降压作用通过抑制 ATⅡ 与多种组织中的 ATⅡ 受体的结合 [11-13] 替米沙坦也能调控糖 脂肪生成代谢及胰岛素敏感性相关基因, 抑制炎症反应 [14-17] 本文两组治疗后的血浆脂联素都明显上升, 与治疗前对比差异明显, 同时在组间对比也有显著性意义 (P < 0.05) 近年来研究表明原发性高血压患者的内皮功能不太正常, 而其中内皮细胞受损的特征性改变是内皮素释放 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 1119
失衡 [18-22] 而一氧化氮在人体内能帮助血管舒张保持弹性, 机体患上心脑血管疾病的过程, 也正是一氧化氮产生逐渐减少的过程 [23-26] 同时只要机体能够自动生成或补充足量的一氧化氮, 心脑血管疾病将会自然恢复 [27-30] 替米沙坦对高血压患者的心脏 血管和肾脏有直接的保护作用, 而且这种保护作用不依赖于药物的降血压效应, 并且替米沙坦可以通过可松弛系膜细胞, 诱导细胞合成分泌转化生长 肿瘤坏死因子 血小板源性生长因子和血小板活化因子等 [31-35] 本文治疗后患者的血浆内皮素含量明显降低, 而一氧化氮含量明显上升, 与治疗前对比差异明显 (P < 0.05), 同时在组间对比差异也有显著性意义 (P < 0.05) 众所周知, 内皮素分泌增加, 进一步导致血管内皮功能失衡, 促进并加重冠状动脉粥样硬化的形成 而心功能级别越高, 内皮素 一氧化氮水平明显提高, 各项指标的含量均逐渐升高 脂联素具有改善患者营养状态的功能, 从而使得一氧化氮浓度升高, 降低血压, 也使得血液黏稠度减少, 血管内血栓形成的机率减少 [36-37] 作者将血浆脂联素与高血压患者的血浆内皮素与一氧化氮值进行 Pearson 相关检验分析, 血浆脂联素与血浆内皮素值呈现显著负相关 (P < 0.05), 与血浆一氧化氮值呈现显著正相关 (P < 0.05) 同时在治疗高血压类药物中, 血管紧张素转化酸抑制剂和钙拮抗剂的应用比较多 替米沙坦可抑制晚期糖基化终末产物诱导的人脐静脉内皮细胞炎性反应 ; 替米沙坦可能通过激活 PPARγ 抑制人脐静脉内皮细胞炎性反应 [38] 替米沙坦与贝那普利在控制血压方面有着很好的治疗效果, 可以作为临床上治疗原发性高血压的药物之一 [39] 在离体的兔主动脉环中, 替米沙坦可使血管紧张素引起的最大收缩效应降低 40.0% 左右, 这种降低作用的幅度依赖于替米沙坦的浓度 表示为血压降低时引起血管紧张素 Ⅱ 的浓度升高, 而受体拮抗剂保持对受体的阻断作用, 避免停用拮抗剂出现血管紧张素 Ⅱ 的反跳作用 [40-42] 总之, 替米沙坦治疗高血压能提高预后疗效, 其作用的发挥与改善内皮细胞分化与提高血清脂联素有一定的相关性 作者贡献 : 设计和评估者为第一作者和通讯作者, 实施为全体作者, 第一作者对文章负责 利益冲突 : 文章及内容不涉及相关利益冲突 伦理要求 : 参与实验的患病个体对治疗过程完全知情同意 学术术语 : 脂联素 (Adiponectin/ADPN)- 是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质, 是一种胰岛素增敏激素 (An Insulin-sensitizing Hormone), 能改善小鼠的胰岛素抗性 (Insulin resistance) 和动脉硬化症 ; 对人体的研究发现, 脂联素水平能预示 Ⅱ 型糖尿病和冠心病的发展, 并在临床试验表现出抗糖尿病 抗动脉粥样和炎症的潜力 1120 作者声明 : 文章为原创作品, 无抄袭剽窃, 无泄密及署名和专利争议, 内容及数据真实, 文责自负 4 参考文献 References [1] Dervisoglu E,Eraldemir C,Kalender B,et al. Adipocytokines leptin and adiponectin, and measures of malnutritioninflammation in chronic renal failure: is there a relationship?.j Ren Nutr.2008;18(4):332-337. [2] 梁友玲. 苯磺酸左旋氨氯地平治疗原发性高血压的临床疗效及其对患者血管内皮功能的影响 [J]. 中国医师进修杂志, 2013, 36(16):22-25. [3] 李冰. 不同降压方案对老年原发性高血压患者内皮功能的影响 [J]. 临床医学工程,2013,20(4):428-429. [4] Saraheimo M,Forsblom C,Thorn L,et al. Serum adiponectin and progression of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes.diabetes Care.2008;31(6):1165-1169. [5] Soriano S,González L,Martín-Malo A,et al. C-reactive protein and low albumin are predictors of morbidity and cardiovascular events in chronic kidney disease (CKD) 3-5 patients.clin Nephrol.2007;67(6):352-357. [6] Dervisoglu E,Eraldemir C,Kalender B,et al. Adipocytokines leptin and adiponectin, and measures of malnutritioninflammation in chronic renal failure: is there a relationship?j Ren Nutr.2008;18(4):332-337. [7] 程澜. 血管紧张素 Ⅱ 受体阻断剂替米沙坦改善糖 脂代谢及抗动脉粥样硬化的作用机制及应用进展 [J]. 血管病学进展,2008, 29(3):494-496. [8] 卫生部心血管病防治研究中心, 中国高血压联盟. 中国高血压防治指南 (2005 年修订版 ). [9] 龚丽娅, 蓝光明, 莫秀娟. 替米沙坦对代谢综合征患者内皮祖细胞功能的影响 [J]. 岭南急诊医学杂志,2013,18(6):417-419 [10] 张志伟, 张荣奎. 替米沙坦对伴有糖尿病及高血压的冠心病患者治疗前后血浆炎症因子的变化及心功能的影响 [J]. 广东医学, 2008,29(12):2098-2100. [11] Cavusoglu E,Ruwende C,Chopra V,et al.adiponectin is an independent predictor of all-cause mortality,cardiac mortality,and myocardial infarction in patients presenting with chest pain. Eur Hearl J.2006;27(19):2300-2309. [12] 陈远刚, 陈明. 替米沙坦对高血压合并糖尿病患者血清脂联素的影响 [J]. 中国动脉硬化杂志,2008,16(6):492-494. [13] Benson SC, Pershadsingh HA,H0 CI,et al. Identification of telmisartanas a unique angiotensin receptor antagonist with selective PPAR, vmodulating activity. Hypertension. 2004; 43(2):993-1002. [14] 赵普香. 替米沙坦与贝那普利对原发性高血压患者血清 EL APN 水平和血压控制效果的影响 [J]. 中国现代医生,2013,51(21): 55-56. [15] 周希, 李法琦, 余江恒, 等. 替米沙坦对高血压大鼠血管重构和 Ang Ⅱ1 型受体表达的影响 [J]. 中国老年学杂志,2013,33(6): 1317-1320. [16] Wu AY,Kong NC,De Leon FA,et al.an alarmingly high prenalence of diab etic nephropathy in Asian type 2 diabetic patients:the Mieroalbuminuri Prevalenc(MAP)Study. Diabetologia.2005;48(1):17-26. [17] 程洋, 郭立新, 夏国光. 2 型糖尿病微量蛋白尿与动脉硬化危险因素的研究 [J]. 中国实用内科杂志,2010;30(9):805-807. [18] El Assar M, Angulo J, Vallejo S, et al. Mechanisms involved in the aginginduced vascular dysfunction. Front Physiol. 2012;3:132. P.O. Box 10002, Shenyang 110180
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