THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 3 Quinolones 期 Quinolones 第 一 代 第 二 代 第 三 代 第 四 代 圖 一 Quinolones 結 構 表 一 Quinolones 分 類 (1 st generation) nalidixic a

Quinolones 介 紹 及 抗 藥 性 探 討 Quinolones 介 紹 及 抗 藥 性 探 討 國 立 台 灣 大 學 醫 學 院 附 設 醫 院 雲 林 分 院 藥 劑 部 藥 師 黃 永 成 壹 前 言 自 從 1962 年 第 一 個 quinolones 類 抗 生 素 耐 啶 酸 (Nalidixic acid) 最 先 被 使 用 於 醫 療 上, 主 要 是 對 抗 革 蘭 氏 陰 性 菌, 臨 床 上 僅 用 於 泌 尿 道 感 染 的 治 療 往 後 在 結 構 上 修 飾 C-6 位 置 增 加 一 個 氟 原 子 形 成 Fluoroquinolones(FQ), 增 加 了 對 於 其 他 革 蘭 氏 陰 性 菌 及 陽 性 菌 的 抗 菌 活 性, 如 ciprofloxacin levofloxacin moxifloxacin 及 trovafloxacin 等 1 近 年 來 發 現 quinolones 類 抗 生 素 的 抗 藥 性 菌 株 的 研 究 報 告 不 斷 地 被 發 表, 導 致 現 今 抗 生 素 選 擇 及 治 療 的 局 限 性 例 如 在 Streptococcus pneumoniae Pseudomonas aeruginosa 等 細 菌 抗 藥 性 的 產 生, 主 要 是 因 抗 生 素 過 度 地 濫 用, 導 致 細 菌 基 因 突 變, 其 複 製 過 程 所 需 的 DNA gyrase 及 topoisomerase Ⅳ 的 胺 基 酸 序 列 發 生 改 變 或 被 取 代, 形 成 所 謂 的 基 因 突 變 株, 進 而 被 篩 選 出 來 染 色 體 上 產 生 的 抗 藥 性 基 因, 可 藉 由 質 體 在 細 菌 間 轉 移 傳 遞, 進 一 步 造 成 抗 藥 性 的 擴 散, 造 成 院 內 感 染 2,3 目 前 quinolones 抗 藥 性 菌 株 已 逐 漸 地 影 響 臨 床 上 治 療 用 藥 的 選 擇 性 所 以 未 來 醫 療 院 所 在 抗 生 素 的 管 理 及 使 用 上, 應 更 需 審 慎 評 估, 落 實 有 效 感 染 管 制 措 施, 以 減 緩 抗 藥 性 菌 株 的 產 生 貳 Quinolones 分 類 Quinolones 抗 生 素 主 要 可 依 據 不 同 抗 菌 活 性 範 圍 分 成 四 類, 第 一 代 nalidixic acid 的 抗 菌 範 圍 狹 窄, 只 具 有 抗 革 蘭 氏 陰 性 腸 內 菌 活 性, 隨 著 由 於 結 構 上 的 修 飾 C-6 位 置 增 加 一 個 氟 原 子 或 其 他 基 團 ( 圖 一 ), 發 展 出 對 於 增 加 革 蘭 氏 陽 性 菌 不 同 抗 菌 活 性 效 力 的 許 多 第 二 三 四 代 quinolones 類 抗 生 素 ( 表 一 ) 1 在 一 個 針 對 ciprofloxacin levofloxacin 及 moxifloxacin 抗 菌 性 比 較 的 研 究 資 料 顯 示,moxifloxacin 是 對 革 蘭 氏 陽 性 菌 如 :Streptococcus pneumoniae 及 Staphylococcus aureus 最 具 殺 菌 效 力 ;ciprofloxacin 則 對 Pseudomonas aeruginosa 的 抗 菌 效 果 優 於 其 他 兩 種, 臨 床 上 則 建 議 ciprofloxacin 適 合 用 於 治 療 院 內 感 染 常 見 菌 種, 如 Pseudomonas aeruginosa 或 E. coli 腸 道 菌 所 引 起 的 感 染 症, 而 moxifloxacin 則 較 適 合 用 於 Streptococcus pneumoniae 引 發 之 感 染 症 的 治 療 4 第 三 代 grepafloxacin 及 spafloxacin 由 於 臨 床 治 療 期 間 因 會 導 致 QT 間 隔 (QT interval) 延 長, 造 成 tosade 藥 學 雜 誌 96 期 121

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 3 Quinolones 期 Quinolones 第 一 代 第 二 代 第 三 代 第 四 代 圖 一 Quinolones 結 構 表 一 Quinolones 分 類 (1 st generation) nalidixic acid pipemidic acid cinoxacin (2 nd generation) ciprofloxacin ofloxacin norfloxacin lomefloxacin (3 rd levofloxacin moxifloxacin gemifloxacin gatifloxacin grepafloxacin generation) spafloxacin (4 th generation) trovafloxacin de pointes(tdp) 心 律 不 整 的 副 作 用 發 生 率 過 高, 已 退 出 市 場 1 參 作 用 機 轉 Fluoroquinolones(FQ) 可 藉 由 細 胞 膜 外 的 膜 孔 蛋 白 (porins) 通 道, 以 被 動 擴 散 方 式 進 入 細 胞 內, 在 細 菌 生 長 複 製 過 程 中, 會 與 DNA 及 DNA gyrase( 亦 稱 topoisomerase Ⅱ) 或 topoisomerase Ⅳ 形 成 三 級 結 構 複 合 物, 抑 制 細 菌 DNA gyrase 或 topoisomerase Ⅳ 的 酵 素 活 性, 進 而 抑 制 細 菌 DNA 的 複 製 及 轉 錄 DNA gyrase 具 有 二 個 不 相 同 的 A 和 B 次 體 (subunit), 由 gyra 及 gyrb 染 色 體 基 因 轉 譯 而 成 ;topoisomerase Ⅳ 的 C 和 E 次 體, 則 由 parc 和 pare 基 因 所 轉 譯 DNA gyrase 為 DNA 複 製 過 程 中 打 開 DNA 超 螺 旋 (super-coiling) 結 構 的 酵 素, 可 將 一 條 DNA 雙 股 螺 旋 上 的 兩 股 DNA 皆 切 斷, 產 生 缺 口, 使 另 一 條 雙 股 螺 旋 能 夠 穿 過 此 缺 口, 之 後 再 將 通 道 重 新 黏 合 (resealing) 另 topoisomerase Ⅳ 酵 素 則 在 複 製 過 程 中 扮 演 促 進 子 股 DNA(daughter DNA strands) 分 離 的 角 色 2,5, 新 一 代 FQ 可 抑 制 其 作 用 當 兩 種 酵 素 或 其 中 之 一 被 抑 制 時, 則 細 菌 無 法 進 行 複 製, 因 而 產 生 殺 菌 作 用 對 於 不 同 種 類 的 細 菌 而 言,FQ 之 作 用 位 置 並 不 相 同, 例 如 ciprofloxacin 及 新 一 代 的 gatifloxacin moxifloxacin levofloxacin 在 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 主 要 作 用 標 的 是 DNA gyrase; 革 蘭 氏 陽 性 細 菌 則 122

Quinolones 介 紹 及 抗 藥 性 探 討 以 topoisomerase Ⅳ 為 主 6,7 另 在 相 同 細 菌 中, 不 同 的 FQ 亦 可 能 有 不 同 的 作 用 位 置, 以 Streptococcus pneumoniae 為 例,ciprofloxacin 及 levofloxacin 作 用 在 topoisomerase Ⅳ;gatifloxacin 及 moxifloxacin 作 用 在 DNA gyrase; 另 gemifloxacin 則 作 用 在 DNA gyrase 及 topoisomerase Ⅳ 兩 個 部 位 所 以 當 不 同 的 抗 生 素 ( 如 ciprofloxacin) 產 生 抗 藥 性 時, 並 不 代 表 全 部 quinolones 類 抗 生 素 亦 會 產 生 抗 藥 性 肆 抗 菌 範 圍 及 Quinolones 敏 感 性 試 驗 偵 測 菌 株 的 抗 藥 性 及 抗 生 素 敏 感 性 試 驗 (susceptibility test) 可 藉 由 表 現 型 (phenotypic) 和 基 因 型 (genetic) 的 方 法 進 行 篩 選 確 認 表 現 型 測 試 最 常 用 兩 種 方 法 包 括 : 第 一 種 是 抗 生 素 紙 錠 擴 散 法, 測 定 抑 制 環 其 大 小 ; 另 一 種 是 用 稀 釋 方 法 或 E-test(AB Biodisk, Solna, Sweden) 來 測 定 抗 生 素 最 低 抑 菌 濃 度 (minimum inhibitory concentration;mic) 抗 生 素 感 受 性 試 驗 (susceptibility test) 選 用 原 則, 乃 依 據 美 國 國 家 臨 床 實 驗 標 準 委 員 會 (National Committe Clinical Laboratory Standards;NCCLS) 針 對 每 一 不 同 的 菌 種 進 行 對 抗 生 素 感 受 性 測 試 的 結 果, 提 供 建 議 使 用 的 抗 生 素 種 類 如 常 見 的 院 內 感 染 菌 Pseudomonas aeruginosa 對 quinolones 的 感 受 性 測 試, 則 需 選 用 ciprofloxacin 或 levofloxacin 或 第 三 代 FQ, 而 不 可 選 用 第 一 代 nalidixic acid 進 行 測 試, 並 依 據 其 制 定 的 抑 制 環 大 小 範 圍 及 抗 生 素 最 低 抑 菌 濃 度 結 果 ( 表 二 ), 做 為 對 菌 株 抗 藥 性 及 感 受 性 的 判 別, 臨 床 檢 體 分 離 出 的 Pseudomonas aeruginosa( 綠 膿 桿 菌 ) 菌 株, 當 紙 錠 擴 散 試 結 果 ciprofloxacin 的 抑 制 環 15mm 或 MIC 4mg/L 時, 則 代 表 細 菌 對 抗 生 素 的 感 受 性 下 降, 則 可 做 為 抗 藥 性 菌 株 的 判 別 對 於 Streptococcus pneumoniae( 肺 炎 鏈 球 菌 ) 引 起 的 感 染 症, 臨 床 上 亦 常 選 用 第 三 代 FQ( 如 moxifloxacin) 治 療, 並 依 據 抑 制 環 大 小 及 最 低 抑 菌 濃 度 範 圍 ( 表 三 ) 亦 做 為 選 用 的 判 別 及 參 考 8 表 二 Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia 及 Burkholdria capacia 對 fluoroquinolones 抑 制 環 直 徑 標 準 及 最 低 抑 菌 濃 度 範 圍 Zone Diameter Equivalent MIC Antimicrobial Disk content Nearest Whole mm Breakpoints ( g/ml) Agent R I S R S Ciprofloxacin Levofloxacin 15 13 16-20 14-16 21 17 4 8 1 2 Lomefloxacin or norfloxacin or ofloxacin 10 g 10 g 18 12 12 19-21 13-16 13-15 22 17 16 8 16 8 2 4 2 Gatifloxacin 14 15-17 18 8 2 R: resisatnce I: intermediate S: susceptible 藥 學 雜 誌 96 期 123

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 3 期 表 三 Streptococcus pneumoniae 對 fluoroquinolones 抑 制 環 直 徑 標 準 及 最 低 抑 菌 濃 度 範 圍 Antimicrobial Agent Gatifloxacin or levofloxacin or moxifloxacin or sparfloxacin Disk content 不 同 型 態 差 異 的 分 析, 可 利 用 脈 衝 式 電 泳 (pulsed-field gel electrophoresis; P F G E ) 核 醣 體 分 析 ( r i b o t y p i n g ) 將 D N A 核 酸 加 以 分 型, 鏈 聚 合 酶 反 應 (polymerase chain reaction;pcr) 及 定 序 加 以 確 認 分 類 型 態, 或 以 等 焦 電 泳 分 析 (Isoelectric focusing analysis) 之 等 電 點 的 差 異 來 確 認 流 行 的 菌 種 型 態 17 13 14 15 抗 菌 範 圍 包 括 革 蘭 氏 陰 性 菌 ( 含 Pseudomonas aeruginosa) 非 典 型 細 菌 (atypical pathogens), 如 Mycopplasma spp. Chlamydia spp. Legionella spp. Rickettsiae spp. 及 革 蘭 氏 陽 性 菌 (Streptococcus pneumoniae Streptococci Viridans Streptococci) 等 臨 床 使 用 包 括 革 蘭 氏 陰 性 菌 如 E. c o l i K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e Pseudomonas aeruginosa 等 所 引 起 的 感 染 症 如 : 院 內 感 染 症 (nosocomial infections) 泌 尿 道 感 染 症 上 下 呼 吸 道 腹 部 腸 胃 道 感 染 及 皮 膚 與 軟 組 織 婦 科 感 染 及 多 重 抗 藥 性 結 核 病 (multidrug- Zone Diameter Nearest Whole mm Equivalent MIC Breakpoints ( g/ml) R I S R S 18-20 21 4 1 14-16 17 8 2 15-17 18 4 1 16-18 19 2 0.5 Ofloxacin 10 g 12 13-15 16 8 2 Gemifloxacin 19 20-22 23 0.5 0.12 Grepafloxacin 15 16-18 19 2 0.5 Trovafloxacin 10 g 15 16-18 19 4 1 R: resisatnce I: intermediate S: susceptible resistant TB) 等 對 於 許 多 嚴 重 性 肺 炎 感 染 的 治 療, 尤 其 是 對 penicillin 產 生 抗 藥 性 菌 株 所 引 起 的 感 染, 更 是 重 要 的 治 療 性 抗 生 素 伍 Quinolones 藥 物 動 力 學 特 性 Quinolones 與 aminoglycosides 類 抗 生 素 動 力 學 特 性 相 同, 均 呈 現 濃 度 依 賴 型 (concentration-dependent) 的 殺 菌 特 性 尖 峰 濃 度 (Cmax) 與 最 低 抑 菌 濃 度 (minimum inhibition concentration;mic) 的 比 率 (Cmax/MIC) 愈 高, 則 殺 菌 能 力 愈 強 Fluoroquinolones(FQ) 具 有 高 口 服 吸 收 及 生 體 可 用 率 之 特 性, 與 食 物 併 用 時, 會 延 緩 藥 物 的 吸 收, 但 不 影 響 藥 物 的 口 服 吸 收 率 及 藥 物 動 力 學 數 值 另 在 主 要 的 藥 物 交 互 作 用 方 面,Quinolones 會 與 含 有 兩 價 或 三 價 金 屬 離 子 如 含 鎂 鈣 鐵 鋁 等 離 子 之 制 酸 劑 形 成 螯 合 物, 易 影 響 Quinolones 而 降 低 藥 物 的 血 中 濃 度 及 對 標 的 組 織 的 穿 透 能 力 9 臨 床 上 應 儘 量 避 124

Quinolones 介 紹 及 抗 藥 性 探 討 免 與 制 酸 劑 併 用, 若 必 須 使 用 制 酸 劑, 則 須 在 服 用 制 酸 劑 的 前 一 小 時 或 後 二 小 時 服 用, 以 避 免 影 響 療 效 目 前 臨 床 上 藥 物 動 力 學 的 研 究 資 料 顯 示,24 小 時 內 濃 度 高 於 最 低 抑 菌 濃 度 的 區 域 (area under concentration;auc) 與 最 低 抑 菌 濃 度 (MIC) 的 比 率 AUIC(area under the inhibitory curve) 可 準 確 預 測 出 quinolones 的 殺 菌 效 力, 如 治 療 革 蘭 氏 陰 性 細 菌 引 起 的 感 染 症,AUIC 值 至 少 要 大 於 或 等 於 125, 並 可 藉 由 AUIC 值 評 估 進 而 篩 選 出 抗 藥 性 細 菌 10 陸 副 作 用 FQ 抗 生 素 於 一 般 臨 床 使 用 上 相 當 安 全, 仍 會 見 到 一 些 副 作 用 發 生 以 中 樞 神 經 及 胃 腸 系 統 方 面 較 為 常 見 中 樞 神 經 系 統 副 作 用 的 發 生 率 約 為 1-2%, 症 狀 包 括 : 頭 痛 頭 暈 嗜 睡 等 ; 胃 腸 道 系 統 則 約 為 2-20%, 包 括 : 噁 心 嘔 吐 厭 食 腹 痛 腹 瀉 等 症 狀 ( 表 四 ) 其 他 方 面 包 括 : 皮 膚 過 敏 心 臟 毒 性 (QT 波 間 隔 延 長 ) 肝 毒 性 及 肌 肉 骨 骼 病 變 等 則 較 為 少 見 但 較 為 致 命 性 的 心 臟 QT 間 隔 延 長 易 誘 發 tosade de pointes(tdp) 的 心 室 性 心 律 不 整, 造 成 病 患 的 猝 死, 是 所 有 FQ 抗 生 素 的 副 作 用 中, 最 嚴 重 的 副 作 用 第 三 代 grepafloxacin 及 spafloxacin 臨 床 使 用 因 會 導 致 QT 間 隔 延 長 而 造 成 TdP 發 生 率 過 高, 已 退 出 市 場 其 他 如 gatifloxacin 及 moxifloxacin 亦 為 誘 發 TdP 危 險 性 較 高 的 FQ 類 抗 生 素, 臨 床 上 使 用 時, 對 易 引 起 病 患 心 律 不 整 發 作 的 危 險 因 子 包 括 : 心 跳 過 慢 QT 間 隔 過 長 症 狀 低 血 鉀 及 併 用 易 產 生 交 互 作 用 的 藥 物 如 : 抗 心 律 不 整 藥 物 (amiodarone) 巨 環 類 抗 生 素 (erythromycin clarithromycin) 抗 黴 菌 藥 物 (ketoconazole, itraconazole) 等, 因 此 臨 床 使 用 時, 都 應 審 慎 評 估 其 副 作 用 的 發 生 1 表 四 Quinolones 副 作 用 QT tosade de pointes (TdP) ALT AST 柒 Quinolones 的 抗 藥 性 會 產 生 抗 藥 性 的 細 菌 多 半 呈 現 出 嚴 重 的 多 重 抗 藥 性 問 題, 用 藥 選 擇 乃 必 需 依 據 這 些 病 原 菌 對 於 抗 生 素 在 體 外 試 驗 的 有 效 性 動 物 試 驗 案 例 報 告 前 瞻 性 的 研 究 報 告 及 流 行 病 學 研 究 的 回 溯 性 資 訊 來 作 判 斷 世 界 各 地 陸 地 發 表 quinolones 抗 藥 性 相 關 的 盛 行 率 研 究 資 料 顯 示, 已 產 生 抗 藥 性 的 菌 株 包 括 :Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae enterococci Pseudomonas aeruginosa 等 11 Strahilevitz 等 學 者 收 集 臨 床 Klebsiella pneumoniae 及 Enterobacter spp. 分 離 菌 株 進 行 quinolones 抗 藥 性 基 因 (qnr) 的 研 究, 報 告 顯 示 自 1990 年 中 期 已 發 現 在 部 份 的 菌 株 中 攜 帶 抗 藥 性 基 因, 僅 60% 菌 株 藥 學 雜 誌 96 期 125

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 3 期 對 ciprofloxacin 具 敏 感 性 (susceptible), 造 成 quinolones 抗 藥 性 的 快 速 上 升 12 在 另 一 個 452 ESBL(Extended-Spectrum β-lactamase)-producing Klebsiella pneumoniae 菌 株 的 研 究 報 告 顯 示, 已 有 18% 對 ciprofloxacin 已 產 生 抗 藥 性, 可 能 與 抗 生 素 選 擇 性 壓 力 及 細 菌 質 體 DNA 間 的 交 互 傳 遞 有 關 13 潛 藏 在 質 體 中 製 造 ESBL 及 quinolone 抗 藥 性 的 基 因, 是 造 成 多 重 抗 藥 性 表 現 的 加 速 演 變 的 原 因 及 散 播, 已 逐 漸 衝 擊 臨 床 治 療 性 抗 生 素 的 選 擇 性 產 生 quinolones 抗 藥 性 的 機 轉 有 三 種 :(1) 製 造 DNA gyrase 及 topoisomerase Ⅳ 基 因 的 突 變, 致 使 結 構 發 生 改 變, 降 低 藥 物 與 標 的 位 置 (taget site) 之 間 的 親 合 力 (2) 藉 由 細 菌 基 因 序 列 發 生 突 變, 改 變 細 菌 的 外 膜 結 構, 降 低 藥 物 對 細 胞 膜 的 穿 透 性 而 減 少 藥 物 在 細 菌 內 累 積 的 濃 度, 因 而 使 quinolones 失 去 殺 菌 效 力 (3) 細 菌 主 動 將 細 胞 內 的 quinolones 唧 出 細 胞 外 的 能 力 (efflux pump), 減 少 細 胞 內 的 藥 物 累 積 濃 度 2,14 目 前 已 有 許 多 細 菌 具 有 多 重 抗 藥 性 機 轉, 降 低 藥 物 感 受 性, 因 而 造 成 臨 床 上 嚴 重 的 治 療 性 抗 生 素 選 擇 問 題 許 多 革 蘭 氏 陰 性 菌 如 E.coli 對 於 quinolone 的 抗 藥 性 主 要 是 經 由 gyra 及 parc 中 的 quinolones 抗 藥 性 決 定 區 (quinolone resistance determining region, QRDR) 的 某 一 基 因 序 列 突 變 而 產 生, 且 依 DNA gyrase 基 因 突 變 的 程 度 而 降 低 細 菌 對 FQ 藥 物 的 感 受 性 或 提 高 MIC, 若 再 加 上 parc 的 突 變, 則 會 導 致 嚴 重 的 抗 藥 性 14 又 如 Streptococci 細 菌 主 要 是 製 造 gyra 及 parc 次 體 的 QRDR 基 因 發 生 突 變, 造 成 parc 次 體 上 S79 及 D83 位 置 及 gyra 則 在 S81 及 E85 位 置 的 單 一 氨 基 酸 發 生 改 變 或 被 取 代, 這 些 突 變 基 因 或 基 因 片 斷 (gene fragment) 可 能 會 傳 遞 至 其 他 細 菌 內, 也 因 而 造 成 quinolones 最 低 抑 菌 濃 度 上 升 及 臨 床 抗 菌 活 性 的 降 低 目 前 研 究 趨 勢 均 試 圖 找 出 導 致 菌 株 發 生 基 因 突 變 的 可 能 因 素 或 減 少 efflux pump 表 現 的 相 關 研 究 11,15, 以 減 緩 未 來 抗 藥 性 盛 行 率 的 持 升 高 捌 結 論 產 生 抗 藥 性 菌 株 的 主 要 因 素 是 使 用 不 正 確 抗 生 素 或 過 量, 其 他 的 危 險 因 子 包 括 : 住 院 時 間 過 久 導 尿 插 管 ICU 治 療 的 長 期 及 罹 患 嚴 重 疾 病 的 病 患 等 新 一 代 的 FQ 如 gatifloxacin moxifloxacin 等 臨 床 上 用 於 Streptococcus pneumoniae 革 蘭 氏 陽 性 菌 所 引 起 感 染 症 治 療 時, 需 審 慎 使 用, 避 免 由 於 過 度 濫 用 造 成 抗 藥 性 菌 株 的 產 生, 治 療 上 亦 需 仔 細 監 測 心 電 圖 QT 間 隔 的 變 化 Ciprofloxacin 用 於 Pseudomonas aeruginosa 引 起 的 感 染 症 治 療 時, 產 生 抗 藥 性 菌 株 的 研 究 報 告 不 斷 地 被 發 表, 意 謂 著 此 類 抗 生 素 未 加 以 嚴 格 管 制 及 審 慎 評 估, 造 成 細 菌 對 FQ 產 生 嚴 重 的 抗 藥 性 醫 療 院 所 除 需 嚴 格 規 範 抗 生 素 管 制 的 使 用 原 則 落 實 醫 院 的 感 染 管 制 隔 離 措 施 病 房 推 動 手 護 神 運 動, 加 強 醫 護 人 員 洗 手 稽 核 及 感 染 控 制 人 員 訓 練 等 措 施, 並 隨 時 密 切 監 測 各 種 菌 株 的 流 行 病 學 及 感 受 性 研 究, 以 免 造 成 更 嚴 重 的 院 內 126

Quinolones 介 紹 及 抗 藥 性 探 討 感 染 及 抗 藥 性 菌 株 散 播 問 題 參 考 資 料 : 1. Owens RC Jr, Ambrose PG. Clinical use of the fluoroquinolones. Med Clin North Am 2000; 84: 1447-69. 2. Hooper DC. Emerging Mechanisms of Fluoroquinolone Resistance. Emerg Infect Dis 2001; 7: 337-41. 3. M. W. R. Pletz, L. McGee, C. A. Van Beneden, et al: Fluoroquinolone Resistance in Invasive Streptococcus pyogenes Insolates Due to Spontaneous Mutation and Horizontal Gene Transfer. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 943-8. 4. Van Bambeke F, Michot J-M, Van Eldere J, et al: Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256-80. 5. Hiasa H, Yousef DO, Martans KJ. DNA strand cleavage is required for replication fork arrest by a frozen topoisomerase-quinolone-dna ternary complex. J Biol Chem 1996; 271: 26424-9. 6. Ferrero, L., B. Cameron, B. Manse, D., et al: Cloning and primary structure of Staphylococcus aureus DNA topoisomerase IV: a primary target of fluoroquinolones. Mol. Microbiol 1994; 13: 641-53. 7. Ng, E. Y., M. Trucksis, D. Hooper. Quinolone resistance mutations in topoisomerase IV is the primary target and DNA gyrase is the secondary target of fluoroquinolones in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1881-8. 8. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standards for antimicrobial Susceptibility Testing; Approved standard M2-A8. Wayne Pa: National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2004. 9. Kivist T, Ojaja-Karlsson P, Neuvonen PJ. Inhibition of norfloxacin absorption by daily product. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 489-91. 10. Paladino JA, Sunderlin JL, Forrest A, et al: Characterization of the onset and consequences of pneumonia due to fluoroquinolon-susceptible or -resistant Pseudomonas aeriginosa. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 457-63. 11. Mathias W. R. Pletz, Randolph V. Fugit, Lesley J. Glasheen, et al: Fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae. Emerg Infect Dis 2006; 12(9): 1462-3. 12. Strahilevitz J, Engelestein D, Alder A, et al: Changes in qur prevalence and fluoroquinolone resistance in clinical isolates of Klebsiella pneumonia and Enterobacter spp. Collected from 1990 to 2005. Antimicrob Agents Che- 藥 學 雜 誌 96 期 127

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