中 国 医 药 生 物 技 术 2015 年 4 月 第 10 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2015, Vol. 10, No. 2 161 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.02.013 综 述 抗 耐 药 菌 药 物 研 究 进 展 朱 俊 泰, 刘 宗 英, 李 卓 荣 抗 生 素 的 发 现 被 认 为 是 现 代 医 学 最 重 要 的 突 破 之 一 但 是 随 着 抗 生 素 的 广 泛 使 用, 一 些 菌 株 如 革 兰 阳 性 菌 中 的 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) 耐 青 霉 素 肺 炎 链 球 菌 (PRSP) 革 兰 阴 性 菌 中 的 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE) 铜 绿 假 单 胞 菌 和 鲍 曼 不 动 杆 菌 开 始 出 现 多 药 耐 药 性 (MDR), 甚 至 极 高 耐 药 性 (XDR) 和 完 全 耐 药 性 (TDR), 给 临 床 治 疗 造 成 严 重 困 难 [1-3] 我 们 对 细 菌 感 染 的 治 疗 选 择 范 围 也 越 来 越 小, 临 床 医 生 甚 至 需 要 使 用 那 些 毒 性 比 较 大 临 床 数 据 不 完 善 的 老 药, 比 如 多 黏 菌 素 [4] 世 界 卫 生 组 织 2014 年 4 月 发 布 报 告 称, 抗 生 素 耐 药 性 细 菌 正 蔓 延 至 全 球 各 地, 全 世 界 正 进 入 一 个 后 抗 生 素 时 代, 如 不 采 取 措 施, 目 前 可 治 愈 的 感 染 性 疾 病 和 小 的 创 伤 将 来 可 能 会 导 致 死 亡 [5] 因 此, 研 究 并 发 现 新 的 抗 耐 药 菌 药 物 已 经 势 在 必 行 细 菌 接 触 抗 菌 药 物 可 发 生 变 异 而 获 得 耐 药 性, 其 机 制 主 要 有 6 种 :1 作 用 靶 点 变 异, 不 应 答 药 物 ;2 外 膜 通 透 性 改 变, 阻 断 药 物 进 入 ;3 细 菌 产 生 某 种 或 某 些 酶, 破 坏 某 种 或 某 类 结 构 的 抗 菌 药 物, 使 抗 生 素 失 活 ;4 增 加 生 化 中 间 体 的 生 成, 与 抗 生 素 竞 争 结 合 作 用 靶 点 ;5 激 活 外 排 体 系, 加 速 泵 出 进 入 菌 体 内 的 药 物 ;6 使 激 活 抗 生 素 活 性 的 酶 缺 失, 使 抗 生 素 失 活 [6] 为 控 制 耐 药 菌 感 染, 研 制 抗 耐 药 菌 药 物 采 用 的 策 略 主 要 有 4 种 :1 筛 选 具 有 新 作 用 机 制 或 新 作 用 靶 点 新 型 化 学 结 构 的 抗 菌 药 ;2 在 作 用 机 制 耐 药 机 制 与 构 效 关 系 等 研 究 的 指 导 下, 修 饰 现 有 抗 生 素 与 抗 菌 药 的 化 学 结 构 ;3 寻 找 增 强 与 保 护 抗 菌 药 物 性 能 和 探 索 提 高 机 体 防 御 功 能 与 减 少 微 生 物 病 原 性 的 物 质 ;4 探 索 控 制 与 清 除 耐 药 性 基 因 的 物 质 [7] 现 将 近 年 来 研 发 的 一 系 列 新 型 药 物 以 及 有 关 抗 耐 药 菌 药 物 研 究 进 展 概 述 如 下 1 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 头 孢 洛 林 (teflaro)( 图 1) 是 第 五 代 头 孢 菌 素 类 抗 生 素, 于 2012 年 10 月 上 市, 用 于 治 疗 社 区 获 得 性 细 菌 性 肺 炎 (CABP) 急 性 细 菌 性 皮 肤 和 皮 肤 结 构 感 染 (ABSSSI), 对 MRSA 具 有 明 显 的 活 性 III 期 临 床 实 验 证 明, 头 孢 洛 林 对 CABP 的 活 性 相 当 于 对 照 药 头 孢 曲 松 钠, 对 复 杂 皮 肤 感 染 的 治 疗 作 用 跟 万 古 霉 素 与 氨 曲 南 联 合 用 药 的 治 疗 作 用 相 当 [8] 头 孢 吡 普 (ceftobiprole,bai 9141) 也 是 第 五 代 头 孢 菌 素 类 抗 生 素, 对 包 括 MRSA 甲 氧 西 林 敏 感 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MSSA) 耐 万 古 霉 素 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (VRSA) 耐 甲 氧 西 林 表 皮 葡 萄 球 菌 (MRSE) 青 霉 素 敏 感 的 肺 炎 链 球 菌 (PSSP) PRSP 和 氨 苄 西 林 敏 感 肠 球 菌 (ASE) 均 具 有 较 强 的 抗 菌 活 性 ; 与 青 霉 素 结 合 蛋 白 2a 具 有 极 强 的 结 合 力, 其 对 MRSA 的 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC) 不 受 该 菌 对 苯 唑 西 林 头 孢 西 丁 或 万 古 霉 素 敏 感 或 耐 药 的 影 响, 也 不 受 具 有 青 霉 素 头 孢 洛 林 阿 维 巴 坦 头 孢 吡 普 图 1 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 (81373268) 作 者 单 位 :100050 北 京, 中 国 医 学 科 学 院 北 京 协 和 医 学 院 医 药 生 物 技 术 研 究 所 合 成 室 通 信 作 者 : 刘 宗 英,Email:zongyingliu@263.net; 李 卓 荣, Email: l-z-r@263.net 收 稿 日 期 :2014-11-13
162 中 国 医 药 生 物 技 术 2015 年 4 月 第 10 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2015, Vol. 10, No. 2 结 合 蛋 白 (SCCmec) 的 细 菌 的 影 响 在 治 疗 社 区 获 得 性 MRSA 的 临 床 前 研 究 中, 头 孢 吡 普 对 该 菌 的 MIC 明 显 低 于 万 古 霉 素 [9] 阿 维 巴 坦 (avibactam,nxl 104) 由 Novexel 公 司 发 现, 是 一 类 广 谱 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂, 对 KPC 酶 家 族 具 有 活 性 经 过 联 合 用 药 实 验 发 现, 头 孢 他 啶 和 阿 维 巴 坦 合 用 对 假 单 胞 菌 有 效, 头 孢 洛 林 与 阿 维 巴 坦 合 用 具 有 包 括 MRSA 在 内 的 较 广 的 抗 菌 谱 [10] 2 噁 唑 烷 酮 类 抗 生 素 利 奈 唑 胺 (linezolid)( 图 2) 是 第 一 个 应 用 于 临 床 的 新 型 噁 唑 烷 酮 类 抗 生 素 2000 年 4 月 首 次 在 美 国 上 市, 具 有 良 好 的 药 动 学 特 征, 对 MRSA MSSA VRE VSE PSSP PRSP 均 表 现 出 良 好 的 抗 菌 作 用, 对 厌 氧 菌 亦 具 有 抗 菌 活 性 临 床 用 于 治 疗 由 MRSA 引 起 的 肺 炎 和 综 合 性 皮 肤 感 染, 以 及 由 VRE PRSP 引 起 的 菌 血 症 等 [11] 在 涉 及 5000 余 名 患 者 的 随 机 对 照 实 验 中, 利 奈 唑 胺 对 MRSA 相 关 的 感 染 在 临 床 治 疗 方 面 优 于 万 古 霉 素 [12] 泰 地 唑 利 (tedizolid) 是 对 利 奈 唑 胺 修 饰 后 得 到 的 新 型 噁 唑 烷 酮 类 化 合 物, 泰 地 唑 利 对 葡 萄 球 菌 链 球 菌 和 肠 球 菌 的 MIC 均 低 于 利 奈 唑 胺, 甚 至 对 利 奈 唑 胺 耐 受 的 菌 株 也 具 有 活 性 在 浓 度 低 于 4 μg/ml 的 情 况 下, 泰 地 唑 利 对 接 近 80% 的 耐 利 奈 唑 胺 的 菌 株 表 现 出 抑 制 作 用 [13] 泰 地 唑 利 对 具 有 氯 霉 素 和 氟 苯 尼 考 耐 受 基 因 的 MRSA 菌 株 仍 具 有 活 性 [14] 由 辉 瑞 公 司 研 发 的 sutezolid 对 结 核 分 枝 杆 菌 的 活 性 明 显 优 于 利 奈 唑 胺 [15], 临 床 研 究 发 现,sutezolid 应 用 于 结 核 病 患 者 具 有 良 好 的 安 全 性 和 耐 受 性 [16] AZD 5847 是 阿 斯 利 康 公 司 研 制 的 首 个 结 核 病 候 选 药 物 [17], 已 经 进 入 I 期 临 床 研 究, 其 生 物 利 用 度 与 剂 量 成 反 比 [18] 3 糖 肽 类 抗 生 素 替 拉 万 星 (telavancin)( 图 3) 是 万 古 霉 素 的 衍 生 物, 用 于 治 疗 复 杂 性 皮 肤 软 组 织 感 染, 对 各 种 革 兰 阳 性 球 菌 具 有 抗 菌 作 用, 如 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 包 括 VRSA) 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 肠 球 菌 ( 包 括 VRE) 溶 血 性 链 球 菌 等 替 拉 万 利 奈 唑 胺 泰 地 唑 利 Sutezolid AZD 5847 图 2 噁 唑 烷 酮 类 抗 生 素 替 拉 万 星 图 3 糖 肽 类 抗 生 素 奥 利 万 星
中 国 医 药 生 物 技 术 2015 年 4 月 第 10 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2015, Vol. 10, No. 2 163 星 属 于 浓 度 依 赖 性 抗 菌 药 物 试 验 表 明, 替 拉 万 星 对 医 院 获 得 性 肺 炎 的 治 愈 率 达 到 58.9%, 与 万 古 霉 素 相 当 [19] 奥 利 万 星 (oritavancin) 于 2014 年 8 月 经 FDA 批 准 用 于 治 疗 革 兰 阳 性 菌 的 皮 肤 感 染, 对 VRE 和 VRSA 具 有 活 性, 而 且 具 有 半 衰 期 长 的 特 点, 体 内 活 性 可 以 持 续 24 h [20] 4 四 环 素 类 抗 生 素 替 加 环 素 (tigecycline)( 图 4) 是 一 个 广 谱 四 环 素 类 抗 菌 药 物, 于 2005 年 6 月 批 准 上 市, 用 于 治 疗 成 人 复 杂 皮 肤 及 软 组 织 感 染 和 成 人 复 杂 的 腹 内 感 染, 能 够 抑 制 细 菌 的 外 排 泵 作 用, 破 坏 细 菌 对 核 糖 体 的 保 护 作 用 [21-22], 克 服 许 多 已 知 四 环 素 耐 药 性 问 题 替 加 环 素 不 仅 对 MRSA 和 MRSE 有 活 性, 对 肺 炎 链 球 菌 也 有 特 殊 疗 效 [23] ; 替 加 环 素 还 具 有 适 度 的 抗 革 兰 阴 性 菌 活 性, 对 耐 亚 胺 培 南 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 亦 具 有 活 性 另 有 报 道 称 该 药 对 耐 万 古 霉 素 和 利 奈 唑 胺 的 肠 球 菌 具 有 一 定 活 性 [24] 奥 玛 环 素 (omadacycline) 是 新 一 代 抗 多 重 耐 药 菌 感 染 的 药 物, 具 有 与 替 加 环 素 相 近 的 抗 菌 谱, 与 替 加 环 素 不 同 的 是 奥 玛 环 素 可 以 口 服 TP-434 由 Tetraphase Pharmaceuticals 公 司 研 制, 具 有 和 奥 玛 环 素 相 似 的 抗 菌 作 用 [25] 5 喹 诺 酮 类 抗 生 素 西 他 沙 星 (sitafloxacin)( 图 5) 由 Daiichi Sankyo 公 司 开 发, 于 2008 年 在 日 本 上 市, 临 床 应 用 其 水 合 物 治 疗 严 重 难 治 的 感 染 性 疾 病, 属 于 超 广 谱 氟 喹 诺 酮 类 药 物 西 他 沙 星 对 革 兰 阳 性 阴 性 和 厌 氧 菌 都 具 有 抗 菌 活 性, 对 氟 喹 诺 酮 类 耐 药 菌 株 如 MRSA PRSP VRE 等 也 具 有 抗 菌 作 用 ; 西 他 沙 星 的 抗 厌 氧 菌 作 用 与 亚 胺 培 南 甲 硝 唑 相 当 [26] 德 拉 沙 星 (delafloxacin) 正 处 于 II 期 临 床 研 究 阶 段 德 拉 沙 星 对 包 括 MRSA 在 内 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 有 活 性 与 其 他 喹 诺 酮 类 化 合 物 相 比, 德 拉 沙 星 在 酸 性 条 件 下 能 保 持 其 活 性, 因 此 可 以 在 皮 肤 泌 尿 等 器 官 内 发 挥 作 用 [27] ; 有 报 道 称 德 拉 沙 星 对 MRSA 菌 株 有 活 性 且 不 易 产 生 耐 药 [28] 奈 诺 沙 星 (nemonoxacin) 是 一 类 新 型 广 谱 的 无 氟 喹 诺 酮 类 药 物, 正 处 于 III 期 临 床 研 究 阶 段, 用 于 治 疗 社 区 获 得 性 肺 炎, 对 MSSA MSSE MRSE 肺 炎 链 球 菌 的 活 性 优 替 加 环 素 奥 玛 环 素 TP-434 图 4 四 环 素 类 抗 生 素 西 他 沙 星 德 拉 沙 星 奈 诺 沙 星 图 5 喹 诺 酮 类 抗 生 素
164 中 国 医 药 生 物 技 术 2015 年 4 月 第 10 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2015, Vol. 10, No. 2 于 左 氧 氟 沙 星, 对 环 丙 沙 星 耐 药 的 MRSA 左 氧 氟 沙 星 耐 药 的 葡 萄 球 菌 和 肺 炎 链 球 菌 和 VRE 表 现 出 强 效 的 抗 菌 活 性 [29-30], 而 且 奈 诺 沙 星 半 衰 期 较 长, 每 日 只 需 服 用 一 次 [31] 6 酮 内 酯 类 抗 生 素 泰 利 霉 素 (telithromycin)( 图 6) 是 半 合 成 大 环 内 酯 - 林 可 酰 胺 - 链 阳 菌 素 B(MLSB) 家 族 中 的 第 一 个 抗 菌 药 物, 属 酮 内 酯 类 抗 生 素, 具 有 广 谱 抗 菌 活 性 较 低 的 选 择 性 耐 药 性 和 与 其 他 酮 类 抗 生 素 的 交 叉 耐 药 性 自 从 FDA 报 道 泰 利 霉 素 有 严 重 肝 损 害 的 不 良 反 应, 其 应 用 受 到 严 格 限 制 [32] 生 度 米 星 (semduramicin) 具 有 与 泰 利 霉 素 类 似 的 抗 菌 特 点, 对 各 种 呼 吸 道 感 染 病 原 体 具 有 强 大 抗 菌 活 性, 特 别 是 对 链 球 菌 抗 菌 作 用 突 出,0.5 μg/ml 可 抑 制 90% 以 上 的 各 种 肺 炎 链 球 菌 与 化 脓 性 链 球 菌, 对 大 环 内 酯 耐 药 菌 株 和 部 分 耐 泰 利 霉 素 的 链 球 菌 也 具 有 抗 菌 作 用 ; 治 疗 社 区 获 得 性 肺 炎 与 慢 性 支 气 管 炎 急 性 发 作 的 有 效 率 分 别 为 82% ~ 96% 与 84% ~ 90%, 迄 今 没 有 发 现 严 重 肝 损 害 作 用 [33] 喹 红 霉 素 (cethromycin) 和 solithromycin 是 两 个 正 在 开 发 的 新 型 酮 内 酯 类 药 物, 其 中 喹 红 霉 素 被 FDA 批 准 作 为 治 疗 炭 疽 和 鼠 疫 的 孤 儿 药 这 两 个 药 物 对 革 兰 阳 性 菌 和 部 分 革 兰 阴 性 菌 有 效, 在 III 期 临 床 试 验 中 对 社 区 获 得 性 肺 炎 的 活 性 与 克 拉 霉 素 相 当 [34],solithromycin 的 体 外 活 性 表 明 它 可 能 对 皮 肤 软 组 织 感 染 和 社 区 获 得 性 肺 炎 有 疗 效 [35] 7 其 他 类 型 的 抗 菌 药 物 7.1 外 排 泵 抑 制 剂 细 菌 的 外 排 泵 可 以 使 药 物 从 细 菌 内 排 出, 大 大 降 低 抗 菌 药 物 的 治 疗 效 果, 其 中 RND 家 族 (resistance-nodulationdivision) 是 抑 制 细 菌 外 排 泵 最 有 希 望 的 靶 点 之 一, 这 个 家 族 中 有 14 个 靶 点 已 经 被 确 定 并 即 将 应 用 于 临 床, 一 些 针 对 该 靶 点 的 抑 制 外 排 泵 的 化 合 物 正 在 被 研 制, 其 中 MP 601205 [36] ( 图 7) 正 在 进 行 囊 性 纤 维 化 患 者 的 I 期 临 床 研 究, 但 由 于 药 物 耐 受 性 相 关 问 题 并 未 进 一 步 开 发 MC 207110 [37] 与 左 氧 氟 沙 星 合 用 能 增 强 对 铜 绿 假 单 胞 菌 的 治 疗 效 果 通 过 外 排 泵 抑 制 剂 与 抗 生 素 结 合 来 克 服 细 菌 的 耐 药 性 将 是 未 来 抗 生 素 发 展 的 一 个 重 要 方 向 7.2 金 属 纳 米 颗 粒 近 来 发 现, 金 属 纳 米 颗 粒 如 金 银 氧 化 镁 等 具 有 潜 在 克 服 抗 生 素 耐 药 问 题 的 能 力 研 究 表 明 金 属 纳 米 粒 子 抗 菌 作 用 机 制 有 两 个 : 一 是 通 过 影 响 膜 电 位 的 交 替 来 减 少 细 菌 内 ATP 水 平 或 抑 制 ATP 合 成 酶 的 活 性 ; 二 是 通 过 抑 制 核 糖 体 trna 亚 基 来 阻 止 细 菌 蛋 白 质 的 合 成 金 属 纳 米 粒 子 作 为 抗 菌 剂 治 疗 耐 药 菌 具 有 独 特 的 优 势 : 首 先, 具 有 较 大 表 面 积 的 金 属 纳 米 粒 子 与 细 菌 接 触 的 方 式 将 会 在 新 的 机 械 化 学 光 电 学 等 层 面 下 进 行, 可 以 提 高 与 细 菌 的 接 触 范 围, 增 加 抗 菌 药 物 的 敏 感 性, 降 低 细 菌 的 耐 药 性 [38] ; 第 二, 相 比 于 其 他 药 物 而 言, 金 属 纳 米 粒 子 本 身 不 易 产 生 耐 药 性 [39-40] 有 实 验 泰 利 霉 素 生 度 米 星 喹 红 霉 素 图 6 酮 内 酯 类 抗 生 素 Solithromycin
中 国 医 药 生 物 技 术 2015 年 4 月 第 10 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2015, Vol. 10, No. 2 165 MP 601205 MC 207110 图 7 外 排 泵 抑 制 剂 表 明, 结 合 有 多 克 隆 抗 体 的 金 纳 米 粒 子 能 有 效 地 杀 灭 铜 绿 假 单 胞 菌 [41] ; 万 古 霉 素 结 合 的 金 纳 米 粒 子 能 成 功 杀 灭 鲍 曼 不 动 杆 菌, 以 及 包 括 MASA VRE 在 内 的 耐 药 细 菌 [42] 银 纳 米 粒 子 也 对 铜 绿 假 单 胞 菌 氨 苄 西 林 耐 药 的 大 肠 杆 菌 红 霉 素 耐 药 的 链 球 菌 具 有 潜 在 的 活 性 然 而, 金 属 纳 米 粒 子 有 潜 在 的 细 胞 毒 积 累 等 缺 点, 其 能 否 作 为 抗 菌 剂 用 于 临 床 需 要 进 一 步 研 究 [43] 8 结 语 细 菌 的 耐 药 问 题 日 益 严 重, 人 们 在 抗 耐 药 菌 药 物 的 研 发 过 程 中, 一 方 面 需 要 根 据 药 物 的 作 用 机 制 及 其 相 关 的 耐 药 机 制 进 行 抗 菌 药 研 发, 另 一 方 面 还 需 要 研 究 潜 在 的 细 菌 耐 药 机 制, 开 发 具 有 新 型 结 构 和 新 作 用 机 制 的 新 型 抗 菌 药 物 随 着 基 础 科 学 的 进 步 更 多 筛 选 模 型 的 建 立 以 及 抗 微 生 物 新 靶 位 的 陆 续 发 现, 新 药 的 研 发 将 会 取 得 更 大 的 成 果 参 考 文 献 [1] Rossolini GM, Arena F, Pecile P, et al. Update on the antibiotic resistance crisis. Curr Opin Pharmacol, 2014, 18:56-60. [2] Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect, 2012, 18(3):268-281. [3] Willems RJ, Hanage WP, Bessen DE, et al. Population biology of Gram-positive pathogens: high-risk clones for dissemination of antibiotic resistance. FEMS Microbiol Rev, 2011, 35(5):872-900. [4] Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2009, 48(1):1-12. [5] World Health Organization. Antimicrobial resistance -- Fact sheet N 194. (2014-04) [2014-11-13]. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs194/en/. [6] Elufisan TO, Oyedara OO, Oyelade B. Updates on microbial resistance to drugs. Afr J Microbiol Res, 2012, 6(23):4833-4834. [7] Zhang ZP. Advances in the research of agents to combat bacterial resistance. Chin J Antibiot, 2005, 30(7):430-440. (in Chinese) 张 致 平. 抗 耐 药 菌 药 物 研 究 进 展. 中 国 抗 生 素 杂 志, 2005, 30(7): 430-440. [8] Evans JD, Udeani G, Cole P, et al. Ceftaroline fosamil for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections in obese patients. Postgrad Med, 2014, 126(5):128-134. [9] Poon H, Chang MH, Fung HB. Ceftaroline fosamil: a cephalosporin with activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. ClinTher, 2012, 34(4):743-765. [10] Mushtaq S, Warner M, Livermore DM. In vitro activity of ceftazidime+nxl104 against Pseudomonas aeruginosa and other non-fermenters. J Antimicrob Chemother, 2010, 65(11):2376-2381. [11] Zhang H, Du K, Sang ZP, et al. Synthesis of linezolid. Chin J Pharm, 2011, 42(4):245-247. (in Chinese) 张 慧, 杜 鲲, 桑 志 培, 等. 利 奈 唑 胺 的 合 成. 中 国 医 药 工 业 杂 志, 2011, 42(4):245-247. [12] An MM, Shen H, Zhang JD, et al. Linezolid versus vancomycin for meticillin-resistant Staphylococcus aureus infection: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents, 2013, 41(5):426-433. [13] Rodríguez-Avial I, Culebras E, Betriu C, et al. In vitro activity of tedizolid (TR-700) against linezolid-resistant staphylococci. J Antimicrob Chemother, 2012, 67(1):167-169. [14] Shaw KJ, Poppe S, Schaadt R, et al. In vitro activity of TR-700, the antibacterial moiety of the prodrug TR-701, against linezolid-resistant strains. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(12):4442-4447. [15] Williams KN, Stover CK, Zhu T, et al. Promising antituberculosis activity of the oxazolidinone PNU-100480 relative to that of linezolid in a murine model. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(4):1314-1319. [16] Wallis RS, Dawson R, Friedrich SO, et al. Mycobactericidal activity of sutezolid (PNU-100480) in sputum (EBA) and blood (WBA) of patients with pulmonary tuberculosis. PLoS One, 2014, 9(4):e94462. [17] Sutcliffe JA. Antibiotics in development targeting protein synthesis. Ann N Y Acad Sci, 2011, 1241:122-152. [18] Shaw KJ, Barbachyn MR. The oxazolidinones: past, present, and future. Ann N Y Acad Sci, 2011, 1241:48-70. [19] Rubinstein E, Lalani T, Corey GR, et al. Telavancin versus vancomycin for hospital-acquired pneumonia due to gram-positive pathogens. Clin Infect Dis, 2011, 52(1):31-40. [20] Zhanel GG, Schweizer F, Karlowsky JA. Oritavancin: mechanism of action. Clin Infect Dis, 2012, 54 Suppl 3:S214-S219. [21] Noskin GA. Tigecycline: a new glycylcycline for treatment of serious infections. Clin Infect Dis, 2005, 41(5):303-314. [22] Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother, 1999, 43(4):738-744. [23] Sun HL, Wang H, Chen MJ, et al. An antimicrobial resistance surveillance of gram-positive cocci isolated from 12 teaching hospitals in China in 2009. Chin J Intern Med, 2010, 49(9):735-740. (in Chinese) 孙 宏 莉, 王 辉, 陈 民 钧, 等. 2009 年 中 国 12 家 教 学 医 院 革 兰 阳 性 球 菌 耐 药 性 研 究. 中 华 内 科 杂 志, 2010, 49(9):735-740.
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