葡 萄 柚 汁 之 藥 物 交 互 作 用 OATP 存 在 於 腸 道 中, 與 特 定 之 藥 物 ( 例 :digoxin fexofenadine 等 ) 的 吸 收 有 關 而 葡 萄 柚 汁 會 抑 制 小 腸 中 OATP 的 活 性, 減 少 特 定 藥 物 之 吸 收 3,7 四

葡 萄 柚 汁 之 藥 物 交 互 作 用 奇 美 醫 院 藥 劑 部 藥 師 黃 宗 賢 壹 前 言 葡 萄 柚 (Citrus Panadisi Macfad) 是 一 種 芸 香 科 (Rutaceae) 柑 桔 屬 (Citrus) 的 水 果, 原 產 於 遠 東 及 中 東, 直 到 17 世 紀, 其 種 子 才 被 水 手 散 佈 到 西 印 度 群 島, 並 被 大 量 種 植 1823 年, 在 Florida 其 果 實 被 加 工 並 以 商 品 進 行 販 售 葡 葡 柚 汁 富 含 維 他 命 A 及 C 礦 物 質 ( 鈣 鎂 及 鉀 等 ) 及 膳 食 纖 維, 是 一 種 不 錯 的 食 物 補 充 品 1-2 1989 年 Bailey 等 人 進 行 酒 精 ( 使 用 葡 葡 柚 汁 當 矯 味 劑 ) 對 felodipine 藥 理 作 用 影 響 之 研 究, 結 果 發 現 實 驗 組 ( 同 時 服 用 酒 精 及 felodipine), 出 現 低 血 壓 及 心 跳 加 快 的 機 率 及 強 度, 明 顯 大 於 對 照 組, 近 一 步 的 研 究 才 發 現, 葡 葡 柚 汁 會 明 顯 增 加 felodipine 的 藥 理 作 用 貳 葡 萄 柚 汁 的 生 理 作 用 一 抑 制 小 腸 中 CYP3A4 (cytochrome P 3A4) 2-3 的 活 性 CYP(cytochrome P) 是 一 群 存 在 人 體 內 的 酵 素, 可 以 將 藥 物 氧 化 成 較 水 溶 性 的 物 質, 以 促 進 藥 物 的 排 除 目 前, 約 有 超 過 50% 的 口 服 藥, 在 人 體 內 會 受 到 CYP3A4 的 氧 化 代 謝 而 葡 萄 柚 汁 會 抑 制 及 破 壞 小 腸 內 C Y P 3 A 4 的 活 性, 減 少 藥 物 在 腸 壁 被 CYP3A4 破 壞, 降 低 藥 物 之 first pass effect( 首 渡 效 應 ), 因 而 可 以 增 加 藥 物 之 bioavailability( 生 體 可 用 率 ) 血 中 濃 度 及 AUC 不 過, 除 非 是 長 期 大 量 飲 用, 否 則 葡 萄 柚 汁 對 肝 臟 CYP3A4 的 活 性 影 響 不 大, 所 以 並 不 會 明 顯 影 響 口 服 藥 物 的 分 布 及 半 衰 期 (half-life), 另 外, 對 注 射 投 與 的 藥 物, 亦 不 會 影 響 其 藥 物 動 力 學 二 抑 制 P-glycoprotein(P-gp) 3-5 的 作 用 P-gp 是 一 種 存 在 於 小 腸 肝 臟 及 腎 小 管 的 醣 蛋 白, 可 藉 由 ATP 的 參 與, 將 物 質 或 藥 物 從 細 胞 內 排 出 細 胞 外 目 前 推 論, P-gp 跟 體 內 的 內 生 性 物 質 的 釋 放 及 化 療 藥 物 抗 藥 性 的 產 生 有 關 高 濃 度 之 葡 萄 柚 汁 會 抑 制 小 腸 中 P-gp 的 活 性, 減 少 P-gp 將 已 吸 收 之 藥 物 ( 例 : digoxin loperamide 等 ) 排 回 腸 腔 中, 因 而 增 加 藥 物 之 吸 收 ; 反 之, 低 濃 度 之 葡 萄 柚 汁 則 會 增 加 小 腸 中 P-gp 的 活 性 6 三 抑 制 organic anion transporting polypeptides(oatp) 4-5 的 作 用 128

葡 萄 柚 汁 之 藥 物 交 互 作 用 OATP 存 在 於 腸 道 中, 與 特 定 之 藥 物 ( 例 :digoxin fexofenadine 等 ) 的 吸 收 有 關 而 葡 萄 柚 汁 會 抑 制 小 腸 中 OATP 的 活 性, 減 少 特 定 藥 物 之 吸 收 3,7 四 減 緩 胃 的 排 空 葡 萄 柚 汁 會 減 慢 胃 的 排 空, 延 遲 藥 物 之 吸 收 目 前 推 論, 造 成 胃 排 空 減 慢 的 原 因, 可 能 跟 葡 萄 柚 汁 的 低 PH 值 及 高 滲 透 壓 有 關 五 其 它 葡 萄 柚 汁 亦 會 抑 制 腸 道 CYP1B1 8 及 flavin-containing monooxygenase 的 活 性, 因 而 可 能 有 抗 癌 作 用 及 抑 制 caffeine 的 代 謝 2,4,8 參 葡 萄 柚 汁 之 活 性 成 分 目 前 被 確 認 的 活 性 成 分 是 6', 7' -dihydroxybergamottin (DHB) 及 bergamottin, 兩 者 皆 是 屬 於 furanocoumarins 類 另 外 其 它 成 份 paradisin-a bergapten epoxybergamotin GF-1-6 GF-1-11 及 GF-1-42 則 需 更 多 人 體 試 驗 來 佐 證 至 於 含 量 最 多 的 flavonoids (naringin 及 naringenin), 經 人 體 實 驗 證 實 並 不 具 有 抑 制 作 用 除 了 上 述 的 成 分 外, 學 者 們 認 為 仍 尚 有 其 它 未 知 之 活 性 成 分 尚 未 被 發 現 一 般 服 用 葡 萄 柚 汁 後,DHB 因 低 脂 溶 性 的 原 因, 會 在 30 分 鐘 內 產 生 最 大 的 抑 制 作 用 ; 反 之,bergamottin 則 因 脂 溶 性 較 高 的 關 係, 會 較 慢 才 產 生 抑 制 作 用 9 肆 劑 量 與 抑 制 作 用 的 關 係 根 據 David J. Greenblatt 等 人 的 研 究 顯 示, 服 用 1 杯 (250 毫 升 ) 葡 萄 柚 汁 即 會 對 腸 道 的 酵 素 產 生 最 大 的 抑 制 作 用, 而 且 此 種 抑 制 作 用 最 多 可 長 達 3 天 ; 這 些 受 抑 制 之 酵 素 活 性, 需 至 少 停 止 飲 用 葡 萄 柚 汁 3 天, 才 能 完 全 恢 復 其 活 性, 其 恢 復 之 半 衰 期 (T1/2) 約 為 23-24 小 時 1,2,10 伍 常 見 產 生 交 互 作 用 的 藥 物 ( 表 一 表 二 ) 1 一 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 Felodipine(dihydropyridine 類 ) 是 第 一 個 被 發 現 會 與 葡 萄 柚 汁 產 生 交 互 作 用 的 藥 物 根 據 2000 年 Dresser 等 人 的 研 究 顯 示 葡 萄 柚 汁 會 增 加 felodipine 的 AUC 及 血 中 濃 度 達 300% 至 400%; 其 它 同 類 的 nisoldipine nicardipine nitrendipine pranidipine 及 nimodipine, 根 據 Takanaga Uno 及 Hashimoto 等 人 的 研 究 顯 示 亦 具 有 相 同 之 交 互 作 用 而 根 據 2000 年 Vincent 等 人 的 研 究,nifedipine 及 amlodipine 因 具 有 較 高 之 生 體 可 用 率, 故 交 互 作 用 較 不 明 顯 至 於,verapamil 及 diltiazem 雖 屬 於 nondihydropyridine 類, 但 亦 會 與 葡 萄 柚 汁 產 生 交 互 作 用 二 中 樞 神 經 抑 制 劑 根 據 1998 年 Ozdemir 等 人 的 研 究 顯 示, 飲 用 一 杯 正 常 濃 度 之 葡 萄 柚 汁, 會 增 加 diazepam 的 AUC 達 3 倍 ; 同 樣 的 劑 量 下 藥 學 雜 誌 97 期 129

3 表 一 易 與 葡 萄 柚 汁 產 生 交 互 作 用 之 藥 物 albendazole, artemether, erythromycin, clarithromycin, halofantrine, praziquantil, saquinavir, itraconazole methylprednisolone atorvastatin, lovastatin, simvastatin amiodarone, carvedilol, felodipine, nifedipine, nimodipine, nicardipine, nisoldipine, nitrendipine, sildenafil, verapamil amitriptyline, buspirone, carbamazepine, diazepam, midazolam, scopolamine, sertraline, triazolam ethinylestradiol cisapride astemizole, terfenadine cyclosporine, tacrolimus sildenafil, tadalafil 表 二 葡 萄 柚 汁 對 各 藥 品 藥 物 動 力 學 之 影 響 及 機 轉 5 ( 以 老 年 人 為 研 究 對 象 ) amiodarone Cmax 84% Cmax 12 lovastatin AUC 50% AUC 15 cyclosporine Cmax 0-78% AUC 8-71% nifedipine Cmax 15% AUC 40% Tmax 93% midazolam Cmax 56% Cmax 127-310% felodipine AUC 52% AUC 123-330% sertraline plasma trough Cmax 15% amlodipine levels 47% AUC 14% fluoxamine Cmax 1.3 Cmax 40-57% verapamil AUC 1.6 AUC 28-36% buspirone carbamazepine scopolamine methadone dextromethorphan simvastatin Cmax 4 AUC 6 Tmax Cmax 40% AUC 40.8% Cmax 30% Tmax 188% Cmax 17% AUC 17% saquinavir Cmax 100% AUC 50% Cmax 52% erythromycin AUC 49% estradiol Cmax 37% AUC 28% sildenafil AUC 23% AUC 5.4 cilostazol Cmax 50% Cmax 9 AUC 16 250-750ml 5-7 quinidine Tmax1.6-3.3 AUC OATP 130

葡 萄 柚 汁 之 藥 物 交 互 作 用 Hukkinen 及 Lilja 等 人 的 研 究 發 現, 也 會 增 加 triazolam 及 midazolam 的 AUC 50%, 但 若 持 續 飲 用 則 AUC 會 增 加 達 150% 不 過, 根 據 2000 年 Yasui 等 人 的 研 究, 葡 萄 柚 汁 並 不 會 明 顯 改 變 alprazolam 的 藥 物 動 力 學 參 數, 推 測 可 能 與 其 高 生 體 可 用 率 有 關 其 它 如 carbamazepine buspirone sertralin 等, 都 有 與 葡 萄 柚 汁 產 生 交 互 作 用 之 報 告 三 Statins 類 降 血 脂 劑 1999 年 Ubeaud 等 人 體 外 研 究 發 現, naringenin 可 以 抑 制 simvastatin 的 代 謝 ; 另 外,1998 年 Lilja 等 人 研 究 發 現, 每 天 飲 用 3 次 200 毫 升 2 倍 強 度 之 濃 縮 葡 萄 柚 汁, 連 續 3 天 後 再 服 用 simvastatin, 則 simvastatin 及 simvastatin acid 的 AUC 會 增 加 達 16 及 7 倍 ;1998 年 Kantola 等 人 的 研 究 發 現, 在 同 樣 地 條 件 下,lovastatin 及 lovastatin acid 的 AUC 則 會 增 加 達 15 及 5 倍,atorvastatin 的 AUC 會 增 加 達 2.5 倍, 但 pravastatin 則 無 明 顯 變 化 四 Cyclosporine Cyclosporine 會 被 小 腸 壁 及 肝 臟 的 CYP3A4 所 代 謝, 而 且 也 對 P-gp 具 有 高 度 親 和 性 1995 年 Ducharme 等 人 之 研 究 發 現, 葡 萄 柚 汁 會 增 加 cyclosporine 的 A U C 超 過 6 0 %, 但 對 於 注 射 投 與 之 cyclosporine 則 無 明 顯 作 用 由 於 cyclosporine 是 一 種 治 療 濃 度 範 圍 很 窄 的 藥 物, 所 以 併 用 葡 萄 柚 汁 可 能 會 產 生 中 樞 神 經 毒 性 腎 毒 性 及 高 血 壓 等 副 作 用 五 Saquinavir 是 一 種 蛋 白 酶 抑 制 劑, 口 服 投 與 後 會 被 小 腸 的 CYP3A4 所 代 謝, 所 以 具 有 較 低 之 生 體 可 用 率 1998 年 Kupferachmidt 等 人 之 研 究 發 現, 葡 萄 柚 汁 會 增 加 saquinavir 的 生 體 可 用 率, 但 對 於 注 射 投 與 之 saquinavir 則 無 明 顯 作 用 至 於 其 它 的 蛋 白 酶 抑 制 劑, 因 為 具 有 較 高 之 生 體 可 用 率, 故 較 不 受 葡 萄 柚 汁 的 影 響 六 Sildenafil 2002 年 Jetter 等 人 的 研 究 發 現, 飲 用 250 毫 升 葡 萄 柚 汁 後 1 小 時 再 服 用 sildenafil, 則 sildenafil 的 生 體 可 用 率 會 增 加 23%;2001 年 Lee 及 Min 則 發 現,100mg 的 sildenafil 與 葡 萄 柚 汁 併 服 後,Cmax 會 增 加 42%, 但 AUC 則 無 明 顯 改 變 七 Amiodarone Amiodarone 在 體 內 會 被 CYP3A4 代 謝 成 活 性 代 謝 物 N-desethylamiodarone (N-DEA) 根 據 2000 年 Libersa 等 人 的 研 究 發 現,amiodarone 與 300 毫 升 的 葡 萄 柚 汁 併 服 後,N-DEA 的 生 成 會 被 抑 制 11 陸 危 險 因 子 雖 然 葡 萄 柚 汁 造 成 嚴 重 藥 物 交 互 作 用 的 報 導 並 不 多, 但 對 於 下 列 情 形 下 之 病 人, 仍 需 特 別 注 意 :1. 初 次 且 大 量 服 用 葡 萄 柚 汁 者 2. 嚴 重 之 肝 臟 疾 病 患 者 3. 特 異 性 體 質 ( 腸 道 有 較 高 的 酵 素 濃 度 ) 者 4. 老 年 人 藥 學 雜 誌 97 期 131

柒 臨 床 需 注 意 之 事 項 一 般 人 腸 道 中 CYP3A4 的 濃 度, 有 高 達 8-13 倍 的 個 體 差 異 性, 所 以 葡 萄 柚 汁 對 每 個 人 的 影 響 程 度 皆 不 盡 相 同 ; 腸 道 酵 素 濃 度 越 高 者, 藥 物 的 生 體 可 用 率 會 越 低, 受 葡 萄 柚 汁 的 影 響 會 越 大 ( 表 三 ) 2-3 葡 萄 柚 汁 雖 然 會 明 顯 增 加 藥 物 之 血 中 濃 度, 但 病 人 之 臨 床 反 應 往 往 不 會 與 藥 物 之 血 中 濃 度 成 正 比, 所 以 臨 床 上 在 評 估 葡 萄 柚 汁 之 藥 物 交 互 作 用 時, 除 了 監 測 藥 物 血 中 濃 度 外, 更 要 特 別 注 意 病 人 之 臨 床 反 應 另 外, 葡 萄 柚 的 品 種 ( 白 肉 > 紅 肉 ) 部 位 ( 果 皮 > 果 肉 > 種 子 ) 加 工 過 程 ( 機 器 壓 榨 > 人 工 壓 榨 ) 及 濃 度 ( 濃 縮 果 汁 > 一 般 果 汁 ), 都 會 影 響 葡 萄 柚 汁 的 作 用 強 度 捌 結 論 葡 葡 柚 汁 富 含 維 他 命 礦 物 質 及 膳 食 纖 維, 是 一 種 理 想 的 食 物 補 充 品 ; 不 過, 這 10-20 年 來 的 研 究 證 實, 葡 葡 柚 汁 會 與 藥 物 產 生 明 顯 的 藥 物 交 互 作 用 雖 然, 葡 葡 柚 汁 引 起 嚴 重 藥 物 交 互 作 用 之 文 獻 報 導 並 不 常 見, 但 對 於 高 危 險 群 之 病 人 / 藥 物, 仍 應 儘 量 避 免 同 時 ( 至 少 要 間 隔 1-3 天 以 上 ) 服 用 葡 萄 柚 汁, 或 是 以 其 它 藥 物 ( 表 四 ) 12 或 果 汁 ( 例 : 柳 橙 汁 ) 來 替 代 2 表 三 葡 萄 柚 汁 對 不 同 生 體 可 用 率 藥 物 的 影 響 5% nisoldipine nimodipine terfenadine saquinavir AUC (%) / 198 151 249 150-220 Cmax (%) / 406 124 343-15-20% felodipine nicardipine nitrendipine propafenone 17 -oestradiol 145-345 134-196 140-206 133 116 170-538 125-153 140-199 123 131 30-40% cyclosporin diltiazem ethinylestradiol midazolam triazolam verapamil 108-162 110 128 152 148 143 104-132 102 137 156 130 161 60%-70% 80% nifedipine quinidine acenocoumarol amlodipine prednisolone theophylline 134-203 108 98 108-116 150 103 104-194 93-115 139 97 132

葡 萄 柚 汁 之 藥 物 交 互 作 用 另 外, 對 於 葡 萄 柚 汁 活 性 成 分 之 發 現, 則 有 助 於 其 它 潛 在 可 能 會 產 生 藥 物 交 互 作 用 之 食 物 的 發 現, 藉 以 來 預 防 其 它 食 物 - 藥 物 交 互 作 用 的 產 生 ; 至 於 是 否 能 利 用 此 種 活 性 成 分, 來 增 加 特 定 藥 物 ( 例 :cyclosporine) 之 血 中 濃 度 1,13, 以 減 少 藥 物 之 劑 量 及 費 用, 則 有 待 更 進 一 步 之 研 究 12 表 四 葡 萄 柚 汁 產 生 之 藥 物 交 互 作 用 及 其 替 代 藥 物 amiodarone disopyramide, quinide 1. amiodarone QT 2. quinidine disopyramide digoxin, diltiazem, verapamil, beta blockers statin 酶 felodipine nicardipine nifedipine nimodipine nisoldipine atorvastatin, lovastatin, simvastatin cyclosporine, tacrolimus saquinavir 1. 1. 1. 1. amlodipine, diltiazem, verapamil fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, fibric acids, nicotinicacid, bile acid sequestrants amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir 參 考 資 料 : 1. A Dahan, HAltman: Food-drug interaction: grapefruit juice augments drug bioavailability-mechanism, extent and relevance. European Journal of Clinical Nutrition 2004; 58: 1-9. 2. David G. Bailey, J. Malcolm, O. Arnold, et al: Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 101-110. 3. Dennis Flanagan: Understanding the grapefruit-drug interaction. General Dentistry 2005; July-August: 282-286. 4. Domenic A. Sica: Interaction of grapefruit juice and calcium channel blockers. AJH 2006; 19: 768-773. 5. Rubin Bressler: Grapefruit juice and prescription drug interactions-exploring mechanisms of this interaction and potential toxicity for certain drugs. Geriatrics 2006; 61(11): 12-18. 6. Stefanie Reif, Marianne C. Nicolson, 藥 學 雜 誌 97 期 133

Donald Bisset, et al: Effect of grapefruit juice intake on etoposide bioavailability. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 491-494. 7. P. Odou, N. Ferrari, C. Barthelemy, et al: Grapefruit-nifedipine interaction: possible involvement of several mechanisms. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2005; 30: 153-158. 8. Basavaraj Girennavar, Shibu M. Poulose, Guddadarangavvanahally K. Jayaprakasha, et al: Furocoumarins from grapefruit juice and their effect on human CYP 3A4 and CYP 1B1 isoenzymes. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006; 14: 2606-2612. 9. Mary F. Paine, Anne B. Criss, Paul B. Watkins: Two major grapefruit juice components differ in time to onset of intestinal CYP3A4 inhibition. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2005; 12: 1151-1160. 10. David J. Greenblatt, Lisa L. von Moltke, Jerold S. Harmatz, et al: Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2003; 74(2): 121-129. 11. Shiew-Mei Huang, Stephen D. Hall, Paul Watkins, et al: Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: A conference report. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2004; 75(1): 1-12. 12. Amy L. Stump, Terri Mayo, Alan Blum: Management of grapefruit-drug interaction. Am Fam Physician 2006; 74: 605-608. 13. A.R. Mehrsai, G. Pourmand, D. Mansour, et al: Effect of grapefruit juice on serum concentration of cyclosporine in iranian renal transplant patients. Transplantation Proceedings 2003; 35: 2739-2741. 134