134 DOI 10.12037/YXQY.2017.12-30 孟鲁司特钠联合布地奈德混悬液对咳嗽变 异性哮喘患儿呼吸功能及血 IgE 和 EOS 的 影响分析 唐卫珍 1 徐红梅 1 徐吉成 1 严黛红 2 1 苏州市立医院 院 检验科 江苏 摘要 目的 苏州 儿科 江苏 苏州 215002 2 苏州市立医 215002 分析孟鲁司特钠联合布地奈德混悬液对咳嗽变异性哮喘 cough variant asthma CVA 患儿呼吸功能及血免疫球蛋白 E immunoglobulin E IgE 嗜酸性粒细胞 eosinophil EOS 的影 响 探讨其临床价值 方法 选取本院 2015 年 3 月至 2017 年 3 月诊治的 120 例 CVA 患儿为研究对象 采用随机数表法将入选患儿分为观察组和对照组 每组各 60 例 所有患儿均给予布地奈德混悬液雾 化吸入治疗 观察组患儿加用孟鲁司特钠口服 两组患儿均持续治疗 2 个月 记录两组患儿后 呼吸功能及血 IgE EOS 变化情况 根据患儿后急性症状发生情况 症状评分变化 评价两种 治疗方案的疗效与安全性 结果 两组患儿急性症状发生频次均显著低于 P 0.05 哮喘控制测试 childhood asthma control test C-ACT 评分均显著高于 P 0.05 观察组患儿日间 夜间咳嗽症状发生频次均显著低于对照组 P 0.05 C-ACT 评分显著高于对照 组 P 0.05 两组患儿第一秒用力呼气量 forced expiratory volume in first second FEV1 FEV1 占预计值百分比 FEV1% 预计值 用力肺活量 forced vital capacity FVC FEV1 占 FVC 百 分比 FEV1/FVC 及呼气流量峰值较均显著升高 P 0.05 观察组患儿上述指标均 显著高于对照组 P 0.05 两组患儿 IgE 水平和 EOS 绝对值均显著低于 P 0.05 观察组患儿 IgE 水平和 EOS 绝对值均显著低于对照组 P 0.05 观察组患儿临床总有效率显著高 于对照组 P 0.05 不良反应发生率组间比较无显著差异 χ2 0.152 P 0.05 结论 孟鲁司 特钠与布地奈德混悬液在 CVA 的治疗中可相互协同 优势互补 有效改善患儿呼吸功能 降低血清 IgE 水平和外周血 EOS 绝对值 从而在保证治疗安全性的前提下进一步缓解患儿临床症状 值得作为 一种安全 可靠的治疗方案予以推广 关键词 孟鲁司特钠 布地奈德 咳嗽变异性哮喘 呼吸功能 免疫球蛋白 E 嗜酸性粒细胞 Effect of Montelukast sodium combined with Budesonide suspension on respiratory function, IgE and EOS in children with cough variant asthma TANG Wei-zhen1, XU Hong-mei1, XU Ji-cheng1, YAN Dai-hong2 (1. Department of Pediatrics, Suzhou Municipal Hospital, Jiangsu, Suzhou 215002, China; 2. Department of Clinical Laboratory, Suzhou Municipal Hospital, Jiangsu, Suzhou 215002, China) Corresponding author: TANG Wei-zhen, E-mail: szhangy7102@163.com Abstract Objective To analyze the effects of Montelukast sodium combined with Budesonide suspension on respiratory function, immunoglobulin E (IgE) and eosinophil (EOS) in children with cough variant asthma (CVA), and to investigate its clinical value. Method A total of 120 children with CVA treated in our hospital from March 2015 to March 2017 were enrolled in this study. According to the random number table method, they were divided into observation group and control group, 60 cases in each group, all of the children were treated 基金项目 2016 年度苏州市科技计划项目 SYSD2016111 通讯作者 唐卫珍 E-mail szhangy7102@163.com
中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2017 年第 9 卷第 12 期 135 with Budesonide suspension inhalation therapy, observation group children added Montelukast sodium oral, two groups were treated for 2 months. The changes of respiratory function, IgE and EOS were recorded before and after treatment between the two groups, and the efficacy and safety of the two treatment regimens were evaluated according to the occurrence of acute symptoms and the change of symptom scores before and after treatment. Result After treatment, the frequency of acute symptoms in the two groups were significantly lower than before treatment (P < 0.05), the childhood asthma control test (C-ACT) scores were significantly higher than those before treatment (P < 0.05), and the frequency of daytime and nighttime cough of observation group were lower than control group (P < 0.05), the C-ACT score was significantly higher than control group (P < 0.05). After treatment, forced expiratory volume in first second (FEV 1 ), FEV 1 % predicted value, forced vital capacity (FVC), FEV 1 /FVC and peak expiratory flow (PEF) of the two groups were all higher than before treatment (P < 0.05), the above indicators of observation group were all higher than control group (P < 0.05). After treatment, the IgE and EOS of the two groups were significantly lower than those before treatment (P < 0.05). The IgE and EOS of observation group were significantly lower than control group (P < 0.05). The total effective rate of observation group was significantly higher than control group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (χ 2 = 0.152, P > 0.05). Conclusion Montelukast and Budesonide can be complementary and mutual cooperation, advantage in the treatment of CVA, which can effectively improve respiratory function and decrease the levels of IgE and EOS in peripheral blood of absolute value. Therefore, the clinical symptoms of children can be further alleviated on the premise of ensuring the safety of the treatment. It is worthy to be popularized as a safe and reliable treatment plan. Key words Montelukast sodium; Budesonide; Cough variant asthma; Respiratory function; Immunoglobulin E; Eosinophils 咳嗽变异性哮喘 (cough variant asthma,cva) 是一种特殊类型的哮喘, 好发于 1 ~ 6 岁儿童, 患儿以持续且反复超过 4 周的咳嗽为主要临床表现, 且晨起和夜间症状加重, 夜间症状反复发作可严重影响患儿正常生长发育 [1] 作为哮喘的起始阶段, CVA 的病理基础与哮喘一致, 均为气道持续高反应性及气道炎症, 高效局部抗炎糖皮质激素 布地奈德是 CVA 的首选治疗药物, 但停药后复发率较高 [2] 研究发现, 白三烯具有增加血管通透性 促进平滑肌收缩的作用, 在加重 CVA 症状中扮演了重要角色 [3] 故以白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特钠联合治疗有望提高疗效 为印证上述假设, 本研究选取 120 例 CVA 患儿进行了前瞻性对照分析, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选取本院 2015 年 3 月至 2017 年 3 月诊治的 120 例 CVA 患儿为研究对象 纳入标准 : 1 符合中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组制定的 CVA 相关诊断标准 [4] ;2 入组前 2 周内无呼吸道感染史 ;3 既往有糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂等药物使用史 排除标准 :1 合并心 肝 肾等脏器功能不全 ;2 对本研究所用治疗药物不耐受或有过敏史 ;3 合并可能影响本研究结果的其他 疾病 按照随机数表法将入选患儿分为观察组和对照组, 每组各 60 例 观察组 : 男 33 例, 女 27 例 ; 年龄 2 ~ 9 岁, 平均 (4.13±1.06) 岁 ; 病程 1 ~ 7 个月, 平均 (3.62±0.37) 个月 对照组 : 男 35 例, 女 25 例 ; 年龄 2 ~ 11 岁, 平均 (4.07±1.12) 岁 ; 病程 1 ~ 8 个月, 平均 (3.71±0.40) 个月 两组患儿一般资料比较均无显著差异 (P > 0.05), 具有可比性 本研究已通过医院医学伦理委员会批准, 患儿监护人均知情同意并签署知情同意书 1.2 治疗方案两组患儿均接受解痉 平喘 止咳 化痰等常规治疗, 并给予布地奈德混悬液 ( 澳大利亚 AstraZeneca 公司 ; 注册证号 X20010422 ; 规格 :2 ml 1 mg) 雾化吸入治疗, 每天早晚各 1 次, 每次 1 mg(5 ~ 10 分钟内吸入完毕, 并及时漱口 洗脸 ) 于病情初步控制后 2 周左右进入维持治疗阶段, 布地奈德混悬液减量至 0.5 mg, 每天 2 次, 并依年龄逐渐减量至 0.5 mg, 每天 1 次或 0.25 mg 观察组患儿在上述治疗方案基础上加用孟鲁司特钠 [ 杭州默沙东制药有限公司 ; 国药准字 J20130053 ( 规格 :4 mg)/ 国药准字 J20130054( 规格 :5 mg)] 口服治疗, 每天 1 次, 睡前服用,< 6 岁患儿每次服用剂量为 4 mg,6 ~ 11 岁患儿每次服用剂量为 5 mg [5] 两组患儿均持续治疗 2 个月
136 1.3 价 [9] ①显效 用药 1 周内临床症状完全消失 ② 观察指标 1 急性症状发生情况及症状评分变化 治疗 有效 用药 1 周内临床症状明显减轻 2 4 周内 前后分别记录两组患儿日间咳嗽发作频次 夜间咳 临床症状完全消失 ③无效 用药 4 周后临床症状 嗽发作频次 以每月发作次数统计 并采用哮喘控 仍未见明显减轻 总有效率 显效例数 有效例 制测试 childhood asthma control test C-ACT 评 数 / 总例数 100% 分 [6] 1.4 评价患儿症状严重程度变化情况 2 呼吸功能检测 使用 ST-150 肺功能仪 日 统计学方法 采用 SPSS 18.0 软件进行数据统 计分析 计数资料以 % 表示 比较采用 χ2 检验 本福田公司 评估两组患儿后呼吸功能 评 符合正态分布的计量资料以 x±s 表示 比较采用 t 估 指 标 包 括 第 一 秒 用 力 呼 气 量 forced expiratory 检验 P 0.05 为差异具有显著性 volume in first second FEV1 FEV1 占预计值百分比 2 FEV1% 预计值 用力肺活量 forced vital capacity FVC 及呼气流量峰值 peak expiratory flow PEF [7] 并计算 FEV1 占 FVC 百分比 FEV1/FVC 结果 2.1 两组患儿急性症状发生情况及症状评分变化 比较 两组患儿急性症状发生频次均显著低 于 P 0.05 C-ACT 评分均显著高于治 3 免 疫 球 蛋 白 E immunoglobulin E IgE 疗前 P 0.05 观察组患儿日间 夜间 和嗜酸性粒细胞 eosinophil EOS 检测 分别 咳嗽症状发生频次均显著低于对照组 P 0.05 于和治疗 2 个月后 采集两组患儿静脉血 C-ACT 评分显著高于对照组 P 0.05 表 1 使用西门子 BN Ⅱ全自动蛋白分析仪 以配套试剂 2.2 两组患儿呼吸功能变化比较 两组患儿 盒测定血清 IgE 水平 使用 SYSMEX XS-900i 全 FEV1 FEV1% 预计值 FVC FEV1/FVC 及 PEF 较 [8] 自动血细胞仪 以常规方法作外周血 EOS 计数 4 疗效及安全性评价 评价两组患儿治疗效 均显著升高 P 0.05 观察组患儿治疗 后上述指标均显著高于对照组 P 0.05 表 2 果 并记录其治疗期间不良反应发生情况 疗效评 表1 观察组 n 60 对照组 n 60 两组患儿急性症状发生情况及症状评分变化比较 x±s 日间咳嗽症状发作频次 次 / 月 15.37±4.26 3.09±0.95* 15.62±5.54 7.63±1.58*# 夜间咳嗽症状发作频次 次 / 月 9.13±2.34 2.06±0.47* 8.97±2.27 3.71±0.95*# C-ACT 评分 分 15.06±2.47 23.63±2.89* 15.24±2.66 19.81±2.75*# 注 C-ACT 评分 哮喘控制测试评分 与本组比较 *P 0.05 与观察组比较 #P 0.05 表2 观察组 n 60 对照组 n 60 两组患儿呼吸功能相关指标比较 x±s FEV1 L 1.39±0.26 1.79±0.41* 1.37±0.33 1.60±0.48*# FEV1% 预计值 % 68.82±11.48 83.95±26.24* 69.50±11.39 76.27±15.19*# FVC L 1.97±0.38 2.16±0.27* 1.95±0.40 2.03±0.46*# FEV1/FVC 70.38±10.26 82.76±10.83* 70.25±10.71 78.74±9.52*# PEF % 64.38±7.11 83.81±6.72* 64.52±7.05 79.61±9.88*# 注 FEV1 第一秒用力呼气量 FEV1% 预计值 FEV1 占预计值百分比 FVC 用力肺活量 PEF 呼气流量峰值 与本组比较 P 0.05 与观察组比较 #P 0.05 * 2.3 两组患儿血 IgE 及 EOS 变化比较 两 菌性口腔炎 1 例 轻微头痛 1 例 不良反应发生率 组患儿 IgE 水平和 EOS 绝对值均显著低于 为 3.33% 对照组患儿治疗期间发生真菌性口腔炎 P 0.05 观察组患儿 IgE 水平和 EOS 绝对值 1 例 轻微头痛 2 例 不良反应发生率为 5.00% 均显著低于对照组 P 0.05 表 3 组间比较差异无显著性 χ2 0.152 P 0.05 2.4 两组患儿临床疗效及不良反应发生情况比 3 较 观察组患者临床总有效率显著高于对照组 儿童是 CVA 的高发群体 CVA 患儿以咳嗽为 P 0.05 表 4 观察组患儿治疗期间发生真 唯一临床症状 临床表现典型性有限 易误诊和 讨论
表3 两组患儿免疫功能变化比较 x±s 观察组 n 60 对照组 n 60 EOS 109/L 0.80±0.31 0.57±0.16* 0.83±0.26 0.85±0.20*# IgE U/ml 633.97±131.26 309.28±90.33* 620.85±224.71 426.59±104.88*# 注 IgE 免疫球蛋白 E EOS 嗜酸性粒细胞 与本组治疗 前比较 *P 0.05 与观察组比较 #P 0.05 表4 两组患儿临床疗效比较 [ 例 % ] 显效 有效 无效 总有效 观察组 n 60 39 65.00 16 26.67 5 8.33 55 91.67 对照组 n 60 24 35.00 23 43.33 13 21.67 47 78.33 χ2 4.183 P 0.05 漏诊 加之症状发作频繁且晨间 夜间均可发作 严重影响患儿的生活质量及生长发育 [10] 近年来 137 加 改善支气管痉挛状态 减少气道及外周血嗜酸 性粒细胞聚集 缓解变应原激发的气道高反应性的 目的 有效改善 CVA 患儿咳嗽症状及呼吸功能 [17] 本研究中观察组患儿加用孟鲁司特钠口服后 其日间 夜间咳嗽症状发作频次降低更为明显 C-ACT 评分 升高程度优于对照组 且 FEV1 FVC FEV1/FVC 及 PEF 改善程度较对照组更显著 且临床总有效率达 91.67% 印证了联合用药方案确切的临床疗效 肥大细胞 嗜酸性粒细胞释放的大量组胺等活 性介质是导致 CVA 患儿病情加重与反复发作的主 要原因 其中 特异性 IgE 在变应原的刺激下 与 肥大细胞 嗜酸性粒细胞及其表面的受体结合 激 临床愈发重视 CVA 的早期诊治 但以布地奈德混 活后者分泌大量组胺 白三烯及其他炎性介质 导 悬液雾化吸入为主的综合治疗方案仍无法取得满意 致支气管痉挛 EOS 在炎性介质的趋化作用下于 疗效 患儿复发率较高 [11] 局部组织中分化成熟 释放碱性蛋白 引起明显的 CVA 的发病机制与嗜酸性粒细胞 肥大细胞 气道黏膜损伤及上皮脱落 从而加重气道高反应性 等释放的组胺介质有关 上述介质可引发炎性细胞 与慢性炎症 [18,19] 本研究中 两组患儿血清 浸润 呼吸道黏膜水肿及平滑肌痉挛 是导致呼吸 IgE 外周血 EOS 均处于较高水平 说明 CVA 患 道高反应性及炎性反应的主要原因 [12] 作为一种 儿机体处于局部炎症相关免疫应答亢进状态 糖皮 糖皮质激素药物 布地奈德主要通过发挥抗炎作用 质激素的抗炎作用能够在一定程度上抑制这一状 达到缓解患儿临床症状的目的 本研究对照组患儿 态 而联合应用孟鲁司特钠可进一步减少促炎因子 在常规止咳 平喘等治疗基础上 加用布地奈德混 的分泌与释放 抑制炎性因子在气道的聚集和活化 悬液雾化吸入 其临床症状得到了一定程度的改 从而达到纠正炎性因子紊乱 恢复免疫功能平衡状 善 临床总有效率达 78.33% 但疗效仍不及观察组 态的目的 观察组患儿并发症发生率与对照组患儿 考虑与布地奈德难以抑制参与气道反应的全部炎性 相比并未明显升高 印证了孟鲁司特钠联合布地奈 因子有关 特别是对机体白三烯合成和释放作用有 德混悬液治疗的安全性 限 [13] 而盲目增加糖皮质激素用量不仅无法提高 综上所述 孟鲁司特钠与布地奈德混悬液在 疗效 还会显著增加不良反应发生率 特别是对于 CVA 的治疗中可相互协同 优势互补 有效改善 年龄较小且生理功能发育不完善的儿童 [14] 患儿呼吸功能 降低患儿血清 IgE 水平和外周血 白三烯在 CVA 的发生 发展中扮演了重要角 EOS 绝对值 从而在保证治疗安全性的前提下进 色 大量研究发现 白三烯可能直接参与 CVA 患 一步缓解患儿临床症状 值得作为一种安全 可靠 儿气道炎性反应 引起气道局部反应性增高 而当 的治疗方案予以推广 气道仅存在高反应性但并未产生痉挛或狭窄时 气 道阻塞程度未达到引起喘息的水平 此时患儿以持 参考文献 续 反复咳嗽为主要临床表现 并不伴典型哮喘喘 [1] 息 [15,16] nonasthmatic eosinophilic bronchitis: the additive effect on 这也是糖皮质激素发挥抗炎作用后部分患 airway inflammation, cough and life quality[j]. Chin Med J 儿临床症状仍有所残留的主要原因 孟鲁司特钠是 一种新型非糖皮质激素类抗炎药 其可与气道平滑 肌内白三烯多肽相互作用 达到抑制血管通透性增 Bao W, Liu P, Qiu Z, et al. Efficacy of add-on montelukast in (Engl), 2015, 128(1):39-45. [2] Asano T, Takemura M, Fukumitsu K, et al. Diagnostic utility of fractional exhaled nitric oxide in prolonged and chronic cough
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