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腦 中 風 危 險 因 子 防 治 指 引 : 心 房 纖 維 顫 動 台 灣 腦 中 風 學 會 2012 年 5 月 16 日

為 凝 聚 治 療 共 識, 並 傳 承 臨 床 經 驗, 台 灣 腦 中 風 學 會 於 2002 年 開 始 推 動 制 定 腦 中 風 治 療 與 處 理 共 識 希 望 能 夠 綜 合 現 代 現 有 的 證 據 醫 學, 集 眾 專 家 之 力, 分 工 合 作 搜 尋 及 閱 讀 所 有 相 關 文 獻 報 告, 參 考 先 進 國 家 及 學 術 團 體 已 出 版 的 臨 床 指 引, 並 集 結 本 土 之 臨 床 經 驗, 將 其 做 系 統 性 的 整 理, 從 而 歸 納 出 符 合 台 灣 地 區 實 際 可 行 的 臨 床 建 議 及 治 療 方 式, 以 提 升 台 灣 腦 中 風 治 療 品 質 心 房 纖 維 顫 動 (atrial fibrillation AF) 是 臨 床 上 最 常 見 的 心 律 不 整 疾 患, 導 致 AF 患 者 死 亡 或 致 病 殘 障 最 大 的 因 素 就 是 中 風 或 全 身 性 血 管 栓 塞, 有 鑑 於 此, 台 灣 腦 中 風 學 會 邀 集 專 家 群 研 擬 腦 中 風 危 險 因 子 防 治 指 引 : 心 房 纖 維 顫 動 自 2011 年 初 陸 續 舉 辦 相 關 研 討 會 彙 整 各 方 意 見, 爾 後 邀 集 各 醫 院 專 家 群 討 論, 確 定 此 治 療 共 識 的 章 節 與 負 責 醫 師, 最 後 由 傅 維 仁 醫 師 林 雅 如 醫 師 及 其 馬 偕 團 隊 整 理 撰 寫 於 2011 年 9 月 18 日 召 集 小 組 會 議, 針 對 共 識 文 本 內 容 進 行 討 論, 修 正 之 文 稿 再 經 由 電 子 郵 件 送 小 組 會 議 成 員 審 閱, 並 於 年 會 之 際, 印 製 成 冊 提 供 各 會 員 審 視, 並 於 10 月 30 日 上 午 進 行 簡 報, 爾 後 又 根 據 各 方 建 議 進 行 修 改, 再 送 小 組 成 員 審 閱 2012 年 2 月 再 將 修 訂 草 案 放 上 學 會 網 站, 徵 求 各 會 員 及 熱 心 人 士 建 議,3 月 18 日 召 開 小 組 會 議 逐 字 審 閱, 最 後 彙 整 成 定 稿, 提 供 臨 床 醫 師 作 為 治 療 參 考 本 指 引 從 組 成 發 展 團 隊 到 編 纂 完 成, 過 程 與 先 前 學 會 制 定 其 他 指 引 一 樣, 以 實 證 醫 學 為 基 礎, 並 遵 循 標 準 化 流 程, 其 方 法 學 指 引 範 圍 相 關 聲 明 亦 與 已 制 定 之 指 引 一 致, 請 參 閱 台 灣 腦 中 風 防 治 指 引 2008 導 言 及 方 法 學 在 此 感 謝 參 與 研 擬 腦 中 風 危 險 因 子 防 治 指 引 : 心 房 纖 維 顫 動 的 所 有 專 家 群 ( 名 單 請 見 次 頁 ), 在 繁 忙 的 臨 床 與 研 究 工 作 之 餘, 為 此 治 療 共 識 奉 獻 心 力 腦 中 風 治 療 與 處 理 共 識 召 集 人

目 錄 前 言 1 傅 維 仁 醫 師 / 胡 漢 華 醫 師 心 房 纖 維 顫 動 : 流 行 病 學 危 險 因 子 及 患 者 腦 中 風 的 臨 床 表 現 1 AF 之 盛 行 率 與 發 生 率 2 導 致 AF 之 相 關 危 險 因 子 及 其 臨 床 症 狀 2 AF 的 類 型 3 AF 導 致 中 風 之 臨 床 表 現 3 周 兆 亮 醫 師 / 林 雅 如 醫 師 / 傅 維 仁 醫 師 / 陳 志 弘 醫 師 */ 李 宗 海 醫 師 * 心 房 纖 維 顫 動 患 者 腦 中 風 風 險 層 級 評 估 4 危 險 因 子 的 評 估 4 CHADS 2 Score 4 CHA 2 DS 2 VASc Score 6 目 前 建 議 7 其 他 危 險 因 子 8 傅 維 仁 醫 師 / 林 雅 如 醫 師 / 許 弘 毅 醫 師 */ 劉 嘉 為 醫 師 * 心 房 纖 維 顫 動 患 者 抗 血 栓 治 療 之 證 據 與 建 議 8 心 房 纖 維 顫 動 患 者 腦 中 風 的 預 防 8 Aspirin 在 AF 患 者 的 治 療 證 據 8 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 (VKA) 在 AF 患 者 的 治 療 證 據 9 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 (VKA) 與 抗 血 小 板 藥 物 的 比 較 9 合 併 使 用 口 服 VKA 與 抗 血 小 板 藥 物 11 使 用 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 (VKA) 之 理 想 的 INR 值 13 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 AF 患 者 的 治 療 證 據 15 特 殊 情 況 抗 凝 血 劑 的 使 用 21 黃 英 庭 醫 師 / 林 雅 如 醫 師 / 傅 維 仁 醫 師 / 連 立 明 醫 師 */ 彭 家 勛 醫 師 */ 鄭 建 興 醫 師 * 心 房 纖 維 顫 動 患 者 急 性 缺 血 性 腦 中 風 之 處 理 21 抗 凝 血 劑 在 急 性 中 風 的 治 療 證 據 22

心 房 纖 維 顫 動 患 者 使 用 血 栓 溶 解 劑 之 注 意 事 項 23 林 雅 如 醫 師 / 黃 英 庭 醫 師 / 傅 維 仁 醫 師 */ 葉 守 正 醫 師 * 心 房 纖 維 顫 動 患 者 使 用 抗 血 栓 劑 導 致 顱 內 出 血 的 風 險 及 處 置 24 抗 凝 血 劑 引 起 顱 內 出 血 的 發 生 率 24 抗 凝 血 劑 引 起 顱 內 出 血 的 誘 發 因 子 24 抗 血 栓 劑 引 起 嚴 重 出 血 的 風 險 評 估 24 處 置 27 口 服 VKA (warfarin) 導 致 出 血 之 處 理 27 直 接 凝 血 酶 抑 制 劑 (dabigatran) 導 致 凝 血 病 變 的 還 原 處 理 28 凝 血 因 子 Xa 抑 制 劑 (ribaroxaban) 導 致 凝 血 病 變 的 還 原 處 理 28 重 新 使 用 抗 凝 血 劑 的 時 機 28 預 後 29 周 兆 亮 醫 師 / 葉 如 芬 醫 師 / 朱 政 一 醫 師 / 林 瑞 泰 醫 師 */ 林 雅 如 醫 師 * 心 房 纖 維 顫 動 患 者 手 術 或 侵 入 性 治 療 或 檢 查 之 處 理 29 手 術 前 後 抗 凝 血 劑 的 使 用 29 特 定 的 臨 床 狀 況 - AF 合 併 穩 定 的 冠 狀 動 脈 疾 病 或 是 頸 動 脈 疾 病 29 傅 維 仁 醫 師 / 林 雅 如 醫 師 / 黃 英 庭 醫 師 口 服 VKA (warfarin) 與 其 他 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 的 比 較 與 轉 換 31 Warfarin 的 優 點 31 Warfarin 的 注 意 事 項 31 Dabigatran rivaroxaban 及 apixaban 的 優 點 32 Dabigatran rivaroxaban 及 apixaban 等 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 使 用 時 的 注 意 事 項 及 與 使 用 warfarin 的 差 異 32 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 與 傳 統 口 服 抗 凝 血 劑 之 間 的 轉 換 34 陳 律 安 醫 師 / 林 雅 如 醫 師 / 傅 維 仁 醫 師 / 陳 龍 醫 師 / 陳 志 弘 醫 師 / 劉 崇 祥 醫 師 */ 鄭 建 興 醫 師 */ 趙 雅 琴 醫 師 * 結 語 35 傅 維 仁 醫 師 / 胡 漢 華 醫 師 參 考 文 獻 35 註 :* 為 共 同 召 集 人

前 言 心 房 纖 維 顫 動 (atrial fibrillation, AF) 是 臨 床 上 最 常 見 的 心 律 不 整 疾 患, 而 且 隨 著 年 齡 增 長, 發 生 率 亦 直 線 增 加 據 統 計,65 歲 老 人 中 約 有 5% 患 有 AF, 但 是 在 大 於 80 歲 以 上 的 族 群 中, 其 盛 行 率 高 達 10% 隨 著 人 口 老 化,AF 的 盛 行 率 將 會 越 來 越 高 導 致 AF 患 者 死 亡 或 致 病 殘 障 最 大 的 因 素 就 是 中 風 或 全 身 性 血 管 栓 塞, 而 這 些 是 可 以 經 由 適 當 使 用 抗 血 栓 藥 物 來 預 防 的 雖 然 我 們 早 已 清 楚 AF 是 中 風 的 高 危 險 因 子, 也 知 道 預 防 的 必 要 性, 以 及 口 服 抗 凝 血 劑 的 確 能 有 效 降 低 中 風 的 風 險, 但 因 為 眾 多 因 素, 尤 其 是 出 血 的 考 量, 使 得 在 臨 床 運 用 上, 各 國 的 統 計 中, 處 方 適 當 的 抗 血 栓 藥 物, 尤 其 是 抗 凝 血 劑 的 比 例 仍 然 偏 低! 據 統 計, 自 1999 年 以 來 西 方 國 家 對 於 AF 患 者 處 方 口 服 抗 凝 血 劑 的 比 例 由 37% 到 67% 不 等 其 中 2004 年 歐 洲 SAFE II 研 究 中, 只 有 22.2% 高 風 險 的 AF 患 者 在 中 風 前 已 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 ;1997 年 美 國 醫 院 的 研 究 只 有 27%, 到 2007 年 西 雅 圖 研 究 中 抗 血 栓 藥 物 的 使 用 比 例, 則 約 達 59% 根 據 台 灣 地 區 2003 至 2004 年 中 央 健 康 保 險 局 資 料 庫 針 對 AF 患 者 處 方 抗 血 栓 藥 物 與 否 的 調 查 結 果 發 現, 即 使 高 達 70% 以 上 的 患 者 屬 於 栓 塞 高 風 險 群, 仍 僅 約 1/4 (24.7%) 的 患 者 得 到 適 當 的 抗 血 栓 治 療 而 在 2006~2008 年 的 台 灣 腦 中 風 登 錄 資 料 中 顯 示, 中 風 合 併 AF 的 患 者 出 院 處 方 抗 凝 血 劑 的 比 例 平 均 只 有 28.28% 隨 著 明 確 風 險 級 數 評 估 的 建 議 與 相 關 危 險 因 子 ( 如 高 血 壓 高 血 脂 及 糖 尿 病 ) 的 控 制, 患 者 照 護 的 進 步, 以 及 新 型 抗 凝 血 藥 物 的 發 展,AF 患 者 中 風 預 防 的 策 略 將 有 重 大 變 革 本 指 引 將 包 含 下 列 主 題 :AF 的 盛 行 率 發 生 率 危 險 因 子 與 AF 所 致 中 風 的 臨 床 表 現 ; 如 何 正 確 評 估 AF 患 者 的 風 險 級 數 ;AF 患 者 預 防 中 風 抗 血 栓 治 療 之 證 據 與 建 議 ( 含 抗 血 小 板 劑 抗 凝 血 劑 -- 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 warfarin 及 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 ) ;AF 患 者 急 性 缺 血 性 中 風 之 處 理 ; 使 用 抗 血 栓 劑 導 致 嚴 重 出 血 的 風 險 評 估 與 緊 急 處 置 ; 抗 凝 血 劑 的 藥 物 交 互 作 用 與 手 術 前 後 或 侵 入 性 檢 查 時 的 處 理 ; 以 及, 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 治 療 與 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 的 比 較 與 轉 換 方 式 等 希 望 藉 由 此 準 則, 整 理 出 目 前 最 及 時 的 實 證 醫 學 證 據 與 建 議, 協 助 臨 床 醫 師 對 於 AF 患 者 中 風 的 預 防 提 供 最 適 當 的 選 擇 心 房 纖 維 顫 動 : 流 行 病 學 危 險 因 子 及 患 者 腦 中 風 的 臨 床 表 現 AF 是 缺 血 性 中 風 的 主 要 危 險 因 子 之 一 (1), 大 約 佔 所 有 缺 血 性 中 風 的 12-20% (2-5) 根 1

據 台 灣 腦 中 風 登 錄 資 料 顯 示 (6),16.5% 的 缺 血 性 中 風 或 暫 時 性 腦 缺 血 發 作 (transient ischemic attack, TIA) 個 案 患 有 AF AF 患 者 發 生 中 風 的 機 率 是 正 常 人 的 5 倍 以 上, 若 患 者 合 併 其 他 心 血 管 疾 病 則 風 險 更 高 (2) 對 於 未 服 用 抗 凝 血 劑 之 AF 患 者 來 說, 若 之 前 並 無 中 風 或 TIA 的 病 史, 則 每 年 發 生 中 風 的 機 率 大 約 是 2.5-4%( 臨 床 試 驗 的 族 群 中 發 現 每 年 發 生 中 風 的 比 率 大 約 4% (7), 而 在 一 個 大 型 門 診 調 查 中, 其 風 險 大 約 是 2.5% (8) ) AF 導 致 之 中 風 經 常 造 成 嚴 重 的 神 經 學 症 狀, 甚 至 導 致 死 亡, 因 而 耗 費 龐 大 的 社 會 成 本 (9), 因 此 如 何 在 中 風 發 生 之 前 先 行 積 極 預 防, 才 是 目 前 最 重 要 的 課 題 AF 之 盛 行 率 與 發 生 率 因 為 人 口 逐 漸 老 化 的 結 果, 導 致 AF 的 盛 行 率 與 發 生 率 快 速 增 加 在 抗 凝 血 劑 與 AF 危 險 因 子 的 ATRIA 研 究 中 發 現, 估 計 在 美 國 約 有 210 萬 名 AF 患 者, 而 且 隨 年 齡 增 加 有 明 顯 上 升 的 趨 勢 ( < 55 歲 約 0.1%;> 80 歲 高 達 9% ) (10), 預 計 到 2050 年 這 個 數 字 會 增 加 2.5 倍 而 在 Olmsted County 研 究 中 發 現, 過 去 21 年 來 AF 的 比 例 增 加 12.6%, 所 以 估 計 2050 年 時 美 國 將 有 1600 萬 名 AF 患 者 (11) 在 以 新 北 市 金 山 社 區 為 基 礎 所 作 的 前 瞻 性 研 究 中,3560 名 受 試 者 有 1.4% 男 性 及 0.7% 女 性 為 AF, 追 蹤 發 現 每 年 每 1 千 人 發 生 AF 的 比 例, 在 男 性 為 1.68, 在 女 性 是 0.76 (12) 一 個 利 用 中 央 健 康 保 險 局 資 料 庫 全 國 性 的 觀 察 研 究 中 也 發 現, 出 院 診 斷 為 AF 的 患 者 在 研 究 期 間 增 加 了 1.65 倍, 由 1997 年 每 10 萬 人 有 91 人, 增 加 到 2002 年 每 10 萬 人 有 150 人 之 多 ; 其 中 < 50 歲 者, 每 10 萬 人 約 有 4 人 是 AF; 但 80 歲 以 上, 每 10 萬 人 就 有 1571 人 是 AF 患 者, 男 性 比 例 明 顯 較 女 性 為 高 (137 vs 116/ 100,000) (13) 導 致 AF 之 相 關 危 險 因 子 及 其 臨 床 症 狀 最 常 導 致 AF 的 病 因 包 括 高 血 壓 症 狀 性 心 衰 竭 瓣 膜 性 心 臟 病 (30% AF 患 者 合 併 瓣 膜 性 心 臟 病, 尤 其 是 二 尖 瓣 及 主 動 脈 瓣 狹 窄 或 逆 流 ) 缺 血 性 心 臟 病 糖 尿 病 甲 狀 腺 功 能 疾 患 先 天 性 心 臟 病 ( 心 房 間 隔 缺 損 ) 肥 胖 慢 性 阻 塞 性 肺 病 睡 眠 呼 吸 中 止 症 候 群 慢 性 腎 病 等 等 本 指 引 主 要 討 論 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 (non-valvular AF, NVAF) AF 臨 床 上 通 常 沒 有 症 狀, 但 也 可 能 出 現 心 悸 胸 悶 呼 吸 短 促 頭 昏 甚 而 暈 厥 最 簡 易 辨 別 的 臨 床 徵 兆 就 是 非 常 不 規 則 的 脈 搏 有 不 少 患 者 在 發 生 缺 血 性 中 風 或 下 肢 血 管 栓 塞 或 心 衰 竭 時 才 被 診 斷 出 AF 在 一 個 大 型 的 國 際 性 調 查 中 發 現, 由 有 症 狀 到 確 定 是 AF 而 予 以 處 理 平 均 大 約 延 遲 了 2.6 年 (14) 2

AF 的 類 型 依 照 AF 出 現 的 時 程 及 其 表 現 可 分 以 下 5 種 (15) : 1. 初 診 斷 之 AF (first-diagnosed AF): 任 何 患 者 首 次 診 斷 為 AF 者 ; 2. 陣 發 性 AF (paroxysmal AF):48 小 時 內 會 自 動 回 復 正 常 心 律 者 ( 超 過 48 小 時 者, 其 自 動 恢 復 正 常 心 律 的 機 率 偏 低, 此 時 應 考 慮 使 用 抗 凝 血 劑 ); 3. 持 續 性 AF (persistent AF):AF 出 現 超 過 7 天 以 上, 或 需 要 使 用 藥 物 或 心 臟 電 擊 以 回 復 正 常 心 律 者 ; 4. 長 期 持 續 性 AF (long-standing persistent AF):AF 出 現 超 過 1 年 以 上, 決 定 考 慮 採 取 節 律 控 制 (rhythm control) 之 策 略 者 ; 5. 永 久 性 AF (permanent AF): 當 患 者 與 醫 師 皆 認 同 AF 已 是 不 可 逆 的 存 在, 不 需 再 做 節 律 控 制 的 考 量 時 AF 導 致 中 風 之 臨 床 表 現 AF 患 者 一 旦 發 生 中 風 通 常 是 心 因 性 的 栓 塞, 約 佔 所 有 心 因 性 栓 塞 的 50-69% (16-18), 導 致 大 血 管 ( 例 如 直 接 堵 塞 住 3mm 大 小 的 中 大 腦 動 脈 近 端 ) 的 梗 塞 (19), 會 產 生 較 嚴 重 的 臨 床 症 狀, 預 後 也 較 差 其 臨 床 症 狀 通 常 是 突 然 發 病 而 非 漸 進 式 的, 在 一 開 始 發 生 時 最 嚴 重, 常 合 併 意 識 不 清 及 嚴 重 偏 癱, 但 症 狀 也 可 能 很 快 就 改 善, 此 時 是 早 期 血 管 再 通 之 徵 象 典 型 的 症 狀 常 出 現 大 腦 皮 質 功 能 的 缺 陷, 如 失 語 症 及 視 野 缺 損 等 等 常 常 多 處 不 同 血 管 流 域 同 時 受 到 影 響, 或 身 體 其 他 血 管 或 器 官 栓 塞 AF 引 起 的 腦 梗 塞, 相 較 於 其 它 的 原 因, 更 容 易 合 併 出 血 性 梗 塞 以 及 初 始 時 心 悸 等 (20-24) 根 據 Copenhagen Stroke Study (25),AF 患 者 發 生 中 風 後, 有 較 高 的 比 率 出 現 神 智 狀 態 下 降 手 腳 無 力, 以 及 吞 嚥 困 難 ; 住 院 天 數 也 比 沒 有 AF 的 患 者 增 加 約 20%, 出 院 可 回 家 的 比 率 約 減 少 40%, 這 些 患 者 的 死 亡 率 也 明 顯 增 高 根 據 義 大 利 的 研 究 (1),AF 中 風 的 5 年 死 亡 率 大 約 是 正 常 心 律 中 風 的 兩 倍, 同 時 也 是 影 響 死 亡 的 獨 立 預 測 因 子 早 期 (1995 年 ) 臺 大 醫 院 SCAN IV 的 中 風 登 錄 資 料 顯 示,AF 中 風 患 者 住 院 中 死 亡 率 約 是 21.8%, 一 個 月 內 的 死 亡 率 則 約 17.3%, 遠 比 其 他 非 心 因 性 栓 塞 的 患 者 為 高 (4) 而 在 2005~2007 年 馬 偕 醫 院 一 個 小 型 觀 察 研 究 中 發 現, 有 52.4% AF 患 者 會 存 留 嚴 重 的 功 能 殘 廢 甚 至 死 亡, 其 中 死 亡 率 約 是 11.3% (3) 另 外, 歐 洲 7 國 4462 名 患 者 第 一 次 中 風 的 研 究 (26), 顯 示 AF 患 者 的 預 後 為 失 能 狀 態 的 風 險 約 比 正 常 心 律 者 增 加 50% 而 在 日 本 的 研 究 中 (27), 根 據 16922 名 患 者 中 風 登 錄 的 資 料 顯 示, 僅 有 36.6% 的 心 因 性 栓 塞 患 者 有 較 好 的 預 後 除 了 往 後 之 生 活 品 質 大 受 影 3

響 之 外 (28), 因 各 種 原 因 導 致 死 亡 的 相 對 風 險 約 是 正 常 心 律 者 的 1.87 倍 (29,30) 在 REACH study (31) 中 亦 發 現,AF 患 者 若 同 時 又 合 併 其 他 動 脈 血 管 硬 化 危 險 因 子 者, 追 蹤 一 年 的 死 亡 率 為 4.3%; 沒 有 AF 的 患 者 則 為 2.3% 再 者,AF 患 者 不 僅 發 生 一 次 嚴 重 可 能 致 死 之 中 風 而 已, 比 正 常 心 律 者 也 有 更 高 的 比 例 發 生 再 度 中 風 (1) 在 奇 美 醫 院 中 風 患 者 1 年 內 再 度 入 院 的 研 究 中 亦 發 現 AF 是 重 要 導 致 再 入 院 的 危 險 因 子 之 一 (hazard ratio=1.39,p=0.001) (32) 心 房 纖 維 顫 動 患 者 腦 中 風 風 險 層 級 評 估 危 險 因 子 的 評 估 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 患 者 其 中 風 的 風 險 差 異 很 大, 主 要 與 是 否 曾 有 中 風 病 史, 或 合 併 其 他 相 關 疾 病, 及 是 否 使 用 抗 血 栓 藥 物 有 關 合 宜 地 使 用 抗 凝 血 劑 治 療, 可 以 有 效 降 低 約 60% 缺 血 性 中 風 的 發 生 ; 但 使 用 抗 凝 血 劑 治 療 時, 會 增 加 出 血 的 風 險, 且 患 者 必 須 定 期 抽 血 追 蹤 調 整 藥 物 劑 量 所 以 如 何 評 量 AF 患 者 未 來 中 風 的 風 險, 以 判 斷 誰 能 從 抗 凝 血 劑 治 療 中 得 到 最 大 的 好 處, 是 非 常 重 要 的 因 此 一 個 準 確 客 觀 且 可 靠 的 風 險 層 級 表 (risk stratification scheme) 可 以 提 供 患 者 及 醫 師 更 明 智 地 選 擇 抗 血 栓 治 療 的 種 類 若 能 正 確 判 別 低 風 險 的 單 純 (lone) AF 族 群, 將 可 使 他 們 免 於 使 用 抗 凝 血 劑 造 成 的 出 血 及 不 便 目 前 已 有 多 種 風 險 層 級 表 可 使 用 於 AF 患 者 身 上, 如 AFI SPAF Framingham Heart Study ACCP CHADS 2 score 等 (33) 這 些 層 級 表 的 建 立 大 部 份 來 自 臨 床 試 驗 中 未 使 用 抗 凝 血 藥 物 的 族 群, 缺 點 是 其 中 有 些 與 栓 塞 相 關 的 危 險 因 子 都 未 被 記 錄 (34) 目 前 最 常 用 的 中 風 風 險 層 級 表 是 CHADS 2 score (17) CHADS 2 Score CHADS 2 score 乃 由 AFI (Hypertension, diabetes mellitus, stroke or TIA) 與 SPAF (blood pressure > 160 mmhg, recent heart failure, 75 years or older and being female, TIA or stroke) 兩 大 臨 床 試 驗, 針 對 住 院 中 AF 患 者 設 計 發 展 組 合 而 來 由 於 使 用 上 簡 單 方 便, 所 以 被 廣 泛 運 用 於 歐 美 各 個 臨 床 指 引 中, 如 NICE (35) ACCP (36) ACC/AHA 及 ESC (37) 等 CHADS 2 score 中 的 危 險 因 子 如 下 : 1. Congestive heart failure 鬱 血 性 心 衰 竭 ( 意 指 最 近 100 天 內 出 現 之 症 狀 性 心 衰 竭, 非 僅 相 關 病 史 ); 4

2. Hypertension 高 血 壓 病 史 ( 非 原 本 SPAF 中 的 systolic BP > 160mmHg, 因 為 即 使 是 控 制 良 好 的 高 血 壓, 仍 是 引 發 中 風 的 獨 立 危 險 因 子 ); 3. Age 年 齡 75 歲 ( 包 括 男 女 性, 而 非 只 針 對 女 性, 因 為 兩 者 風 險 相 當 ); 4. Diabetes mellitus 糖 尿 病 ; 5. Stroke or TIA 缺 血 性 中 風 或 暫 時 性 腦 缺 血 發 作 等 其 中 缺 血 性 中 風 或 TIA 患 者 因 再 中 風 風 險 高, 計 分 為 2 分, 其 餘 4 項 各 為 1 分 目 前 較 為 大 家 所 接 受 的 為 修 改 版 的 分 級 以 score 0 為 低 風 險,1 為 中 度 風 險, 2 為 高 度 風 (38) 險 ( 表 3-1A,B,C) 危 險 因 子 分 數 表 3-1A Congestive heart failure 1 Hypertension 1 Age 75 1 Diabetes mellitus 1 Stroke or TIA 2 風 險 層 級 低 風 險 中 度 風 險 高 風 險 表 3-1B CHADS 2 ( 原 始 版 ) Score 0 Score 1-2 Score 3-6 CHADS 2 ( 修 改 版 ) Score 0 Score 1 Score 2-6 CHADS 2 score 校 正 後 每 年 中 風 率 (%) 表 3-1C (95% 信 賴 區 間 ) 0 1.9 (1.2-3.0) 1 2.8 (2.0-3.8) 2 4.0 (3.1-5.1) 3 5.9 (4.6-7.3) 4 8.5 (6.3-11.1) 5 12.5 (8.2-17.5) 6 18.2 (10.5-27.4) 表 3-1A,B,C. The CHADS 2 stroke risk stratification score. Adapted from Gage et al. 2001 雖 然 CHADS 2 score 與 其 他 風 險 層 級 表 有 相 當 的 準 確 度, 也 能 夠 分 辨 出 低 風 險 而 不 需 使 用 抗 凝 血 劑 的 族 群, 但 仍 有 其 限 制 (39) 包 括 將 相 當 大 族 群 的 AF 患 者 分 到 中 度 風 險 區 ( 61.9% [classic], 34.9% [revised] ) (33) 及 未 能 含 括 某 些 血 栓 栓 塞 患 者 之 危 險 因 子 所 以 5

部 分 被 歸 類 為 低 風 險 族 群 患 者 (20.4%), 如 果 沒 有 使 用 抗 凝 血 劑, 仍 有 1.4% 之 年 中 風 率 現 階 段 AF 患 者 可 以 利 用 之 風 險 層 級 表 對 於 血 栓 栓 塞 事 件 的 預 測 仍 不 盡 理 想 (34,40,41), 即 使 經 過 多 方 修 飾 仍 改 善 有 限 (40) 區 分 高 風 險 族 群 的 患 者 固 然 重 要, 但 是 找 出 不 需 使 用 抗 血 栓 藥 物 或 只 要 使 用 aspirin 的 低 風 險 族 群 更 是 不 容 忽 視 而 對 於 中 度 危 險 的 族 群, 大 部 分 指 引 的 描 述 都 是 可 用 warfarin 或 aspirin (35-37) 但 是 這 樣 的 建 議 常 常 導 致 許 多 的 不 確 定 性, 造 成 臨 床 醫 師 作 為 不 處 方 warfarin( 華 法 令 / 可 邁 丁 ) 的 原 因 所 以, 臨 床 醫 師 需 要 更 加 確 認 本 來 歸 類 為 低 風 險 的 患 者 的 確 是 低 風 險, 不 會 產 生 進 一 步 的 栓 塞 事 件 因 此, 為 了 彌 補 CHADS 2 score 的 不 足,Lip 教 授 提 出 CHA 2 DS 2 VAS C score (38) CHA 2 DS 2 VASc Score 此 風 險 分 級 在 原 有 的 CHADS 2 score 危 險 因 子 外, 再 將 血 管 疾 病 ( 心 肌 梗 塞 週 邊 血 管 疾 病 或 主 動 脈 斑 塊 ) 年 齡 65-74 歲 及 女 性 等 納 入 風 險 的 計 分 每 一 項 增 加 的 危 險 (38) 因 子 計 算 為 1 分, 且 年 紀 超 過 75 歲 者 改 給 2 分 ( 表 3-2A,B) 危 險 因 子 分 數 表 3-2A Congestive heart failure/left ventricular dysfunction 1 Hypertension 1 Age 75 y 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/transient ischemic attack/thromboembolism 2 Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery 1 disease, or aortic plaque) Age 65-74 y 1 Sex category (ie female gender) 1 低 風 險 中 度 風 險 高 風 險 表 3-2B Score 0 Score 1 Score 2 表 3-2A,B. The 2009 Birmingham schema expressed as a point-based scoring system, with the acronym CHA 2 DS 2VASc 在 CHA 2 DS 2VASc score,0 為 低 風 險,1 為 中 度 風 險, 2 為 高 風 險 這 個 計 算 方 式 曾 經 在 以 1084 名 AF 患 者 追 蹤 1 年 的 Euro Heart survey 中 做 過 驗 證 (38) 這 個 改 良 的 計 分 系 統 比 ACCP, CHADS 2 score, 2006 ACC/AHA/ESC 的 風 險 層 級 表 對 於 預 測 栓 塞 事 件 表 現 稍 佳 ( c-statistic 0.61 vs 0.56 ), 可 能 是 因 為 只 有 少 部 分 患 者 被 歸 於 中 等 風 險 ( 15.1% 6

vs 61.9% by CHADS 2 score ) 之 故 當 CHA 2 DS 2VASc score 增 加 時, 的 確 有 稍 微 增 加 栓 塞 事 件 的 趨 勢 ( p trend = 0.003 ); 而 當 CHA 2 DS 2VASc score 分 數 為 0 者, 都 沒 有 出 現 任 何 的 栓 塞 事 件 ; 對 於 1 分 而 沒 有 服 用 抗 凝 血 劑 的 患 者, 第 1 年 發 生 栓 塞 事 件 的 比 例 是 0.6% 雖 然 CHA 2 DS 2VASc score 1 分 的 患 者, 整 體 中 風 的 比 例 並 不 高 ( 真 的 只 是 中 度 風 險 ), 但 是 必 須 注 意 的 是 並 非 每 項 危 險 因 子 的 中 風 風 險 均 同 其 中, 糖 尿 病 及 年 紀 65 至 74 歲 者 有 較 高 的 風 險 而 不 管 是 CHADS 2 或 CHA 2 DS 2VASc score 中 2 分 的 患 者, 雖 然 都 是 2 分, 事 實 上 其 中 風 風 險 並 不 完 全 一 樣, 視 其 2 分 的 組 成 而 定, 例 如 其 中 單 是 有 中 風 或 TIA 病 史 者 就 比 任 何 其 他 兩 項 風 險 相 加 更 高 (42) 這 個 改 良 式 的 計 分 方 式 的 確 能 更 有 效 區 分 低 風 險 患 者 (1 年 內 沒 有 任 何 栓 塞 事 件 發 生 ), 但 是 在 進 一 步 廣 泛 運 用 此 計 分 系 統 之 前, 我 們 仍 然 需 要 更 多 更 大 族 群, 且 不 同 世 代 的 AF 患 者 做 認 證, 以 反 應 各 式 的 臨 床 狀 況 (37) 根 據 2011ACCF/AHA/HRS 發 表 之 臨 床 指 引 將 各 相 關 危 險 因 子 做 以 下 分 類 ( 表 3-3): 低 風 險 因 子 ( 較 少 證 據 確 認 ) (less validated or weak risk factors) 中 度 風 險 因 子 (moderate-risk factors) 高 風 險 因 子 (high-risk factors) 女 性 年 紀 75 歲 曾 有 中 風 或 TIA 或 全 身 性 栓 塞 症 病 史 年 齡 65~74 歲 高 血 壓 二 尖 瓣 狹 窄 冠 心 病 症 狀 性 心 衰 竭 人 工 心 瓣 膜 甲 狀 腺 機 能 亢 進 左 心 室 射 出 率 < 30% 糖 尿 病 目 前 建 議 在 新 的 2010 年 ESC 指 引 中 建 議 先 使 用 CHADS 2 score 評 估, 當 其 CHADS 2 score 為 0 到 1 分, 或 考 量 需 要 評 估 更 多 相 關 血 管 危 險 因 子 時, 就 需 要 用 更 詳 細 的 CHA 2 DS 2VASc score (15) 而 Canadian Cardiovascular Society (CCS) 的 指 引 只 建 議 使 用 CHADS 2 score 作 為 風 險 層 級 評 估 (43) 但 是, 一 項 利 用 健 保 資 料 庫 (1997~2008 年 ) 之 大 型 統 計 發 現, 台 灣 AF 患 者 發 生 缺 血 性 中 風 的 比 例 較 西 方 國 家 低, 而 且 與 CHADS 2 或 CHA 2 DS 2VASc score 對 照, 患 者 的 高 血 壓 與 中 風 的 相 關 性 更 高 (44), 因 此, 在 使 用 此 兩 種 風 險 層 級 表 上, 東 西 方 可 能 存 在 差 異 目 前 臨 床 上 仍 建 議 使 用 此 兩 種 簡 易 且 可 靠 的 風 險 層 級 表 7

其 他 危 險 因 子 除 了 上 述 根 據 不 同 的 臨 床 狀 況 所 建 立 的 風 險 層 級 表 之 外, 亦 有 以 蛋 白 尿 血 中 體 液 因 子 ( 如 :NT-proBNP ctroponin-i 或 D-dimer), 或 心 臟 超 音 波 的 特 殊 表 現 如 : 左 心 房 血 栓 左 心 房 自 發 性 回 音 (spontaneous echo contrast) 左 心 耳 血 流 速 度 降 低 (low left atrial appendage velocity) 或 主 動 脈 內 之 動 脈 硬 化 斑 塊 等, 來 判 定 AF 患 者 是 否 屬 於 高 危 險 群 然 而 這 些 參 數 的 臨 床 應 用 價 值 仍 有 待 進 一 步 驗 證 最 後, 在 決 定 使 用 抗 凝 血 劑 與 否 時, 不 僅 要 考 慮 栓 塞 的 風 險, 同 時 也 必 須 考 慮 出 血 的 風 險 ( 詳 見 後 敘 ) (42) 心 房 纖 維 顫 動 患 者 抗 血 栓 治 療 之 證 據 與 建 議 心 房 纖 維 顫 動 患 者 腦 中 風 的 預 防 Aspirin 在 AF 患 者 的 治 療 證 據 綜 合 分 析 8 個 大 型 隨 機 臨 床 試 驗 (45) AFASAK I (46,47) SPAF I (48) EAFT (49) ESPS 2 (50) UK-TIA (51) LASAF (52) JAST (53) SAFT (54) 共 4876 名 AF 患 者, 證 實 接 受 抗 血 小 板 藥 物 治 療 者, 比 起 接 受 安 慰 劑 治 療 或 不 接 受 治 療 者, 更 能 有 效 地 減 少 AF 患 者 的 血 栓 栓 塞 事 件 與 安 慰 劑 或 不 治 療 者 相 比, 單 獨 接 受 aspirin (50-1300 mg/d) 治 療 的 3990 名 AF 患 者, 所 有 類 型 中 風 的 發 生 可 以 降 低 相 對 風 險 19% (relative risk reduction, RRR: 19%, 95% confidence interval, CI:1%-35%) 其 中, 無 中 風 病 史 之 AF 患 者, 接 受 aspirin 治 療 者, 其 每 年 中 風 的 發 生 率 為 2.1%-2.7%; 而 有 中 風 病 史 之 AF 患 者, 接 受 aspirin 治 療 者, 其 每 年 中 風 的 發 生 率 為 2.5% 至 於 重 大 的 顱 外 出 血 事 件 或 死 亡 率, 不 論 是 使 用 抗 血 小 板 藥 物 或 安 慰 劑 或 不 治 療 者, 皆 無 明 顯 差 異 雖 然 各 臨 床 試 驗 中 aspirin 的 劑 量 差 異 頗 大, 但 並 不 影 響 結 果, 就 藥 理 作 用 而 言,aspirin 75 mg 的 劑 量, 即 可 有 效 抑 制 血 小 板 的 功 能, 況 且 使 用 較 高 劑 量 的 aspirin, 其 出 血 機 率 也 較 高, 因 此 低 劑 量 aspirin ( 每 日 75 mg-100 mg) 是 臨 床 合 理 的 使 用 劑 量 (15) 將 上 述 4 個 大 型 臨 床 試 驗 (AFASAK I SPAF I ESPS 2 LASAF) 綜 合 分 析 顯 示 (45), 所 有 中 風 患 者 中, 有 64% 為 失 能 性 中 風 單 獨 使 用 aspirin 僅 能 降 低 AF 患 者 發 生 失 能 性 中 風 的 風 險 13% (95% CI:18%-36%); 而 降 低 非 失 能 性 中 風 風 險 29% (95% CI: 6%-53%) 若 由 其 中 5 個 臨 床 試 驗 (AFASAK I SPAF I ESPS 2 LASAF JAST) 針 對 AF 患 者 發 生 缺 血 性 中 風 風 險 所 作 的 分 析 顯 示 (45),aspirin 治 療 能 降 低 其 風 險 21% (CI 8

95%:1%-38%) 此 外, 年 紀 大 的 患 者 使 用 aspirin 並 不 比 使 用 抗 凝 血 劑 更 加 安 全 (53) 根 據 SPAF I (48) 臨 床 試 驗, 年 齡 >75 歲 的 AF 患 者, 使 用 aspirin 並 不 能 有 效 預 防 嚴 重 中 風 或 中 風 的 復 發 2006 年 日 本 的 JAST 研 究 顯 示 (53), 單 純 AF 患 者 (CHADS 2 0), 無 論 是 接 受 aspirin (150-200 mg/d) 的 治 療 組 或 不 接 受 任 何 抗 血 栓 治 療 的 控 制 組, 其 發 生 心 血 管 疾 病 導 致 死 亡 症 狀 性 腦 梗 塞 及 TIA 的 機 率 (aspirin vs control: 3.1% vs 2.4% per year), 和 重 大 出 血 的 機 率 (major bleeding:1.6% vs 0.4% per year, NS), 二 組 皆 無 顯 著 差 異 因 此 2010 年 ESC (15) guidelines 針 對 AF 且 CHADS 2 0 的 低 風 險 患 者, 不 建 議 使 用 任 何 抗 血 栓 藥 物 ; 然 而 2010 年 CCS (43) guideline 則 建 議 有 AF 或 心 房 撲 動 (atrial flutter) 的 CHADS 2 0 患 者, 應 接 受 aspirin (75-325 mg/d) 做 預 防 性 治 療 整 體 而 言,aspirin 治 療 在 AF 患 者 的 角 色 其 實 有 限, 除 非 患 者 有 服 用 抗 凝 血 劑 的 禁 忌 症, 才 考 慮 做 為 抗 血 栓 治 療 的 替 代 性 治 療 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 (Vitamin K Antagonist, VKA) 在 AF 患 者 的 治 療 證 據 自 1989 年 至 1992 年, 共 有 五 個 大 型 隨 機 臨 床 試 驗, 包 括 AFASAK I (46,47) SPAF I (48) BAATAF (55) CAFA (56) SPINAF (57) 分 別 證 實 : 對 於 NVAF 患 者 而 言, 適 量 (adjusted-dose) warfarin 治 療 是 有 效 的 初 級 預 防 措 施 (43) (7) 更 進 一 步 將 上 述 五 個 臨 床 試 驗 綜 合 分 析 發 現 與 對 照 組 相 比, 口 服 VKA 可 以 降 低 每 年 缺 血 性 中 風 1.4%-4.5% (RRR 68%; 95% CI: 50%-79%; P<0.001); 重 大 出 血 的 發 生 機 率 為 每 年 1.3%, 而 對 照 組 為 每 年 1% 1993 年 EAFT 的 研 究 (49), 也 證 實 適 量 warfarin 的 治 療, 是 發 生 缺 血 性 中 風 或 TIA 之 AF 患 者, 最 有 效 的 次 級 預 防 藥 物 上 述 5 個 初 級 預 防 臨 床 試 驗 及 一 個 次 級 預 防 的 臨 床 試 驗 綜 合 分 析 顯 示 (45), 使 用 適 量 warfarin 者, 未 來 發 生 所 有 類 型 中 風 的 RRR 值 為 64% (95% CI: 49%-74%), 初 級 預 防 方 面 的 絕 對 危 險 降 低 值 (ARR, absolute risk reduction) 為 每 年 2.7% (number needed to treat, NNT for 1 year to prevent 1 stroke= 37), 次 級 預 防 為 每 年 8.4% (NNT=12) 若 僅 考 量 發 生 缺 血 性 中 風 的 危 險, 使 用 適 量 warfarin 者, 可 以 降 低 67% 的 缺 血 性 中 風 風 險 (RRR=67%, 95% CI:54%-77%) 若 進 一 步 分 析 NVAF 患 者 使 用 適 量 warfarin 預 防 中 風 的 效 果 顯 示, 無 論 是 對 未 來 發 生 失 能 性 或 非 失 能 性 中 風 的 預 防 或 是 中 風 初 級 預 防 和 次 級 預 防 方 面, 皆 可 明 顯 降 低 NVAF 患 者 中 風 的 危 險 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 (Vitamin K Antagonist, VKA) 與 抗 血 小 板 藥 物 的 比 較 1989 年 至 2007 年 間, 直 接 比 較 適 量 warfarin 治 療 與 aspirin 治 療 的 隨 機 臨 床 試 驗 共 有 9 9

個, 包 括 了 AFASAK I (46,47) AFASAK II (58) BAFTA (59) Chinese ATAFS (60) EAFT (49) PATAF (61) WASPO (62) SPAF II (63) 和 Vemmos et al. (64), 總 共 納 入 4620 名 患 者 (65), 顯 示 口 服 VKA 在 預 防 所 有 類 型 中 風, 明 顯 優 於 aspirin (RRR: 39%, 95% CI:19%-53%), 對 於 中 風 的 初 級 預 防 每 年 ARR 值 為 0.9%, 而 次 級 預 防 為 7% (59) 2007 年 BAFTA 研 究 分 析 了 973 名 75 歲 以 上 AF 患 者, 平 均 追 蹤 2.7 年, 評 估 患 者 使 用 口 服 VKA (international normalized ratio, INR 目 標 值 2-3) 或 aspirin( 每 日 75mg), 在 主 要 療 效 指 標 (primary endpoint) 有 無 差 別, 包 括 發 生 致 命 失 能 性 及 所 有 類 型 的 中 風 顱 內 出 血 和 具 臨 床 症 狀 的 動 脈 血 栓 等, 結 果 發 現 口 服 VKA 組 明 顯 優 於 aspirin 組 [ 年 危 險 值 (yearly risk): 1.8% vs 3.8%; 相 對 危 險 值 (relative risk): 0.48, 95% CI:0.28-0.80, p= 0.003; 年 ARR 值 (yearly ARR): 2%, 95% CI:0.7-3.2] 在 顱 外 出 血 的 部 分, 兩 者 則 沒 有 明 顯 差 別 (warfarin vs aspirin = 1.4% vs 1.6% yearly) 若 與 其 他 的 抗 血 小 板 藥 物 比 較 時, 其 結 果 亦 同, 可 以 在 SIFA (66) ACTIVE-W (67) 及 NASPEAF (68) 的 3 個 臨 床 試 驗 中 得 到 證 實 如 果 將 上 述 所 有 12 個 相 關 的 臨 床 試 驗, 共 12721 名 患 者 作 綜 合 分 析 (69), 顯 示 結 果 仍 然 相 同, 其 RRR 值 也 是 39% 2006 年 的 ACTIVE-W trial (67), 針 對 使 用 warfarin 作 為 預 防 中 風 用 藥 的 患 者, 探 討 若 改 用 aspirin 和 clopidogrel 合 併 治 療 是 否 較 warfarin 治 療 具 有 非 劣 性 的 效 果 (non-inferiority), 並 且 可 以 同 時 降 低 出 血 的 風 險 以 及 增 加 用 藥 的 便 利 性? 經 分 析 6706 名 AF 併 有 一 個 以 上 中 風 危 險 因 子 的 患 者, 比 較 warfarin (INR 值 2.0-3.0) 組 與 aspirin 和 clopidogrel 合 併 治 療 組, 在 中 風 的 發 生 率 非 中 樞 神 經 系 統 的 血 栓 心 肌 梗 塞 及 心 血 管 死 亡 的 差 異 此 試 驗 因 為 warfarin 組 明 顯 優 於 aspirin 和 clopidogrel 合 併 治 療 組, 而 被 提 早 終 止 在 重 大 出 血 事 件 方 面, 兩 組 並 沒 有 差 異 (2.2% per year on warfarin vs 2.4% per year on aspirin plus clopidogrel; RR 1.10, 95% CI: 0.83-1.45) 而 且 統 計 學 上 也 顯 示, 事 先 已 在 服 用 warfarin 的 患 者, 比 起 aspirin 和 clopidogrel 合 併 治 療 組 的 患 者, 有 較 低 血 管 事 件 (3.7% vs 5.5% per year; RR 0.67, 95% CI:0.55-0.84), 和 較 低 出 血 風 險 (2.0% vs 2.6% per year; RR 0.77, 95% CI:0.56-1.06) 的 趨 勢 ACTIVE-W trial 中 次 族 群 (subgroup) 的 分 析 發 現 (70), 無 論 是 接 受 warfarin 或 aspirin 和 clopidogrel 合 併 治 療 的 陣 發 性 AF 患 者, 其 未 來 發 生 血 栓 栓 塞 事 件 的 機 會 或 中 風 風 險 下 降 的 程 度 都 與 接 受 warfarin 治 療 的 永 久 性 AF 患 者 類 似 (69) ACTIVE-A (71) trial 中, 針 對 某 些 原 因 無 法 使 用 warfarin 的 患 者, 合 併 使 用 aspirin 與 clopidogrel 比 起 單 獨 使 用 aspirin 的 治 療, 更 能 降 低 血 管 事 件 發 生 的 風 險 (RR: 0.89; 95% CI:0.81-0.98; P=0.01), 但 是 重 大 出 血 事 件 風 險 也 顯 著 增 加 (2.0% vs 1.3% per year; RR: 1.57; 95% CI:1.29-1.92; P<0.01) ACCP 在 2012 年 2 月 份 發 表 的 最 新 指 引, 即 針 對 不 適 合 10

或 選 擇 不 使 用 抗 凝 血 劑 的 中 高 風 險 群 AF 患 者, 建 議 使 用 兩 種 抗 血 小 板 劑 ( Aspirin 75~325 mg + clopidogrel) (72) 關 於 其 他 抗 血 小 板 藥 物,2003 年 SAFT trial (54) 與 1997 年 ESPS 2 trial (50) 作 了 下 列 3 種 治 療 組 合 與 安 慰 劑 的 比 較 :aspirin (75 mg/d) plus low dose warfarin (1.25 mg/d) dipyridamole (200mg bid) dipyridamole (extended-release, 200mg bid) plus aspirin (25 mg bid), 綜 合 分 析 上 述 3 組 比 較 之 結 果, 目 前 並 無 法 得 到 明 確 的 結 論 合 併 使 用 口 服 VKA 與 抗 血 小 板 藥 物 合 併 使 用 口 服 VKA 與 抗 血 小 板 藥 物 對 中 風 或 有 心 血 管 事 件 的 患 者 而 言 會 增 加 出 血 的 風 險 因 此, 若 是 已 服 用 口 服 VKA (INR 值 2.0-3.0) 的 患 者 又 再 度 中 風, 不 建 議 再 加 上 抗 血 小 板 藥 物, 建 議 將 INR 目 標 值 調 高 至 3.0-3.5 或 是 改 用 其 他 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 另 (73) 外, 低 劑 量 warfarin 和 aspirin 的 合 併 治 療 或 固 定 低 劑 量 warfarin (74-76), 與 適 量 warfarin 治 療 作 比 較, 沒 有 更 加 有 效 建 議 ( 表 4A-1A,B,C): 1. 除 非 是 單 純 AF 或 有 禁 忌 症, 所 有 AF 患 者, 都 建 議 處 方 抗 血 栓 藥 物, 以 預 防 中 風 或 全 身 性 血 栓 栓 塞 (Class I, Level of Evidence A); 對 於 中 高 風 險 群 AF 患 者 (CHADS 2 1) 建 議 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 (Class I, Level of Evidence B); 對 於 低 風 險 群 (CHADS 2 0), 建 議 不 治 療 或 考 慮 使 用 aspirin 75-325 mg (Class II, Level of Evidence B) 2. 抗 血 栓 藥 物 的 選 擇, 應 該 根 據 個 別 患 者 本 身 缺 血 性 中 風 與 出 血 的 絕 對 風 險 之 衡 量 及 相 對 損 益 做 決 定 (Class I, Level of Evidence A) 3. 對 於 沒 有 機 械 瓣 膜, 但 具 有 高 度 中 風 危 險 因 子 ( 包 含 之 前 曾 有 血 栓 栓 塞 病 史 : 如 中 風 TIA 或 其 他 全 身 性 栓 塞 症 及 風 濕 性 心 臟 病 併 二 尖 瓣 狹 窄 者 ) 之 AF 患 者, 除 非 有 其 他 禁 忌 症, 建 議 長 期 使 用 口 服 VKA, 維 持 INR 值 2.0-3.0 (Class I, Level of Evidence A) 4. AF 患 者 合 併 任 一 個 中 度 危 險 因 子 ( 如 表 3-3, 4A), 建 議 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 (Class I, Level of Evidence A) 5. 對 於 低 度 風 險 的 AF 患 者, 建 議 使 用 81-325 mg aspirin (Class I, Level of Evidence A) 6. 對 於 不 適 合 或 選 擇 不 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 的 中 高 風 險 群 AF 患 者, 建 議 使 用 兩 種 抗 血 小 板 劑 ( Aspirin 75~325 mg + clopidogrel) (Class I, Level of evidence B) 7. 若 AF 患 者 有 一 個 以 上 之 下 列 危 險 因 子, 如 年 紀 在 65-74 歲 女 性 或 冠 心 病 等 等, 在 考 量 其 出 血 之 風 險, 能 否 長 期 適 當 維 持 口 服 VKA 之 治 療 劑 量 與 患 者 的 喜 好, 選 擇 11

aspirin 或 口 服 VKA 來 預 防 血 栓 栓 塞 皆 可 (Class IIa, Level of Evidence B) 8. 每 隔 一 段 時 間 應 重 新 評 估 使 用 抗 凝 血 劑 之 必 要 性 (Class IIa, level of Evidence C) 9. 對 於 年 紀 <60 歲 的 單 純 AF 患 者, 即 使 不 治 療, 再 發 生 栓 塞 的 風 險 其 實 極 低, 而 使 用 aspirin 的 預 防 效 果 及 相 對 出 血 風 險 之 關 聯 性, 目 前 未 明 (Class IIb, Level of Evidence C); 不 建 議 長 期 使 用 抗 凝 血 劑 ( 口 服 VKA)(Class III, Level of Evidence C) AF 患 者 臨 床 表 現 處 置 證 據 等 級 無 危 險 因 子 ( 註 ) 亦 無 心 臟 疾 病 Aspirin (81-325 mg/d) 或 不 治 療 Class I 年 齡 <75 歲 有 心 臟 疾 病 但 無 危 險 因 子 ( 註 ) Aspirin (81-325 mg/d) Class I 有 一 個 危 險 因 子 ( 註 ) Aspirin (81-325 mg/d) 或 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 有 一 個 以 上 危 險 因 子 ( 註 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 年 齡 75 歲 無 危 險 因 子 ( 註 ) Aspirin (81-325 mg/d) 或 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 有 一 個 危 險 因 子 ( 註 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 風 濕 性 心 臟 病 ( 僧 帽 瓣 狹 窄 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 人 工 心 臟 瓣 膜 過 去 有 中 風, TIA 或 血 栓 栓 塞 疾 患 經 食 道 超 音 波 證 實 有 持 續 的 心 房 血 栓 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0 或 更 高 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0 或 更 高 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0 或 更 高 ) Class I Class I Class IIa 註 : 危 險 因 子 包 括 心 衰 竭 或 左 心 室 射 出 分 率 <35% 高 血 壓 病 史 糖 尿 病 表 4A-1A. 根 據 CHADS 2 score AF 患 者 使 用 抗 血 栓 劑 之 建 議 AF 患 者 臨 床 表 現 處 置 證 據 等 級 無 危 險 因 子 ( 註 ) Aspirin (81-325 mg/d) 或 不 治 療 Class I 年 齡 <65 歲 有 一 個 危 險 因 子 ( 註 ) Aspirin (81-325 mg/d) 或 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 有 一 個 以 上 危 險 因 子 ( 註 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 年 齡 65 歲 -74 歲 無 危 險 因 子 ( 註 ) Aspirin (81-325 mg/d) 或 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 有 一 個 或 以 上 危 險 因 子 ( 註 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 年 齡 75 歲 有 或 無 危 險 因 子 ( 註 ) 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0) Class I 口 服 抗 凝 血 劑 (INR 2.0-3.0 或 過 去 有 中 風 或 TIA 疾 患 Class I 更 高 ) 註 : 危 險 因 子 包 括 心 衰 竭 或 左 心 室 射 出 分 率 <35% 高 血 壓 病 史 糖 尿 病 女 性 血 管 疾 病 ( 心 肌 梗 塞 週 邊 血 管 疾 病 或 主 動 脈 斑 塊 ) 表 4A-1B. 根 據 CHA 2 DS 2VASc score AF 患 者 使 用 抗 血 栓 劑 之 建 議 12

問 題 1 年 齡 是 否 >75 歲? 是 口 服 抗 凝 血 劑 否 問 題 2 過 去 是 否 有 過 短 暫 性 腦 缺 血 中 風 或 血 栓 疾 病? 是 口 服 抗 凝 血 劑 否 問 題 3 患 者 性 別? 男 表 列 兩 個 危 險 因 子 口 服 抗 凝 血 劑 女 表 列 一 個 危 險 因 子 口 服 抗 凝 血 劑 危 險 因 子 : 年 齡 介 於 65 歲 至 74 歲 高 血 壓 血 管 疾 病 ( 心 肌 梗 塞 周 邊 動 脈 疾 病 或 主 動 脈 斑 塊 ) 心 衰 竭 心 室 射 出 分 率 下 降 糖 尿 病 (15) 表 4A-1C. AF 患 者 使 用 抗 血 栓 劑 之 簡 易 流 程 使 用 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 (Vitamin K Antagonist, VKA) 之 理 想 的 INR 值 INR 是 患 者 血 酶 原 時 間 (prothrombin time) 與 標 準 血 清 血 酶 原 時 間 的 比 值 當 患 者 使 用 口 服 VKA 時, 可 以 利 用 INR 的 監 控 來 減 少 出 血 的 風 險, 在 衡 量 預 防 中 風 效 果 與 出 血 風 險 的 情 況 下, 維 持 INR 2.0-3.0, 是 最 理 想 的 治 療 範 圍 (36,77), 可 以 有 效 預 防 NVAF 患 者 中 風 及 全 身 性 栓 塞 的 發 生, 又 不 會 造 成 出 血 風 險 的 增 加 INR 值 在 起 始 治 療 時, 須 每 週 監 測, 待 劑 量 穩 定 之 後, 可 至 少 每 4 到 6 週 監 測 一 次 13

在 一 個 大 型 的 世 代 研 究 中 發 現 (78), 若 INR 值 在 1.5-1.9 之 間, 缺 血 性 中 風 的 發 生 與 其 嚴 重 程 度 和 死 亡 率 會 明 顯 增 加, 但 是 顱 內 出 血 的 風 險 在 INR 值 超 過 3.9 之 後 才 會 明 顯 上 升 最 近 曾 有 TIA 或 輕 微 中 風 的 患 者,INR 值 維 持 在 2.0-3.5, 目 標 值 為 3.0 的 情 況 下, 可 以 有 較 大 好 處 (15,77,79) 若 是 患 者 有 較 高 的 出 血 風 險, 且 年 齡 >75 歲, 經 利 益 / 風 險 評 估 後, 可 考 慮 將 INR 值 維 持 在 1.6-2.5, 目 標 值 為 2.0 (77) 必 須 注 意 當 INR 介 於 1.5~2 時 (15, 中 風 風 險 將 會 增 加 兩 倍 77) 許 多 大 型 臨 床 試 驗 中, 患 者 維 持 在 有 效 治 療 範 圍 (INR 值 2.0-3.0) 之 內 的 時 間 (time in therapeutic range, TTR) 平 均 有 60%-65%, 但 是 實 際 臨 床 使 用 經 驗 TTR 常 低 於 50% 事 實 上, 口 服 VKA 要 發 揮 預 防 中 風 效 果 必 須 至 少 有 60% 以 上 的 時 間 在 治 療 範 圍 內 (15) 然 而, 每 位 患 者 服 用 口 服 VKA 後 的 效 果 程 度 不 一, 也 會 與 許 多 食 物 藥 物 及 酒 精 產 生 交 互 作 用 除 此 之 外, 口 服 VKA 的 藥 物 基 因 學, 也 會 影 響 到 藥 物 治 療 的 維 持 安 全 與 效 果, 尤 其 是 cytochrome P450 2C9 gene (CYP2C9) 與 vitamin K epoxide reductase complex 1 gene (VKORC1) 有 基 因 多 型 性, 導 致 不 同 人 體 內 有 不 同 的 酵 素 活 性, 進 而 影 響 warfarin 在 體 內 的 代 謝 速 率, 以 致 每 位 患 者 使 用 warfarin 劑 量 時, 有 極 大 的 差 異 性 因 為 評 估 每 位 患 者 的 基 因 表 現, 需 要 耗 費 相 當 高 額 的 金 錢, 故 無 法 建 議 對 所 有 服 用 口 服 VKA 的 患 者 都 作 基 因 檢 測 (43), 但 是 對 於 具 有 高 出 血 風 險 又 必 須 使 用 抗 凝 血 劑 的 患 者, 評 估 相 關 基 因 表 現, 在 成 本 效 益 上 可 能 是 正 面 的 (15) 當 INR 值 超 出 治 療 範 圍, 美 國 ACCP (36) guidelines 作 以 下 的 建 議 : 1. INR 值 < 5.0, 且 患 者 無 任 何 臨 床 明 顯 出 血 症 狀, 沒 有 因 為 手 術 要 作 快 速 矯 正 的 情 形 下 : 可 適 當 降 低 劑 量 或 是 先 暫 停 下 1 次 藥 物 使 用 ; 等 到 INR 值 恢 復 到 理 想 範 圍 之 後 再 以 較 低 劑 量 重 新 處 方 使 用 2. INR 值 > 5.0 但 仍 < 9.0, 且 患 者 無 明 顯 出 血 症 狀 : a. 患 者 無 其 他 出 血 危 險 因 子 : 可 暫 停 1 次 到 2 次 的 warfarin 使 用, 更 頻 繁 地 監 控 INR 值, 等 到 INR 值 恢 復 到 治 療 範 圍 之 後, 再 以 較 低 劑 量 重 新 處 方 使 用 b. 患 者 有 其 他 出 血 危 險 因 子 : 暫 停 下 1 次 warfarin 使 用, 且 給 予 口 服 維 他 命 K 1 使 用 (1.5-2.0 mg) c. 患 者 因 為 手 術 或 拔 牙 需 要 快 速 矯 正 : 給 予 口 服 維 他 命 K 1 使 用 (2-4 mg), 若 24 小 時 之 後 INR 值 仍 然 很 高, 則 額 外 再 給 予 口 服 維 他 命 K 1 (1-2 mg) 3. INR 值 > 9.0, 且 患 者 無 臨 床 明 顯 出 血 症 狀 : 給 予 口 服 維 他 命 K 1 使 用 (3-5 mg), 嚴 密 監 控 INR 值, 如 果 INR 值 在 未 來 的 24 小 時 沒 有 持 續 下 降, 則 再 重 複 給 予 相 同 劑 量 的 口 服 維 他 命 K 1 如 果 患 者 已 經 有 嚴 重 的 出 血 或 是 嚴 重 的 warfarin 過 量 ( 例 如 INR 值 > 20.0), 則 需 要 快 速 矯 正 患 者 的 抗 凝 血 狀 態, 此 時 需 要 使 用 靜 脈 慢 速 滴 注 維 14

他 命 K 1 (10 mg), 且 視 臨 床 狀 況 合 併 使 用 新 鮮 冷 凍 血 漿 或 凝 血 酶 原 複 合 物 濃 縮 劑 (prothrombin complex concentrate, PCC) 患 者 可 能 需 要 每 12 小 時 接 受 1 次 維 他 命 K 1 注 射 4. 威 脅 生 命 的 出 血 或 是 warfarin 過 量 : 使 用 PCC 與 維 他 K 1 (10 mg) 靜 脈 慢 速 滴 注 視 INR 值 情 況 重 複 以 上 處 置 5. 當 患 者 接 受 高 劑 量 的 維 他 命 K 1 之 後 要 繼 續 warfarin 的 使 用 : 使 用 heparin 作 為 過 渡 性 治 療 直 到 維 他 命 K 1 的 效 果 消 失 且 患 者 開 始 對 warfarin 有 反 應 建 議 : 1. 在 起 始 治 療 時,INR 值 必 須 每 週 監 測, 待 抗 凝 血 劑 劑 量 穩 定 時, 則 可 每 月 監 測 (Class I, Level of Evidence A) 2. 對 於 有 機 械 瓣 膜 之 AF 患 者, 其 抗 凝 劑 之 劑 量 目 標, 依 不 同 之 人 工 瓣 膜 而 定, 但 是 至 少 要 維 持 INR 值 > 2.5 (Class I, Level of Evidence B) 3. 對 於 年 紀 >75 歲 以 上, 出 血 風 險 較 高 但 並 無 其 他 禁 忌 症, 或 有 中 度 危 險 因 子 又 無 法 適 當 忍 受 並 維 持 標 準 之 抗 凝 血 劑 劑 量 (INR 2-3) 者, 為 預 防 中 風 或 全 身 性 栓 塞 發 生, 可 以 將 INR 目 標 值 設 低 一 些 ( 目 標 值 2.0, 範 圍 :1.6-2.5)(Class IIb, Level of Evidence C) 4. 若 AF 患 者, 在 使 用 抗 凝 血 劑 治 療, 且 INR 值 保 持 在 2-3 之 間, 又 發 生 缺 血 性 中 風 時, 比 較 合 理 的 做 法 是 將 抗 凝 血 劑 劑 量 提 高 至 INR 值 3-3.5, 而 非 加 上 抗 血 小 板 劑 (Class IIb, Level of Evidence C), 或 改 用 其 他 口 服 抗 凝 血 劑 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 AF 患 者 的 治 療 證 據 長 久 之 來,warfarin 一 直 是 AF 患 者 之 抗 凝 血 藥 物 的 標 準 治 療 選 擇, 但 是 warfarin 需 要 定 期 的 血 液 監 測 以 及 與 多 種 藥 物 或 食 物 的 交 互 作 用, 卻 往 往 帶 給 臨 床 醫 師 使 用 上 的 不 便 因 此, 有 許 多 研 究 正 努 力 開 發 新 藥, 希 望 能 帶 給 患 者 更 便 利 及 更 安 全 的 治 療 理 想 的 抗 凝 血 藥 物 應 該 具 備 下 列 幾 項 條 件 (80) : 1. 能 夠 有 效 預 防 中 風 2. 安 全 性, 出 血 的 風 險 性 不 大 3. 有 寬 廣 的 治 療 區 間 (therapeutic window), 且 不 需 要 血 液 監 測 凝 血 指 數 4. 不 易 與 其 他 藥 物 交 互 作 用 5. 有 口 服 劑 型 便 於 使 用, 且 不 需 要 常 調 整 劑 量 2011 年 美 國 心 臟 學 會 發 表 新 的 指 引 (81), 建 議 將 dabigatran 列 為 AF 患 者 抗 凝 血 治 療 15

的 另 一 個 選 擇, 這 是 近 五 十 年 來, 首 度 有 新 的 口 服 抗 凝 血 劑 得 以 進 入 中 風 預 防 的 臨 床 使 用 除 了 dabigatran 之 外, 尚 有 數 種 新 藥 已 完 成 大 型 phase III 臨 床 試 驗 並 發 表 結 果 新 發 展 的 藥 物 大 多 作 用 在 凝 血 途 徑 中 單 一 的 凝 血 因 子 ( 圖 1), 例 如 dabigatran 作 用 於 thrombin (factor IIa), 其 他 新 藥 則 是 抑 制 factor Xa 為 主 Factor Xa 在 prothrombin 變 成 thrombin 過 程 中 扮 演 關 鍵 角 色, 同 時 也 是 目 前 開 發 中 藥 物 機 轉 的 重 要 目 標, 以 下 將 一 一 介 紹 各 個 藥 物 TF/VII X lx VIIIa lxa Va Xa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban ll IIa Dabigatran Fibrinogen Fibrin 圖 1 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 藥 物 機 轉 Dabigatran Dabigatran etexilate 是 dabigatran 的 前 驅 藥 物, 本 身 不 具 有 抗 凝 血 酶 活 性 (antithrombin activity), 但 是 會 在 血 清 當 中 很 快 的 被 轉 換 成 dabigatran, 它 是 一 個 競 爭 性 且 可 逆 的 凝 血 酶 抑 制 劑, 口 服 之 後 約 0.5-2 小 時, 血 清 裡 的 藥 物 濃 度 會 達 到 高 峰, 其 呈 現 二 次 冪 的 分 佈 (biexponential distribution) 且 半 衰 期 在 12-17 小 時, 約 80% 的 藥 物 以 原 型 從 腎 臟 排 出 平 均 絕 對 生 物 運 用 率 (average absolute biovailability) 是 6.5%, 從 藥 物 動 力 學 以 及 藥 效 動 力 學 來 看,dabigatran 可 以 固 定 劑 量 服 用 且 不 用 監 控 凝 血 狀 態 在 RE-LY (82-83) trial 中, 共 有 18113 名 AF 患 者 被 隨 機 分 配 接 受 dabigatran 110 mg bid dabigatran 150 mg bid 或 適 量 warfarin (INR 2.0~3.0) 的 治 療, 其 中 warfarin 治 療 組 為 開 放 標 籤 (open-label) 設 計, 而 另 二 組 的 dabigatran 治 療 組, 則 為 雙 盲 設 計 結 果 發 現 出 血 性 梗 塞 性 所 有 類 型 中 風 或 非 中 樞 神 經 系 統 血 栓 的 發 生 率, 在 warfarin 組 每 年 為 1.71%,dabigatran 110mg 治 療 組 每 年 為 :1.54% (RR:0.90, 95% CI 0.74-1.10), 而 dabigatran 16

150mg 治 療 組 每 年 為 1.11% (RR: 0.65, 95% CI: 0.52-0.81, p< 0.001) Dabigatran 150mg 治 療 組 相 較 於 110mg 治 療 組, 在 所 有 中 風 與 非 中 樞 神 經 系 統 血 栓 的 RRR 為 0.73 (95% CI 0.58-0.91, P=0.005) 重 大 出 血 發 生 比 率, 在 warfarin 治 療 組 為 每 年 3.57% dabigatran 110mg 為 每 年 :2.87 % (RR vs warfarin: 0.8, P=0.003) dabigatran 150mg 治 療 組 為 每 年 : 3.32% (RR vs warfarin: 0.93, P=0.32) 在 顱 內 出 血 方 面,warfarin 0.76% 其 中 出 血 性 中 風 為 0.38%;dabigatran110mg 為 0.23% / 0.12 %;dabigatran 150mg: 0.32% / 0.10 % 若 是 將 所 有 臨 床 事 件 綜 合 起 來 比 較, 包 括 所 有 類 型 中 風 全 身 性 血 栓 肺 部 栓 塞 心 肌 梗 塞 死 亡 及 主 要 出 血 事 件 的 發 生 率, 使 用 warfarin 治 療 組 為 每 年 7.91% dabigatran 110mg 治 療 組 為 每 年 7.34% (p=0.09), 而 dabigatran 150mg 治 療 組 為 每 年 7.11% (p=0.02) 在 次 族 群 分 析 中,dabigatran 在 中 風 的 初 級 與 次 級 預 防 也 有 相 同 的 效 果 此 外, 次 分 析 其 中 的 326 名 日 本 患 者, 其 各 項 統 計 結 果 與 整 體 RE-LY trial 結 果 類 似 (84) RE-LY 研 究 結 果 顯 示, 原 先 符 合 warfarin 治 療 適 應 症 的 患 者, 若 接 受 dabigatran 110 mg bid 治 療, 對 預 防 所 有 類 型 中 風 或 全 身 性 血 栓 疾 病 的 效 果 與 warfarin 治 療 組 類 似, 並 且 有 比 較 低 的 出 血 風 險 若 這 樣 的 患 者 接 受 dabigatran 150 mg bid 治 療, 其 對 預 防 所 有 類 型 中 風 或 全 身 性 血 栓 疾 病 的 效 果 更 加 顯 著, 而 且 出 血 風 險 與 使 用 warfarin 治 療 組 相 當 比 較 dabigatran 兩 種 不 同 劑 量,150 mg 治 療 組 對 於 預 防 所 有 類 型 中 風 或 全 身 性 血 栓 疾 病 的 效 果 較 佳, 但 重 大 出 血 事 件 的 風 險 比 110 mg 組 稍 高 現 階 段 的 臨 床 追 蹤 發 現 dabigatran 治 療 組 相 較 於 warfarin 治 療 組, 並 沒 有 特 別 明 顯 的 肝 毒 性, 但 仍 需 要 後 續 更 長 期 的 追 蹤 才 能 確 定 在 不 良 反 應 方 面, 與 warfarin 治 療 組 相 比 較, 使 用 dabigatran 治 療 的 患 者, 較 容 易 出 現 腸 胃 不 適 (dyspepsia), 腸 胃 道 出 血 的 機 率 也 比 較 高, 尤 其 是 dabigatran 150 mg 組 (85), 患 者 在 用 藥 第 一 年 因 而 停 藥 的 比 率 也 比 較 高 此 外, 使 用 dabigatran 的 患 者, 發 生 心 肌 梗 塞 的 機 率, 比 使 用 warfarin 治 療 的 患 者 稍 高, 尤 其 在 dabigatran 150mg 的 治 療 組 這 樣 的 結 果 可 能 與 早 期 研 究 發 現 warfarin 治 療 可 以 降 低 心 (86) (83) 肌 梗 塞 的 風 險 有 關 但 是 在 2010 年 修 正 的 資 料 中 發 現 三 者 相 當, 無 統 計 上 之 差 異 美 國 FDA 在 2010 年 10 月 19 日, 通 過 dabigatran 在 NVAF 患 者 的 使 用, 以 降 低 中 風 及 全 身 性 栓 塞 的 風 險 而 在 劑 量 上 的 選 擇 則 本 於 預 防 腦 中 風 事 件 的 發 生 及 可 能 發 生 出 血 事 件 的 綜 合 風 險 利 益 比 根 據 RE-LY trial 針 對 不 同 特 殊 族 群 患 者 的 事 後 分 析 資 料 發 現, 年 紀 >75 歲 的 患 者 (n=7238), 使 用 dabigatran 150 mg bid 比 起 使 用 110 mg 者, 中 風 發 生 率 的 減 少 與 重 大 出 血 風 險 增 加 比 率 相 近 但 一 般 認 為 一 個 缺 血 性 中 風 造 成 的 臨 床 後 果 遠 大 於 一 個 非 致 死 性 出 血 事 件, 因 此 仍 然 認 為 年 紀 >75 歲 的 患 者 使 用 dabigatran 150 mg 有 較 佳 的 風 險 利 益 比 ; 此 外,RE-LY trial 當 中 針 對 3343 位 腎 臟 功 能 不 全 的 患 者 ( 腎 臟 肌 酸 酐 清 除 率 creatinine clearance, CrCl: 30-50 ml/min) 的 次 分 析 也 發 現, 使 用 17

dabigatran 150 mg 的 病 患 發 生 中 風 事 件 比 率 (1.3%/year) 明 顯 優 於 warfarin, 而 且 約 為 dabigatran 110 mg 的 一 半 (2.4%/year), 而 重 大 出 血 事 件 的 比 例 三 組 無 明 顯 差 異 (85, 87) ; 再 者, 針 對 CHADS 2 3 的 高 度 中 風 風 險 ( 5.9%/year) 與 高 出 血 風 險 患 者 的 分 析 也 發 現, dabigatran 150 mg 更 能 明 顯 降 低 腦 中 風 風 險 (D150:1.88%, D110: 2.12%, W: 2.73%), 且 發 生 重 大 出 血 風 險 的 比 率 與 warfarin 相 當, 雖 然 110 mg 這 組 的 出 血 風 險 較 warfarin 及 150 mg 兩 組 來 的 低, 但 未 達 統 計 上 的 差 異 (88) 因 此 綜 合 上 述 各 項 次 分 析, 美 國 FDA 審 查 小 組 最 終 通 過 dabigatran 兩 種 劑 型 :150 mg bid (CrCl >30 ml/min) 和 75 mg bid (CrCl 15-30 ml/min) (87) 2010 年,CCS guidelines (43) 率 先 建 議 CHADS 2 1 的 AF 患 者, 應 使 用 warfarin 或 dabigatran 作 為 預 防 性 用 藥, 除 了 較 容 易 腸 胃 不 適 或 腸 胃 道 出 血 的 患 者, 或 是 有 較 高 冠 心 症 風 險 的 患 者, 建 議 使 用 warfarin, 其 餘 患 者 則 建 議 使 用 dabigatran Dabigatran 劑 量 使 用 方 面, 除 了 體 重 過 低 腎 功 能 差 或 有 主 要 出 血 之 高 風 險 患 者, 建 議 使 用 dabigatran 110 mg bid 外, 其 他 患 者 仍 建 議 使 用 dabigatran 150mg bid (43) ACCF/AHA/HRS 指 引 編 輯 委 員 會, 也 隨 即 在 2011 年, 加 入 了 dabigatran 相 關 的 使 用 指 引 (81) : 對 於 具 有 陣 發 性 到 永 久 性 AF 合 併 有 中 風 危 險 因 子, 但 沒 有 嚴 重 腎 衰 竭 (CrCl <15 ml/min) 嚴 重 肝 臟 疾 病 ( 凝 血 功 能 已 異 常 ) 或 嚴 重 心 臟 瓣 膜 疾 病 者, 建 議 dabigatran 可 做 為 warfarin 的 替 代 性 用 藥, 以 預 防 中 風 或 全 身 性 栓 塞 事 件 NICE 在 2011 年 10 月 也 提 出 關 於 使 用 dabigatran 的 規 範 (89) : 對 於 NVAF 患 者 有 一 個 或 一 個 以 上 危 險 因 子 時, 建 議 dabigatran 可 做 為 預 防 中 風 或 全 身 性 栓 塞 的 選 擇 ACCP (72) 及 CCS (89) 在 2012 年 最 新 的 AF 抗 血 栓 治 療 指 引 中 根 據 這 些 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 臨 床 試 驗 的 結 果, 皆 提 出 當 患 者 必 須 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 又 無 嚴 重 腎 功 能 不 全 時, 優 先 建 議 使 用 dabigatran (72, 90) rivaroxaban (90) 或 apixaban ( 一 旦 核 准 後 ) (90) 目 前 台 灣 衛 生 署 針 對 重 度 腎 功 能 不 全 患 者 (CrCl<30 ml/min) 不 建 議 使 用 dabigatran, 對 於 以 下 狀 況 則 建 議 宜 使 用 110 mg: 年 齡 75 歲 中 度 腎 功 能 不 全 (CrCl: 30-50 ml/min) 體 重 小 於 50 公 斤 CHADS 2 3 或 高 出 血 風 險 病 患 但 臨 床 醫 師 必 須 與 患 者 充 分 討 論 dabigatran 與 warfarin 兩 者 比 較 下 中 風 預 防 與 發 生 出 血 事 件 的 優 劣 ; 已 使 用 warfarin 的 患 者, 可 依 其 INR 值 控 制 的 穩 定 與 否 來 討 論 更 換 藥 物 可 能 潛 在 的 風 險 與 益 處, 並 依 照 病 患 實 際 狀 況 做 劑 量 的 選 擇 與 建 議 建 議 : 1. 對 於 陣 發 性 或 持 續 性 AF 患 者, 有 中 風 或 血 栓 栓 塞 風 險, 但 無 嚴 重 瓣 膜 性 心 臟 疾 病 無 嚴 重 腎 功 能 不 全 (CrCl < 15 ml/min) 或 肝 功 能 異 常 者,dabigatran 是 warfarin 之 18

外, 在 預 防 中 風 發 生 上, 另 一 個 有 效 的 選 擇 (Class I, Level of Evidence B) (81) 2. 對 於 建 議 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 之 AF 患 者 且 無 重 度 腎 功 能 不 全 (CrCl < 30mL/min) 者, 推 薦 優 先 使 用 dabigatran 150 mg bid (72) (Class II, Level of evidence B); 而 年 紀 75 歲 中 度 腎 功 能 不 全 (CrCL: 30-50 ml/min) 之 前 曾 有 腸 胃 道 出 血 病 史 及 高 出 血 風 險 者, 建 議 使 用 dabigatran 110 mg bid (Class II, Level of evidence C) 3. 所 有 正 在 使 用 dabigatran 的 患 者 必 須 定 期 監 測 腎 功 能 以 適 時 調 整 其 劑 量 Rivaroxaban Rivaroxaban 為 一 直 接 抑 制 活 化 態 第 十 凝 血 因 子 (Factor Xa inhibitor) 的 口 服 抗 凝 血 藥 物, 是 活 化 態 第 十 凝 血 因 子 抑 制 劑 中, 唯 一 核 准 可 用 於 關 節 置 換 手 術 後 預 防 深 部 靜 脈 栓 塞 的 口 服 抗 凝 血 藥 物 (91) 關 於 中 風 預 防 的 研 究, 有 一 雙 盲 隨 機 的 大 型 跨 國 研 究 ROCKET AF study (92), 收 案 14264 名 AF 患 者 ( 平 均 CHADS 2 3.5, 平 均 追 蹤 1.9 年 ), 結 果 顯 示 rivaroxaban 在 NVAF 患 者 的 中 風 預 防 效 果 不 比 warfarin 差 (2.2% vs 1.7% RR=0.79 p<0.001 for non-inferiority,2.4% vs 2.1% for ITT,RR: 0.88; p=0.12 for superiority), 重 大 出 血 比 率 兩 者 分 別 為 每 年 3.4% (warfarin) vs 3.6% (rivaroxaban),rr= 1.04; 其 中 rivaroxaban 有 較 多 的 消 化 道 出 血 ; 而 在 總 出 血 率 上 兩 者 無 太 大 差 別, 但 在 腦 出 血 及 致 命 性 出 血 等 嚴 重 併 發 症 方 面,rivaroxaban 明 顯 低 於 warfarin (RRR: 0.67,0.5 respectively,p<0.001) (92) 藥 物 不 良 反 應 發 生 比 率 分 別 為 81.4% vs 83.4%; 大 部 分 是 輕 微 流 鼻 血 及 血 尿 在 ROCKET AF 試 驗 的 次 族 群 分 析 中,rivaroxaban 在 中 風 的 初 級 與 次 級 預 防 有 相 同 的 效 果 另 一 個 針 對 日 本 人 使 用 較 低 劑 量 rivaroxaban (15mg) 的 研 究, 同 為 phase III 隨 機 雙 盲 試 驗 (J-ROCKET AF study), 在 中 風 發 生 率 與 出 血 率 沒 有 統 計 上 差 異, 但 rivaroxaban 有 較 少 的 腦 出 血 機 率 的 趨 勢 (93) 而 在 東 亞 族 群 ( 含 中 國 香 港 南 韓 及 台 灣 ) 共 942 位 NVAF 患 者 的 次 族 群 分 析 中 發 現,rivaroxaban 比 起 warfarin 可 減 少 22% 相 對 風 險, 並 大 幅 減 少 腦 出 血 及 致 命 性 出 血 的 比 例 (hazard ratio 分 別 是 0.24 和 0.28) 可 知 rivaroxaban 可 以 成 為 NVAF 患 者 預 防 中 風 的 另 外 一 個 選 擇 除 此 之 外, 檢 測 PT 可 以 約 略 了 解 其 抗 凝 血 活 性, 且 INR 值 如 果 升 高 可 能 意 味 著 嚴 重 出 血 的 風 險 增 加, 但 INR 值 並 不 與 其 活 性 成 正 比 FDA 在 2011 年 11 月 4 日 通 過 核 准 rivaroxaban 適 用 於 NVAF 患 者 中 風 之 預 防 (94), 雖 然 FDA 於 2011 年 9 月 8 日 cardiovascular and renal drugs committee 中 資 料 顯 示, 一 天 兩 次 的 劑 量, 似 乎 較 能 維 持 血 液 中 良 好 的 藥 物 動 力 學, 但 最 後 綜 合 現 有 臨 床 實 證 資 料 佐 證, 仍 然 建 議 一 天 使 用 一 次 劑 量 其 建 議 用 法 根 據 CrCl 而 有 所 差 異 :CrCl >50mL/min 的 患 者, 每 天 晚 餐 時 口 服 20mg 一 次 ;CrCl 介 於 15-50 ml/min 的 患 者, 建 議 用 量 減 少 為 每 天 晚 餐 口 服 15 mg 一 次 ;CrCl <15 ml/min 的 患 者, 不 建 議 使 用 使 用 在 關 節 置 換 術 後 的 深 部 靜 脈 栓 塞 預 防,rivaroxaban 用 量 只 需 10 mg 一 19

天 一 次 即 可 如 果 使 用 rivaroxaban 後 發 生 急 性 腎 功 能 惡 化, 應 立 刻 停 藥 特 別 要 提 醒 的 是, 如 果 沒 有 適 當 地 接 續 使 用 其 他 有 效 抗 凝 血 劑, 突 然 停 用 rivaroxaban 會 提 高 中 風 的 發 生 率, 尤 其 是 在 INR 數 值 未 達 理 想 治 療 範 圍 的 期 間 直 接 把 rivaroxaban 轉 換 成 warfarin 使 用, 有 極 高 的 中 風 風 險 故 FDA 亦 發 出 警 語, 當 AF 患 者 非 因 出 血 而 須 停 用 rivaroxaban 時, 會 增 加 栓 塞 事 件 ( 腦 中 風 ) 發 生 的 風 險, 此 時 應 考 慮 給 予 其 他 口 服 抗 凝 血 劑 整 體 而 言,rivaroxaban 對 於 NVAF 患 者, 預 防 腦 中 風 的 效 果 並 不 亞 於 warfarin, 甚 至 比 warfarin 更 不 易 造 成 致 命 性 出 血, 在 東 亞 族 群 病 患 也 有 較 低 的 腦 出 血 風 險, 且 不 用 時 常 抽 血 檢 查, 但 也 因 此 無 法 精 確 地 監 測 凝 血 功 能, 也 沒 有 有 效 的 拮 抗 藥 物 使 用 時 要 根 據 病 人 腎 功 能 調 整 劑 量 Apixaban Apixaban 亦 為 一 直 接 專 一 抑 制 凝 血 因 子 Xa 的 口 服 抗 凝 血 藥 物, 劑 量 為 5 mg 每 日 2 次 使 用, 此 藥 物 效 果 不 受 維 他 命 K 的 影 響, 且 無 明 顯 藥 物 交 互 作 用 在 一 跨 國 多 中 心 雙 盲 的 大 型 研 究 中 AVERROES study, 收 案 5599 名 有 AF 但 不 適 合 使 用 warfarin 的 中 高 風 險 患 者, 分 為 兩 組 各 別 使 用 apixaban 與 aspirin (81~324 mg), 結 果 顯 示 1 年 後 發 生 中 風 或 其 他 血 栓 事 件 機 率 分 別 為 1.6% 與 3.7% (hazard ratio=0.45,p<0.001), 每 年 死 亡 率 分 別 為 3.5% 及 4.4 % (hazard ratio=0.79,p= 0.07) 主 要 出 血 率 在 apixaban 與 aspirin 分 別 為 每 年 1.4% 與 1.2%, 未 達 統 計 顯 著 意 義 (95) 臨 床 上 不 適 合 使 用 warfarin 的 患 者,apixaban 較 aspirin 為 較 有 效 且 安 全 的 替 代 選 擇 直 接 以 apixaban 與 warfarin 比 較 的 ARISTOTLE study, 在 這 一 隨 機 雙 盲 的 大 型 研 究 共 收 案 18201 名 有 AF 與 合 併 一 個 危 險 因 子 以 上 的 患 者, 平 均 追 踨 1.8 年,apixaban 與 warfarin 的 每 年 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 事 件 分 別 為 1.27% 與 1.60% (hazard ratio=0.79,p<0.001 for non-inferiority, P=0.01 for superiority) 主 要 出 血 事 件 為 2.13% 與 3.09% (hazard ratio=0.69,p<0.001) 死 亡 率 分 別 為 3.52% 與 3.94% (hazard ratio=0.89,p=0.047), 出 血 性 中 風 機 率 各 為 0.24% 與 0.47% (hazard ratio=0.51,p<0.001), 可 知 apixaban 使 用 在 AF 的 患 者 上, 在 中 風 發 生 率 出 血 率 以 及 死 亡 率 上 皆 優 於 warfarin (96) Edoxaban Edoxaban 同 樣 為 一 抑 制 凝 血 因 子 Xa 的 藥 物, 目 前 只 有 小 型 phase II 試 驗 顯 示 edoxaban 30mg 或 60mg 每 日 一 次 服 用, 比 起 warfarin 安 全 性 相 當 且 不 具 肝 毒 性 (97) 另 一 針 對 亞 洲 人 安 全 性 的 phase II 試 驗 則 顯 示 edoxaban 30mg 有 比 warfarin 更 少 出 血 的 趨 20

勢 (98) Phase III 試 驗 則 正 在 進 行 中,ENGAGE AF-TIMI 48 study 為 一 大 型 雙 盲 跨 國 的 不 劣 性 試 驗, 收 案 近 20500 名 AF 且 高 風 險 患 者, 分 成 edoxaban 30mg 60mg 以 及 warfarin 三 組, 預 計 進 行 二 年 的 追 蹤 分 析 (99) 特 殊 情 況 抗 凝 血 劑 的 使 用 陣 發 性 AF 根 據 SPAF (48) trial, 發 現 陣 發 性 AF 與 慢 性 AF 患 者, 每 年 缺 血 性 中 風 發 生 率 相 似 (3.2% and 3.3% respectively) 在 ACTIVE-W (67) 試 驗 中, 共 計 有 1202 名 陣 發 性 AF 與 5495 名 持 續 性 或 永 久 性 AF 患 者, 此 兩 族 群 發 生 血 栓 栓 塞 事 件 的 機 會 相 似 陣 發 性 AF 患 者, 發 生 中 風 的 風 險 與 持 續 性 或 永 久 性 AF 患 者 並 無 不 同 (100) 因 此, 陣 發 性 AF 患 者 與 其 他 AF 患 者 處 理 方 式 無 異, 仍 要 先 根 據 相 關 危 險 因 子 分 類, 以 決 定 是 否 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 然 而, 若 是 患 者 出 現 AF 的 時 間 十 分 短 暫 (< 1 天 ), 其 發 生 中 風 的 風 險 可 能 較 低 (19) 近 期 新 發 生 的 AF (recent-onset AF) 患 者, 短 期 內 中 風 的 風 險, 比 已 發 生 1-2 年 以 上 的 AF (101, 患 者 來 的 高 102) 心 房 撲 動 一 項 針 對 年 長 住 院 患 者 的 大 型 回 溯 性 分 析 發 現, 心 房 撲 動 與 AF 患 者 心 血 管 風 險 的 差 別 極 小 (risk ratio: atrial flutter 1.4 and AF 1.6) (103) 經 過 8 年 的 追 蹤, 有 超 過 半 數 的 心 房 撲 動 患 者 發 展 成 AF 因 此 心 房 撲 動 患 者 的 相 關 處 置 與 AF 患 者 的 處 置 原 則 相 同 建 議 : 1. 對 於 心 房 撲 動 患 者, 抗 血 栓 藥 物 之 選 擇, 視 同 於 AF 患 者 (Class I, Level of Evidence C) 2. 不 論 是 哪 一 種 類 型 ( 陣 發 性 持 續 性 或 永 久 性 )AF, 抗 血 栓 藥 物 選 擇 的 標 準 皆 同 (Class IIa, Level of evidence B) 心 房 纖 維 顫 動 患 者 急 性 缺 血 性 腦 中 風 之 處 理 AF 患 者 發 生 急 性 心 因 性 中 風 之 後 的 2 週 內, 容 易 因 為 血 栓 栓 塞 而 再 度 中 風, 早 期 的 觀 察 性 研 究 報 告 顯 示, 發 生 機 率 約 是 10-20% (104), 雖 然 近 期 的 研 究 發 現, 急 性 期 再 發 21

率 已 明 顯 降 低 至 3.9% (105), 但 是 仍 較 其 他 非 心 因 性 腦 梗 塞 再 發 率 高 而 且 因 為 心 因 性 中 風 容 易 合 併 出 血 性 梗 塞 的 併 發 症 (106), 再 加 上 研 究 指 出 早 期 使 用 抗 凝 血 劑, 可 能 與 症 狀 (107, 性 顱 內 出 血 或 是 出 血 性 梗 塞 相 關 108) 故 一 般 而 言, 抗 凝 血 劑 在 AF 患 者 急 性 中 風 治 療 上 的 角 色, 仍 存 在 許 多 爭 議 目 前 並 沒 有 隨 機 臨 床 研 究 資 料 建 議 AF 患 者 發 生 急 性 缺 血 性 中 風 之 後, 何 時 是 開 始 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 的 適 當 時 機, 問 題 的 關 鍵 在 於 血 栓 栓 塞 的 復 發 與 可 能 出 血 的 風 險 / 利 益 評 估 不 明 在 EAFT (49) 中 有 將 近 一 半 的 患 者 都 是 在 中 風 發 生 後 14 天 內, 開 始 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 美 國 AHA guidelines (109) 也 建 議 在 缺 血 性 中 風 發 生 後 的 2 週 內 開 始 服 用 口 服 抗 凝 血 劑, 但 是 針 對 大 範 圍 梗 塞 或 血 壓 控 制 不 良 的 患 者, 建 議 延 後 口 服 抗 凝 血 劑 的 使 用 抗 凝 血 劑 在 急 性 中 風 的 治 療 證 據 (110, 111) 有 些 隨 機 臨 床 試 驗 資 料 結 果, 並 不 支 持 在 缺 血 性 中 風 的 急 性 期 使 用 靜 脈 滴 注 的 抗 血 栓 藥 物 International Stroke Trial (112) 評 估 將 近 2 萬 名,48 小 時 內 發 生 缺 血 性 中 風 的 患 者, 分 成 使 用 肝 素 aspirin 兩 者 皆 使 用 或 兩 者 皆 不 使 用 共 四 組 其 中 的 18451 名 患 者 有 相 關 的 心 臟 節 律 資 料, 當 中 共 有 3169 名 患 者 ( 約 佔 17%) 有 AF, 分 析 這 些 具 有 AF 的 急 性 缺 血 性 中 風 患 者, 使 用 肝 素 與 否, 似 乎 對 於 2 週 後 的 死 亡 或 中 風 復 發 的 影 響 並 無 差 別 (11.7% vs 12.0%) 另 外, 肝 素 的 使 用 的 確 可 以 降 低 新 的 缺 血 性 中 風 發 生 (2.3% vs 4.9%), 但 是 同 時 也 增 加 了 出 血 性 中 風 的 發 生 (2.8% vs 0.4%), 因 此 整 體 來 說, 使 用 肝 素 治 療 並 沒 有 明 顯 好 處 綜 觀 目 前 各 項 臨 床 研 究 沒 有 足 夠 證 據 建 議 急 性 缺 血 性 中 風 的 AF 患 者, 常 規 使 用 未 分 化 肝 素 (unfractionated heparin) 或 低 分 子 量 肝 素 (low molecular weight heparin) 2000 年 的 HAEST (113) 研 究, 納 入 449 名 有 AF 的 急 性 缺 血 性 中 風 患 者, 在 中 風 後 30 小 時 內, 比 較 使 用 低 分 子 量 肝 素 dalteparin 或 aspirin 的 治 療 效 果, 結 果 發 現 兩 者 在 14 天 內 缺 血 性 中 風 復 發 的 機 率 相 似 (8.5% vs 7.5%), 在 症 狀 性 腦 出 血 的 機 率 也 相 似 (2.7% vs 1.8%), 兩 組 患 者 在 3 個 月 後 的 死 亡 率, 與 生 活 依 賴 程 度 也 沒 有 明 顯 差 異 (66% vs 65%) 然 而, 萬 一 在 中 風 急 性 期, 經 食 道 心 臟 超 音 波 確 認 患 者 有 心 房 血 栓, 的 確 會 有 較 高 的 血 栓 栓 塞 風 險, 經 驗 上 會 偏 向 使 用 靜 脈 滴 注 抗 凝 血 劑 作 為 預 防 (114) 但 是, 目 前 並 無 建 議 針 對 剛 發 生 中 風 的 AF 患 者, 常 規 性 地 作 心 臟 超 音 波 檢 查, 也 沒 有 針 對 這 樣 臨 床 狀 況 的 完 整 研 究 (15) 根 據 2010 年 歐 洲 ESC guidelines (15),AF 患 者 若 發 生 急 性 中 風 或 TIA, 在 給 予 抗 血 栓 治 療 前, 應 先 處 理 未 控 制 的 血 壓, 並 且 安 排 腦 部 影 像 學 檢 查, 排 除 腦 部 出 血 的 情 形 一 旦 沒 有 出 血, 抗 凝 血 劑 應 該 在 2 週 後 開 始 給 予, 如 果 有 出 血 則 不 要 給 予 抗 凝 血 劑 若 22

是 AF 患 者 有 TIA 的 症 狀, 而 影 像 上 沒 有 新 的 腦 梗 塞 或 腦 出 血, 應 該 盡 快 給 予 抗 凝 血 劑 作 預 防 心 房 纖 維 顫 動 患 者 使 用 血 栓 溶 解 劑 之 注 意 事 項 根 據 2007 年 美 國 急 性 缺 血 性 腦 中 風 治 療 準 則 建 議, 即 使 患 者 正 在 服 用 warfarin, 只 要 INR 1.7, 在 3 小 時 的 治 療 黃 金 時 間 內 仍 可 以 使 用 rt-pa (109) 而 根 據 2009 年 的 增 補 建 議 在 3 到 4.5 小 時 的 治 療 黃 金 時 間 內, 只 要 有 服 用 口 服 抗 凝 血 劑, 不 論 INR 數 值 都 不 建 議 使 用 rt-pa (115) 而 關 於 新 型 口 服 抗 凝 血 劑, 目 前 只 有 數 個 個 案 報 告 顯 示 使 用 rt-pa 在 服 用 dabigatran 的 患 者 沒 有 造 成 出 血 但 是 專 家 目 前 仍 建 議 正 在 服 用 dabigatran 的 患 者 不 應 使 用 rt-pa, 除 非 最 近 48 小 時 未 服 用 dabigatran 有 正 常 的 腎 功 能 (CrCl >50 ml/min) aptt, PT, 血 小 板 數 值 正 常 才 能 使 用 (116) 2010 年 加 拿 大 CCS guidelines (43) 建 議 AF 或 心 房 撲 動 患 者, 發 生 中 風 之 後, 比 照 美 國 AHA/ASA 指 引 處 理 若 腦 部 電 腦 斷 層 無 出 血, 在 3 小 時 內, 仍 可 考 慮 靜 脈 注 射 rt-pa 並 至 少 在 24 小 時 之 內 不 可 服 用 任 何 抗 血 栓 藥 物 若 沒 有 注 射 rt-pa, 患 者 應 立 刻 接 受 抗 血 小 板 藥 物 治 療, 並 且 在 14 天 後 改 用 抗 凝 血 劑 作 預 防, 但 若 梗 塞 範 圍 不 大 且 患 者 血 壓 正 常, 可 以 考 慮 提 早 使 用 如 果 患 者 臨 床 證 據 與 影 像 學 都 符 合 TIA 診 斷, 則 立 即 給 予 肝 素 治 療 是 可 接 受 的 另 外, 若 是 患 者 本 身 發 生 中 風 的 同 時 已 經 在 服 用 抗 凝 血 藥 物, 應 優 先 排 除 腦 部 出 血 的 可 能 若 無 出 血, 則 應 該 在 INR 值 <1.5 之 後 開 始 使 用 aspirin 325mg daily, 且 在 14 天 後, 改 用 抗 凝 血 劑 作 預 防, 若 梗 塞 範 圍 不 大 且 患 者 血 壓 正 常, 可 以 考 慮 提 早 使 用 建 議 : 1. AF 患 者, 發 生 急 性 缺 血 性 中 風 時, 不 建 議 於 中 風 早 期 常 規 使 用 抗 凝 血 藥 物 ( 包 括 : 肝 素 低 分 子 量 肝 素 及 口 服 抗 凝 血 劑 ) 若 神 經 症 狀 穩 定, 沒 有 腦 出 血, 且 血 壓 正 常, 可 考 慮 提 早 或 兩 週 內 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 做 次 級 預 防 (Class III, Level of Evidence B) 2. AF 患 者, 發 生 急 性 缺 血 性 中 風 時, 血 栓 溶 解 劑 使 用 原 則 : a. 症 狀 發 作 3 小 時 內, 已 服 用 VKA (warrfarin) 者,INR 1.7 方 可 施 打 ; 服 用 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 者, 目 前 不 建 議 施 打 血 栓 溶 解 劑 ( 專 家 意 見 ) b. 症 狀 發 作 3-4.5 小 時 者, 已 服 用 任 一 種 口 服 抗 凝 血 劑 之 患 者 均 不 可 施 打 血 栓 溶 解 劑 ( 專 家 意 見 ) 23

心 房 纖 維 顫 動 患 者 使 用 抗 血 栓 劑 導 致 顱 內 出 血 的 風 險 與 處 置 抗 凝 血 劑 引 起 顱 內 出 血 的 發 生 率 顱 內 出 血 是 抗 凝 血 劑 治 療 常 見 之 最 嚴 重 的 併 發 症 研 究 顯 示, 顱 內 出 血 之 絕 對 發 生 率 每 年 為 0.3% 到 0.6% (117), 這 包 括 腦 內 出 血 (ICH 70%), 硬 腦 膜 下 出 血 (SDH ~20%), 及 蜘 蛛 網 膜 下 出 血 (SAH 少 見 ) 由 於 抗 凝 血 劑 (warfarin) 可 能 會 產 生 嚴 重 出 血 的 風 險, 以 致 即 使 是 曾 經 中 風 的 AF 患 者 被 處 方 的 比 例 仍 然 偏 低, 尤 其 是 年 長 者 (26.7%) (118) 最 近 幾 個 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 與 warfarin 療 效 之 比 較 研 究 顯 示, 抗 凝 血 劑 使 用 在 年 長 的 患 者, 其 顱 內 出 血 的 年 發 生 率 卻 比 以 往 還 低, 介 於 0.1% 到 0.6% 之 間 (119) 根 據 之 前 的 研 究, 與 warfarin 治 療 相 關 的 顱 內 出 血 大 約 佔 全 部 的 顱 內 出 血 患 者 的 6% 至 16% (120), 特 別 是 具 有 基 因 型 cytochrome P450 CYP2C9 variant 者, 其 風 險 會 增 加 2-10 倍 抗 凝 血 劑 引 起 顱 內 出 血 的 誘 發 因 子 綜 合 來 說, 高 齡 高 血 壓 抗 凝 血 劑 的 藥 物 強 度 (121,122) 腦 實 質 內 的 微 小 出 血 腦 白 質 病 變 (123) 先 前 有 過 中 風 病 史 ( 小 間 隙 梗 塞 ) 類 澱 粉 性 腦 血 管 病 變 (amyloid angiopathy) (124) 合 併 抗 血 小 板 藥 物 使 用 ( 如 aspirin) 等, 都 會 增 加 服 用 抗 凝 劑 治 療 時 發 生 出 血 的 風 險 當 INR 值 超 過 2-3 的 治 療 區 間, 顱 內 出 血 風 險 也 會 增 加, 尤 其 是 INR 值 超 過 3.5-4.5 (122) ; 若 INR 值 超 過 4.5 時, 則 每 超 過 0.5 風 險 就 會 加 倍 (125) 儘 管 如 此, 抗 凝 血 劑 引 起 之 顱 內 出 血, 大 部 分 卻 發 生 在 INR 值 在 治 療 範 圍 內 (121) 此 外,INR 的 數 值 和 血 塊 的 擴 大 與 預 後 也 有 關 抗 血 栓 劑 引 起 嚴 重 出 血 的 風 險 評 估 患 者 開 始 使 用 抗 凝 血 劑 之 前, 出 血 風 險 評 估 相 當 重 要 出 血 風 險 的 高 低 與 患 者 使 用 的 藥 物 種 類 跟 劑 量, 還 有 患 者 個 人 因 素 息 息 相 關, 出 血 風 險 最 低 的 是 單 獨 使 用 aspirin (75mg-325mg/d) 或 clopidogrel (75mg/d), 接 下 來 依 序 是 aspirin (75mg-325mg/d) 加 clopidogrel (75mg/d) dabigatran 110mg bid, 而 以 dabigatran 150mg bid 與 口 服 VKA 出 血 的 風 險 最 高 (43) 在 一 項 預 測 口 服 VKA 造 成 重 大 出 血 風 險 的 研 究 中 (126) ( 表 4C-1A,B) ( 註 :major bleeding 定 義 為 出 血 需 要 輸 血 兩 個 單 位 紅 血 球 濃 縮 液 或 出 血 在 危 險 的 解 剖 位 置 如 腹 腔 出 血 顱 內 出 血 等 ), 總 共 分 出 5 個 獨 立 變 數 : 貧 血 (3 分 ) 嚴 重 腎 功 能 不 佳 ( 如 腎 絲 球 過 濾 率 glomerular filtration rate, GFR < 30 ml/min, 或 需 依 賴 洗 腎 ;3 分 ) 年 紀 >75 歲 24

(2 分 ) 過 去 有 過 出 血 病 史 (1 分 ) 高 血 壓 (1 分 ) 結 果 發 現, 重 大 出 血 的 比 率 從 每 年 0.4%(0 分 ) 到 17.3%(10 分 ) 若 將 風 險 分 為 3 群, 其 重 大 出 血 的 比 率 分 別 為 :0-3 分 為 低 風 險 群 ( 發 生 比 率 0.76%),4 分 為 中 度 風 險 群 (2.6%),5-10 分 為 高 度 風 險 群 (5.76%) 因 此, 臨 床 上 可 利 用 此 5 個 危 險 因 子 來 做 為 口 服 抗 凝 血 劑 VKA 引 起 嚴 重 出 血 的 風 險 評 估 危 險 因 子 分 數 表 4C-1A Anemia 3 Renal disease 3 Age 75 2 Prior bleeding 1 Hypertension 1 低 風 險 中 度 風 險 高 風 險 表 4C-1B 分 數 0-3 4 5-10 年 出 血 率 0.76% 2.62% 5.76% 表 4C-1A,B. ATRIA Hemorrhage Risk Score. Adapted from Fang et al. 2011 此 外, 用 來 評 估 AF 患 者 發 生 出 血 風 險 的 評 估 表 還 有 HEMORR 2 HAGES scheme (127) ( 表 4C-2A, B), 這 包 括 下 列 評 分 項 目 :(1) 肝 腎 疾 病 各 1 分 肝 功 能 異 常 包 括 肝 硬 化 及 肝 指 數 高 於 正 常 值 2 倍 以 上 腎 功 能 異 常 指 CrCl <30 ml/min;(2) 過 量 飲 酒 1 分 ;(3) 惡 性 腫 瘤 1 分 ;(4) 年 齡 >75 歲 1 分 ;(5) 血 小 板 數 量 減 少 或 功 能 不 全 1 分 ( 血 小 板 數 量 < 75000 功 能 不 全 的 情 況 包 括 規 律 服 用 抗 血 小 板 藥 物 或 非 類 固 醇 消 炎 藥 物 血 性 惡 液 質 [blood dyscrasia]);(6) 曾 經 有 過 出 血 病 史 (rebleeding) 2 分 ;(7) 高 血 壓 控 制 不 良 (SBP >160mmHg) 1 分 ;(8) 貧 血 ( 最 近 血 紅 素 <10 g/dl 或 血 容 積 <30 g/dl) 1 分 ;(9) 基 因 ( 具 有 CYP2C9*2 and/or CYP2C9*3) 1 分 ;(10) 罹 患 具 有 跌 倒 風 險 的 疾 病 ( 包 括 阿 茲 海 默 症 帕 金 森 氏 症 精 神 分 裂 症 或 其 它 容 易 造 成 重 複 跌 倒 的 因 素 ) 1 分 ;(11) 中 風 ( 腦 部 影 像 證 實 過 去 曾 有 缺 血 性 中 風 或 梗 塞 ) 1 分 其 中 0~1 為 低 風 險,2~3 為 中 度 風 險, 4 為 高 風 險 出 血 危 險 因 子 分 數 表 4C-2A Hepatic or renal disease (1 point each) 1or 2 Ethanol abuse 1 Malignancy 1 Older (age > 75 y) 1 25

Reduced platelet count or function 1 Rebleeding risk 2 Hypertension (uncontrolled) 1 Anemia 1 Genetic factors 1 Excessive fall risk or neuropsychiatric disease 1 Stroke 1 低 風 險 中 度 風 險 高 風 險 表 4C-2B 0-1 2-3 4 表 4C-2A,B. HEMORR 2 HAGES score 2010 年 歐 洲 ESC guidelines 改 採 用 HAS-BLED score 來 預 測 患 者 出 血 的 風 險 (15), 接 著 加 拿 大 CCS guidelines (43) 也 建 議 使 用 該 量 表 來 替 代 較 複 雜 的 HEMORR 2 HAGES scheme Pisters et al. (128) ( 表 4C-3) 從 The Euro Heart Survey 當 中 選 出 3978 名 有 AF 患 者, 發 展 出 一 個 簡 單 的 量 表 HAS-BLED score, 這 包 括 下 列 幾 個 項 目 : 1. 高 血 壓 1 分 未 控 制 的 高 血 壓,SBP>160mmHg 2. 異 常 的 肝 功 能 或 腎 功 能, 肝 腎 功 能 各 1 分 腎 功 能 異 常 包 括 了 慢 性 洗 腎 腎 臟 移 植 或 肌 酐 酸 >200 mmol/l( 約 2.26 mg/dl); 肝 功 能 異 常 包 括 了 慢 性 肝 臟 疾 病 或 黃 疸 高 於 正 常 值 2 倍 以 上 或 肝 指 數 高 於 正 常 值 3 倍 以 上 3. 過 去 有 中 風 或 出 血 的 病 史, 中 風 及 出 血 各 1 分, 尤 其 注 意 小 間 隙 梗 塞 4. 不 穩 定 的 INR, TTR<60%,1 分 5. 年 齡 >65 歲,1 分 6. 同 時 合 併 使 用 可 能 容 易 導 致 出 血 的 藥 物 或 過 量 飲 酒, 飲 酒 或 使 用 藥 物 各 1 分 藥 物 如 抗 血 小 板 或 非 類 固 醇 消 炎 等 若 分 數 3 分 則 屬 於 高 危 險 族 群, 不 管 使 用 抗 血 小 板 或 是 抗 凝 血 劑 都 要 特 別 小 心 出 血 危 險 因 子 分 數 Hypertension 1 Abnormal renal and liver function (1 point each) 1 or 2 Stroke 1 Bleeding history or predisposition 1 Labile INRs 1 Elderly (> 65 years) 1 Drugs or alcohol (1 point each) 1 or 2 26

表 4C-3. Clinical characteristics composing the HAS-BLED bleeding risk score. Adapted from Pisters et al. 2010 處 置 1. 臨 床 評 估 身 體 理 學 檢 查 ( 特 別 注 意 血 壓 是 否 有 升 高 和 發 燒 現 象 ) 及 完 整 的 神 經 學 檢 查 ( 特 別 是 心 智 功 能 是 否 受 損 ), 還 有 頭 痛 嘔 吐 等 症 狀 ( 顱 內 出 血 比 缺 血 性 中 風 更 為 常 見 ) 若 是 意 識 改 變 或 腦 室 出 血 的 患 者, 建 議 視 病 況 放 置 腦 內 壓 監 測 器 (intracranial pressure, ICP monitor), 並 需 連 續 監 測 血 壓 和 心 臟 心 律 功 能 變 化 2. 檢 驗 室 檢 查 所 有 患 者 應 抽 血 檢 驗 以 下 項 目 :PT/aPTT/INR CBC/DC troponin biochemistry Mg Ca Phosphorus liver function test; 部 分 患 者 需 加 驗 :D-dimer fibrinogen toxicology screen bleeding time 如 果 是 使 用 dabigatran 的 患 者, 檢 測 aptt 及 TT (thrombin clotting time) 是 目 前 最 容 易 使 用 的 定 性 方 法 (129) 3. 影 像 檢 查 不 加 顯 影 劑 之 電 腦 斷 層 掃 描, 另 可 考 慮 CTA 或 MRA 口 服 VKA (warfarin) 導 致 出 血 之 處 理 處 理 口 服 VKA (warfarin) 相 關 的 顱 內 出 血, 首 先 要 先 停 止 warfarin 並 快 速 地 矯 正 凝 血 功 能 障 礙 使 用 靜 脈 注 射 vitamin K 1 10mg (130), 為 首 選 治 療, 但 須 注 意 靜 脈 注 射 偶 而 會 發 生 過 敏 Vitamin K 1 單 獨 使 用 需 要 6 小 時 才 能 矯 正 INR (131) (Class I, level B) 通 常 都 同 時 注 射 FFP, 建 議 劑 量 為 10-20 ml/kg (Class IIb, level B), 但 FFP 每 包 所 含 的 凝 血 因 子 可 能 有 些 差 異 研 究 顯 示, 輸 注 完 FFP 之 後, 很 多 患 者 體 內 Factor IX 仍 然 缺 乏 (132), 再 加 上 大 量 輸 液 灌 注 需 耗 時 數 小 時 ( 有 血 塊 擴 大 的 風 險 ), 反 而 可 能 造 成 心 臟 衰 竭 或 體 液 過 多 (133), 當 顱 內 出 血 已 經 危 及 生 命 時, 可 能 緩 不 濟 急 可 行 的 替 代 方 案 有 以 下 幾 種 : 1. rfviia: 從 一 個 只 登 錄 7 名 患 者 的 小 規 模 研 究 中, 單 1 次 注 射 15-90µg/kg 的 rfviia 可 快 速 矯 正 INR 數 值 (134), 但 由 於 半 衰 期 太 短 (2.6 小 時 ) (135), 通 常 需 要 反 覆 地 注 射 以 維 持 它 的 效 果 另 一 個 自 發 性 腦 出 血 的 研 究 中 發 現, 這 樣 重 複 注 射 反 而 會 大 幅 增 加 血 栓 的 風 險 (7% vs 2% 與 對 照 組 比 較 ) (136), 故 rfviia 的 臨 床 應 用 仍 需 更 多 隨 機 臨 床 試 驗 2. PCC 富 含 高 單 位 factor II, VII, X; 或 factor IX complex concentrate 富 含 高 單 位 factor 27

II, VII, IX, X: 這 兩 種 藥 品 都 是 一 種 血 液 再 製 劑, 用 法 為 25~50 IU/kg, 小 量 輸 液 就 能 達 到 快 速 矯 正 INR 的 效 果 (137), 但 會 有 靜 脈 炎 靜 脈 栓 塞 肺 動 脈 栓 塞 動 脈 血 栓 與 瀰 漫 性 血 管 內 凝 固 症 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 的 風 險 因 為 這 些 製 劑 都 有 嚴 格 篩 檢 的 機 制, 病 毒 感 染 的 風 險 很 小 德 國 某 項 研 究 中 指 出,PCC 明 顯 比 FFP 或 Vitamin K 1 可 以 更 快 速 且 有 效 的 矯 正 INR 進 而 減 少 血 塊 的 擴 大 (138) 總 之,rFVIIa PCC 和 factor IX complex concentrate 小 劑 量 使 用 都 能 達 到 快 速 矯 正 INR 的 效 果, 但 會 增 加 血 栓 的 風 險 (Class IIb, level B) 英 國 的 治 療 指 引 中, 傾 向 於 建 議 使 用 factor concentrate 而 非 FFP (Class III, Level B) (129) 直 接 凝 血 酶 抑 制 劑 (dabigatran) 導 致 凝 血 病 變 的 還 原 處 理 1. 無 立 即 有 效 還 原 的 藥 物 (antidote) 可 使 用 但 是 因 為 dabigatran 半 衰 期 短 只 有 25-70 分 鐘, 通 常 只 需 馬 上 停 藥 就 足 以 降 低 其 抗 凝 血 之 活 性 2. 腎 功 能 不 全 者 可 以 使 用 超 分 層 的 透 析 洗 腎 來 降 低 血 漿 濃 度 3. 若 出 現 危 及 生 命 之 出 血 情 況, 可 以 考 慮 盡 快 補 充 其 他 凝 血 因 子 如 factor VIIa 或 PCC/FFP (94) 凝 血 因 子 Xa 抑 制 劑 (rivaroxaban) 導 致 凝 血 病 變 的 還 原 處 理 使 用 rivaroxaban 預 防 腦 中 風 的 患 者, 如 果 發 生 嚴 重 出 血 時, 目 前 沒 有 有 效 拮 抗 藥 物, 因 為 rivaroxaban 極 容 易 和 蛋 白 質 結 合, 也 無 法 透 過 血 液 透 析 清 除, 因 為 作 用 機 轉 是 抑 制 凝 血 因 子 Xa, 所 以 傳 統 的 維 他 命 K 及 硫 酸 魚 精 蛋 白 注 射 液 (protamine sulfate) 是 無 法 使 用 的, 只 能 嘗 試 使 用 PCC 活 化 型 凝 血 酶 複 合 濃 縮 物 (Activated protrhombin complex concentrate) 基 因 重 組 活 化 凝 血 因 子 七 (recombinant factor VIIa), 只 是 目 前 沒 有 足 夠 的 臨 床 研 究 證 實 以 上 三 種 方 法 可 以 有 效 拮 抗 rivaroxaban 的 藥 效 重 新 使 用 抗 凝 血 劑 的 時 機 1. AF 併 中 風 和 機 械 性 心 臟 瓣 膜 置 換, 及 具 高 血 栓 風 險 者 : 如 僧 帽 瓣 逆 流 (mitral valve regurgitation, MVR) 和 caged-ball valves 的 患 者 需 考 量 重 新 使 用 口 服 抗 凝 血 劑, 對 於 此 類 高 風 險 血 栓 的 患 者 ( 尤 其 是 機 械 性 瓣 膜 與 AF 合 併 先 前 中 風 ), 根 據 前 文 提 到 的 3 個 研 究, 在 使 用 FFP 矯 正 INR 並 停 用 warfarin 7 至 10 天 後, 約 有 5% 血 栓 的 機 率 (6/117), 在 7 至 10 天 時 再 使 用 warfarin 則 只 有 0.8% 的 再 出 血 率 (1/117) (139-141) 故 對 於 高 風 險 患 者, 若 只 是 腦 深 處 的 小 出 血, 本 身 已 有 AF 者, 如 果 再 發 生 中 風 的 風 28

險 每 年 大 於 7%, 且 CHADS 2 > 4, 顱 內 出 血 後 7-10 天, 再 重 新 使 用 口 服 抗 凝 血 藥 物 來 預 防 缺 血 性 中 風, 應 屬 於 合 適 的 處 置 (142) (Class IIb, Level B) 2. 若 是 腦 葉 出 血 者, 尤 其 是 高 齡 的 患 者 發 生 大 範 圍 多 處 的 腦 葉 出 血 ( 通 常 要 考 慮 cerebral amyloid angiopathy), 或 MRI 出 現 腦 實 質 內 微 小 出 血 的 患 者, 還 有 低 風 險 中 風 的 AF 患 者, 顱 內 出 血 後 暫 停 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 改 而 選 用 抗 血 小 板 藥 物 不 失 為 兼 顧 合 乎 風 險 與 效 益 的 考 量 (143) (Class IIb, Level B) 3. 非 常 嚴 重 的 神 經 功 能 受 損 者 : 抗 血 小 板 藥 物 是 可 考 慮 的 選 擇 (144) 預 後 在 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 的 情 況 下, 顱 內 出 血 相 關 的 死 亡 率 超 過 50% (130,138) 某 些 研 究 顯 示 血 塊 體 積 的 增 加 和 抗 凝 血 劑 的 強 度 ( 發 生 當 時 的 INR 值 ) 和 較 高 的 死 亡 率 有 關 發 生 顱 內 出 血 24 小 時 以 內, 若 經 過 治 療 INR 值 仍 >2, 大 概 可 預 估 血 塊 會 變 大 若 無 法 儘 速 將 INR 值 降 到 1.4 以 下, 預 後 會 惡 化 (144) 心 房 纖 維 顫 動 患 者 手 術 或 侵 入 性 治 療 或 檢 查 之 處 理 手 術 前 後 抗 凝 血 劑 的 使 用 當 患 者 需 要 接 受 有 重 大 出 血 風 險 的 手 術 或 侵 入 性 治 療 或 檢 查 時, 在 停 用 或 降 低 抗 血 栓 藥 物 的 劑 量 之 前, 都 要 作 仔 細 的 風 險 / 利 益 評 估 服 用 口 服 VKA 的 患 者, 在 接 受 治 療 或 檢 查 之 前 想 達 成 INR 值 <1.5 甚 至 在 正 常 範 圍 內, 以 warfarin 為 例, 因 其 半 衰 期 是 36-42 小 時, 患 者 必 須 在 五 天 前 就 得 停 止 使 用 藥 物, 才 能 達 到 INR 的 目 標 值 根 據 2010 年 加 拿 大 CCS guidelines 的 建 議 (43), 若 患 者 是 屬 於 低 到 中 度 中 風 風 險 (CHADS 2 2), 應 該 事 先 停 用 抗 血 栓 藥 物 [aspirin 或 clopidogrel, 約 7-10 天 前 停 用 ;INR 值 已 在 2.0-3.0,warfarin 5 天 前 停 用 ;dabigatran 為 2 天 前 停 用 ( 若 患 者 腎 功 能 不 全 CrCl<50 ml/min 則 需 要 停 藥 4 天 )], 一 旦 該 治 療 或 檢 查 結 束 且 止 血 完 成 ( 約 24 小 時 ), 隨 即 恢 復 抗 血 栓 藥 物 的 使 用 但 若 是 該 項 手 術 或 侵 入 性 治 療 或 檢 查 出 血 的 風 險 極 低 時, 臨 床 醫 師 可 以 考 慮 繼 續 服 用 抗 血 栓 藥 物 而 不 須 中 途 停 用 相 反 地, 若 是 具 有 中 風 高 風 險 的 患 者, 譬 如 裝 有 機 械 性 瓣 膜 或 其 他 心 瓣 膜 疾 病 最 近 剛 發 生 中 風 或 TIA 或 CHADS 2 3 的 患 者, 則 須 要 進 一 步 考 慮 即 將 進 行 的 手 術 或 檢 查 的 出 血 風 險 來 作 進 一 步 處 置 : 1. 若 是 出 血 風 險 相 對 較 低, 則 患 者 應 該 繼 續 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 或 是 考 慮 在 術 前 停 用 口 服 抗 凝 血 劑 而 在 手 術 期 間 改 用 低 分 子 量 肝 素 或 肝 素 作 為 過 渡 性 治 療 (bridging therapy) 29

2. 若 是 出 血 風 險 相 對 較 高, 應 該 先 停 用 口 服 抗 凝 血 劑, 然 後 改 用 低 分 子 量 肝 素 或 肝 素 作 為 過 渡 性 治 療, 直 到 術 前 12-24 小 時 才 停 用, 待 手 術 結 束 且 止 血 完 成 約 24 小 時 後, 恢 復 低 分 子 量 肝 素 或 肝 素 的 過 渡 性 治 療 2010 年 歐 洲 ESC guidelines (15) 也 提 及 當 患 者 要 接 受 一 個 具 有 出 血 風 險 的 手 術 或 檢 查 時, 最 久 48 小 時 處 於 治 療 範 圍 以 下 的 抗 凝 血 狀 態, 造 成 較 低 血 栓 栓 塞 風 險 的 情 況 是 可 接 受 的 處 置 口 服 VKA 應 該 在 手 術 過 後 的 當 天 傍 晚 或 隔 天 早 上 恢 復 平 常 的 維 持 劑 量, 不 需 要 再 給 予 起 始 劑 量 如 果 患 者 要 接 受 手 術, 但 INR 值 仍 >1.5, 可 以 考 慮 給 予 低 劑 量 的 口 服 維 他 命 K (1-2 mg) 有 機 械 性 瓣 膜 的 患 者 或 具 有 高 風 險 血 栓 栓 塞 的 AF 患 者, 則 要 考 慮 在 停 用 口 服 VKA 後, 使 用 低 分 子 量 肝 素 或 肝 素 作 為 過 渡 性 治 療 美 國 ACCP guidelines (36) 針 對 血 栓 栓 塞 風 險 高 低 將 患 者 依 臨 床 狀 況 的 不 同 分 成 兩 群 : 1. 低 血 栓 栓 塞 風 險 : 如 單 純 AF; 瓣 膜 性 心 臟 病 有 或 沒 有 主 動 脈 瓣 人 工 瓣 膜 ; 陳 舊 性 的 靜 脈 栓 塞 或 肺 動 脈 栓 塞 2. 高 血 栓 栓 塞 風 險 :AF 合 併 腦 中 風 病 史 ; 人 工 瓣 膜, 尤 其 是 僧 帽 瓣 置 換 ; 最 近 發 生 的 靜 脈 栓 塞 或 肺 動 脈 栓 塞 低 出 血 風 險 的 處 置, 包 括 牙 科 治 療 皮 膚 切 片 或 切 開 引 流 術 及 白 內 障 手 術 等 ; 高 出 血 風 險 的 處 置 包 括 重 大 的 胸 腹 腔 或 骨 盆 手 術 腦 部 或 脊 髓 手 術 及 由 大 腸 鏡 進 行 的 瘜 肉 切 除 術 等 其 建 議 高 出 血 風 險 的 處 置, 都 應 將 INR 值 調 整 至 正 常 範 圍, 若 患 者 有 高 栓 塞 風 險 則 額 外 使 用 足 量 的 肝 素 作 預 防 ; 若 患 者 屬 於 低 栓 塞 風 險, 則 可 以 不 使 用 其 他 藥 物, 或 是 額 外 使 用 低 劑 量 肝 素 調 整 劑 量 肝 素 或 足 量 肝 素 作 預 防 若 是 低 出 血 風 險 的 處 置, 不 必 將 INR 值 調 整 至 正 常 範 圍, 且 針 對 高 栓 塞 風 險 患 者 應 將 INR 值 維 持 在 治 療 範 圍 或 是 其 範 圍 下 限 ; 低 栓 塞 風 險 患 者 則 可 考 慮 將 INR 值 調 整 至 治 療 範 圍 下 限, 甚 至 更 低 特 定 的 臨 床 狀 況 AF 合 併 穩 定 的 冠 狀 動 脈 疾 病 或 是 頸 動 脈 疾 病 ( 註 :AF 患 者 併 有 急 性 冠 狀 動 脈 疾 病 或 須 進 行 心 導 管 檢 查 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 治 療 時 相 關 抗 血 栓 藥 物 的 使 用, 在 此 不 另 詳 述, 請 參 考 中 華 民 國 心 臟 學 會 出 版 之 治 療 指 引 ) 許 多 服 用 口 服 抗 凝 血 劑 的 患 者 同 時 也 有 穩 定 的 冠 狀 動 脈 疾 病 或 是 頸 動 脈 疾 病, 常 見 的 治 療 用 藥 是 口 服 VKA 再 加 上 一 種 抗 血 小 板 藥 物 ( 如 aspirin) 根 據 歐 洲 2010 年 ESC guidelines (15),aspirin 加 口 服 VKA 並 不 會 降 低 中 風 或 是 心 血 管 事 件 ( 包 括 心 肌 梗 塞 ) 的 發 生, 反 而 會 增 加 出 血 的 風 險 因 此 若 患 者 已 有 一 年 以 上 未 發 生 任 何 急 性 心 血 管 事 件, 則 建 議 單 一 使 用 口 服 VKA 另 外,2010 年 加 拿 大 CCS guidelines 建 議 (43), 穩 定 的 心 血 30

管 疾 病 患 者 且 CHADS 2 1, 應 採 用 warfarin 作 為 口 服 抗 血 栓 劑 的 單 一 治 療, 而 非 使 用 dabigatran 根 據 2012ACCP (72) 及 CCS (90) guideline AF 患 者 併 有 冠 狀 動 脈 疾 病 時 抗 血 栓 藥 物 的 使 用 簡 易 流 程 表 ( 圖 2) 穩 定 的 冠 狀 動 脈 疾 病 急 性 冠 心 症 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 治 療 基 於 中 風 的 風 險 基 於 風 險 和 利 益 的 平 衡 基 於 風 險 和 利 益 的 平 衡 CHADS 2 CHADS 2 CHADS 2 CHADS 2 CHADS 2 CHADS 2 = 0 1 1 2 1 2 ASA OAC ASA + ASA + ASA + ASA + Clopidogrel Clopidogrel + Clopidogrel Clopidogrel + OAC OAC 口 服 維 他 命 K 拮 抗 劑 (warfarin) 與 其 他 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 的 比 較 與 轉 換 Warfarin 的 優 點 (145) : 1. 藥 效 已 經 十 分 為 大 眾 所 了 解 並 建 立 2. 適 當 的 療 效 / 安 全 比 例 3. 可 以 使 用 維 他 命 K 作 為 解 藥 4. 價 格 低 廉 5. 如 果 能 有 效 控 制 在 安 全 治 療 範 圍 內, 則 副 作 用 少 31

Warfarin 的 注 意 事 項 (145) : 1. Warfarin 需 要 經 常 做 血 液 的 監 測 以 維 持 適 當 的 INR 2. 治 療 的 有 效 安 全 範 圍 非 常 窄 3. 起 始 作 用 時 間 較 慢, 常 需 3 至 6 天 才 能 達 到 治 療 劑 量 4. 與 多 種 食 物 與 藥 物 有 交 互 作 用 5. 因 為 基 因 多 型 性 (polymorphism) 的 存 在, 導 致 某 些 患 者 對 warfarin 十 分 敏 感 或 出 現 抗 藥 性 6. 手 術 前 必 須 停 藥 的 過 程 相 當 困 難 7. 半 衰 期 很 長 8. PT (INR) 雖 是 評 估 warfarin 劑 量 調 整 的 好 工 具, 但 仍 然 不 盡 理 想 9. 需 要 特 殊 的 專 科 門 診 及 團 隊 照 護 來 控 制 適 當 的 劑 量 10. 年 紀 大 出 血 風 險 增 加 Dabigatran rivaroxaban 及 apixaban 的 優 點 (145) : 1. 固 定 劑 量 2. 不 需 定 期 驗 血 監 測 ( 需 後 續 追 蹤 研 究 ) 3. 藥 物 交 互 作 用 較 少 4. 與 食 物 沒 有 交 互 作 用 Dabigatran rivaroxaban 及 apixaban 等 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 使 用 時 的 注 意 事 項 及 與 使 用 warfarin 的 差 異 (145) : 1. 一 天 需 吃 兩 次, 患 者 容 易 忘 記 (dabigatran, apixaban) 2. 一 旦 忘 記 兩 個 劑 量 ( 含 ) 以 上, 就 容 易 增 加 血 液 凝 固 的 風 險 (dabigatran, apixaban) 3. 易 因 腸 胃 不 適 而 導 致 停 藥 ( 以 RE-LY, ROCKET AF 及 ARISTOTLE 三 個 研 究 中 試 驗 組 停 藥 的 比 例 分 別 為 : dabigatran: 21%, rivaroxaban: 23.9%, apixaban: 25.3%) 4. 雖 然 風 險 低, 仍 有 心 肌 梗 塞 的 可 能 性 ( 其 之 間 的 關 係 尚 未 建 立 )(dabigatran) ( 在 RE-LY 2010 年 的 新 資 料 顯 示 MI 發 生 率 沒 有 統 計 上 的 差 異 (82-83), 所 以 美 國 FDA 及 衛 生 署 仿 單 沒 有 特 別 加 註 警 語 ) 5. 若 患 者 出 現 出 血 或 是 需 要 進 行 緊 急 手 術 時, 目 前 沒 有 解 藥 可 以 中 和 轉 化 其 抗 凝 功 能 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) 32

6. 沒 有 適 當 的 檢 驗 項 目 來 評 估 其 抗 凝 功 能 是 否 在 治 療 範 圍 內 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) (dabigatran 可 考 慮 使 用 ECT (ecarin clotting time) TT 及 aptt 做 定 性 之 檢 測 (129) ;rivaroxaban 可 能 以 PT 做 指 標, 但 都 無 法 適 當 定 量 檢 測 ) 7. 腎 功 能 不 全 的 患 者 必 須 小 心 使 用, 目 前 建 議 應 該 減 量 或 停 藥, 但 並 無 研 究 提 供 清 楚 的 劑 量 建 議 與 用 法 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) ( 相 關 劑 量 建 議 請 見 前 文 ) 8. 在 第 三 期 臨 床 試 驗 中 的 確 發 現 輕 微 出 血 增 加 ( 尤 其 是 dabigatran150mg 的 劑 型 及 rivaroxaban, 胃 腸 道 出 血 的 發 生 率 較 高 ), 關 於 這 個 部 分 有 待 上 市 後 第 四 期 之 資 料 提 供 更 明 確 的 危 險 級 數 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) 9. 與 某 些 藥 物 亦 有 交 互 作 用, 使 用 時 必 須 小 心 (dabigatran: 包 含 PPI, quinidine, dronedarone, amiodarone and rifampin; rivaroxaban 應 避 免 與 combined P-gp and strong CYP3A4 inhibitors 一 起 使 用 (e.g., ketoconazole, itraconazole, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, and conivaptan, clarithromycin, erythromycin, carbamazepine, phenytoin, rifampin, St John s wort) 10. 年 齡 較 大 的 患 者 出 血 風 險 可 能 較 高 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) 11. 無 法 得 知 患 者 是 否 謹 遵 醫 囑 服 藥 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) 12. 對 於 手 術 前 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 要 如 何 作 銜 接, 目 前 尚 未 建 立 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) 13. 價 格 昂 貴 (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) 14. 藥 物 必 須 整 粒 吞 服, 不 可 將 膠 囊 弄 破 咀 嚼 或 打 開, 否 則 生 體 可 用 率 會 較 標 準 膠 囊 劑 型 增 加 75% (dabigatran) 15. 使 用 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 的 AF 患 者, 一 旦 發 生 急 性 缺 血 性 腦 中 風 時, 若 其 藥 物 抗 凝 血 活 性 仍 存 在, 不 應 使 用 血 栓 溶 解 劑 若 考 慮 使 用 血 栓 溶 解 劑, 必 須 檢 測 藥 物 的 抗 凝 血 作 用 (dabigatran: thrombin time;rivaroxaban 或 apixaban: antifactor Xa assay) 或 測 量 藥 物 濃 度 PT (INR) 和 aptt 無 法 排 除 抗 凝 血 作 用 存 在 與 否 (146) (rivaroxaban 及 apixaban 臨 床 試 驗 已 完 成,rivaroxaban 日 前 已 得 到 FDA 核 准 用 於 AF 患 者,apixaban 目 前 等 待 FDA 核 准 AF 之 適 應 症 ) 隨 著 最 新 臨 床 試 驗 結 果 發 表, 我 們 可 以 瞭 解 除 了 dabigatran 之 外, 尚 有 一 些 抑 制 凝 血 因 子 Xa 的 藥 物, 像 是 rivaroxaban 與 apixaban, 已 有 證 據 支 持 未 來 可 以 成 為 warfarin 的 替 代 藥 物 但 以 目 前 現 況 而 言, 還 需 要 更 多 的 臨 床 試 驗 來 進 一 步 支 持 必 須 注 意 的 是, 雖 然 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 臨 床 試 驗 中 有 優 於 warfarin 的 安 全 性 與 預 防 中 風 的 效 果, 但 是 不 代 表 所 有 使 用 warfarin 的 患 者 都 必 須 轉 換 為 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 若 患 者 能 維 持 穩 定 的 INR 值, 建 議 應 該 繼 續 使 用 warfarin 因 為 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 於 實 際 臨 床 應 用 的 經 驗 仍 未 完 善 建 立, 我 們 仍 須 等 待 這 些 新 藥 上 市 後, 後 續 療 效 與 安 全 性 的 報 告 另 外, 對 於 即 33

將 進 行 cardioversion 或 人 工 機 械 瓣 膜 的 AF 患 者 而 言, 新 型 口 服 抗 凝 劑 的 角 色 仍 然 不 確 定 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 與 傳 統 口 服 抗 凝 血 劑 之 間 的 轉 換 Dabigatran 若 要 從 warfarin 轉 換 至 dabigatran, 目 前 建 議 停 掉 warfarin 之 後 只 要 INR< 2.0 則 可 直 接 開 始 使 用 dabigatran 但 若 要 從 dabigatran 換 成 warfarin, 則 須 在 停 用 dabigatran 的 前 幾 天 就 開 始 加 上 warfarin 併 用 數 天, 否 則 會 無 法 及 時 達 到 warfarin 的 適 當 治 療 區 間 (116), 但 dabigatran 的 抗 凝 血 效 果 與 腎 功 能 相 關, 故 仿 單 建 議 dabigatran 與 warfarin 的 併 用 天 數 會 依 照 病 人 腎 功 能 不 同 而 調 整 (147) 在 CrCl >50 ml/min 的 患 者,warfarin 應 在 停 用 dabigatran 前 3 天 就 開 始 併 用 ;CrCl 31-50mL/min 的 患 者 則 應 在 停 用 dabigatran 前 2 天 開 始 併 用 ;CrCl 15-30mL/min 的 患 者 則 只 須 併 用 1 天 ;CrCl <15 ml/min 則 無 法 建 議 另 外 值 得 注 意 的 是, 為 了 避 免 INR 受 到 dabigatran 影 響, 應 停 用 dabigatran 2 天 之 後 再 開 始 驗 INR 來 監 測 warfarin 的 治 療 效 果 仿 單 亦 有 建 議 如 何 從 抗 凝 血 針 劑 轉 換 成 dabigatran: 如 果 是 LMWH, 則 建 議 在 原 訂 下 一 次 施 打 針 劑 時 間 的 前 兩 個 小 時 內 服 用 dabigatran, 之 後 可 直 接 停 用 LMWH 若 為 連 續 靜 脈 滴 注 的 heparin 針 劑, 則 在 停 用 heparin 的 同 時 就 可 開 始 服 用 dabigatran 若 要 從 dabigatran 換 成 LMWH, 建 議 CrCl >30mL/min 的 患 者 在 最 後 一 次 服 用 dabigatran 的 12 小 時 後 開 始 使 用 LMWH,CrCl <30mL/min 的 患 者 則 建 議 延 後 為 最 後 一 次 服 用 dabigatran 的 24 小 時 後 再 開 始 使 用 Rivaroxaban (94) 若 要 從 warfarin 轉 換 至 rivaroxaban, 仿 單 建 議 只 要 INR< 3.0 則 可 直 接 轉 換 成 rivaroxaban 至 於 從 rivaroxaban 轉 換 回 warfarin, 目 前 則 沒 有 明 確 臨 床 試 驗 的 資 料 告 知 應 如 何 轉 換, 又 因 rivaroxaban 會 影 響 INR, 故 同 時 併 用 warfarin 與 rivaroxaban 時 無 法 用 INR 來 監 測 warfarin 的 效 果 美 國 FDA 仿 單 建 議, 停 用 rivaroxaban 之 後, 在 下 一 次 原 訂 給 藥 時 間 同 時 併 用 warfarin 與 抗 凝 血 針 劑 (heparin 或 LMWH) 做 過 渡 性 治 療 (94) 歐 洲 藥 物 管 理 局 (European Medicine Agency) 仿 單 則 建 議 若 要 從 rivaroxaban 轉 換 回 warfarin, 則 兩 者 應 併 用 至 INR>2.0 後, 再 停 用 rivaroxaban (148) 如 果 要 從 針 劑 的 LMWH 換 成 rivaroxaban, 則 建 議 在 原 訂 下 一 次 施 打 針 劑 時 間 的 前 34

兩 個 小 時 內 服 用 rivaroxaban, 之 後 可 直 接 停 用 LMWH 若 為 連 續 靜 脈 滴 注 的 heparin 針 劑, 則 在 停 用 heparin 的 同 時 就 可 開 始 服 用 rivaroxaban 若 要 從 rivaroxaban 換 成 抗 凝 血 針 劑, 則 在 原 訂 下 一 次 口 服 rivaroxaban 時 直 接 換 用 針 劑 抗 凝 血 劑 即 可 結 語 要 減 少 中 風 帶 來 的 社 會 成 本 與 負 擔, 最 有 效 的 方 式 就 是 要 預 防 中 風 的 發 生 除 了 適 當 地 控 制 相 關 的 危 險 因 子 外, 抗 血 栓 藥 物 對 於 中 風 的 預 防 佔 有 極 重 要 的 角 色 新 型 抗 凝 血 藥 物 的 發 展, 讓 我 們 臨 床 醫 師 多 了 一 些 選 擇 但 是 臨 床 醫 師 可 能 會 問 幾 個 重 要 問 題 : 什 麼 樣 的 患 者 可 以 不 必 使 用 抗 凝 血 劑? 如 果 一 定 要 用, 哪 些 患 者 可 以 得 到 最 大 的 好 處? 雖 然 多 項 的 研 究 及 治 療 指 引 均 顯 示 抗 凝 血 劑 對 於 預 防 AF 導 致 的 中 風 是 相 當 有 效 的, 但 是 我 們 仍 須 依 照 患 者 的 相 關 危 險 因 子 治 療 可 能 產 生 的 副 作 用 ( 尤 其 是 出 血 ) 與 成 本 效 益 來 決 定 到 底 AF 患 者 要 選 擇 什 麼 樣 的 預 防 策 略, 實 在 是 臨 床 醫 師 的 一 大 挑 戰! 雖 然 大 家 都 明 瞭 中 風 相 關 的 危 險 因 子 與 預 防 的 重 要, 但 是 在 實 際 臨 床 上 卻 遠 遠 不 足 即 使 近 年 來 多 種 危 險 因 子 評 估 表 不 斷 的 修 正 與 提 醒 抗 血 栓 藥 物 的 必 要 性, 實 際 使 用 抗 凝 血 劑 的 比 例 仍 然 偏 低 因 此 我 們 需 要 一 個 整 合 性 的 團 隊 合 作, 包 括 : 心 臟 科 神 經 科 及 家 庭 醫 學 科 醫 師 一 起 照 護 這 些 患 者 一 方 面 控 制 心 律, 一 方 面 積 極 預 防 中 風 的 發 生 據 統 計,AF 患 者 最 大 的 問 題 與 醫 療 的 花 費, 在 於 經 常 的 入 院 與 藥 物 處 方 的 困 難, 所 以 我 們 需 要 更 多 的 研 究 以 建 立 合 適 且 標 準 化 的 風 險 評 估 表, 並 選 擇 適 當 的 患 者 使 用 適 當 的 抗 凝 血 劑 參 考 文 獻 1. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005;36:1115-9. 2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8. 3. Po HL, Lin YJ. Antithrombotic treatment before stroke onset and stroke severity in patients with atrial fibrillation and first-ever ischemic stroke: An observational study. Neurology Asia 2010;15:11-7. 4. Yip PK, Jeng JS, Lee TK, et al. Subtypes of ischemic stroke: A hospital-based stroke registry in Taiwan (SCAN-IV). Stroke 1997;28:2507-12. 5. Lin YT, Lo YK, Kuo HC, et al. Stroke registry in Kaohsiung Veterans General Hospital. 35

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