1220 综述 妊娠期呼吸生理改变与哮喘急性发作的治疗 曾笑梅 1 陈惠华 1 邓新宇 2 摘要 哮喘是育龄妇女常见的疾病, 大约 4%~8% 的孕妇患有哮喘 由于激素水平的变化和腹腔内体积增加, 正常的妊娠对呼吸生理将产生很大影响 妊娠期间功能残气量 (FRC) 和补呼气容积 (ERV) 将减少, 同时孕妇氧耗量将增加 氧耗量增加和功能残气量降低导致了氧储备降低并且大大增加了缺氧的敏感性 妊娠合并哮喘患者大约 1/3 哮喘保持稳定,1/3 哮喘控制率有提高, 另外 1/3 哮喘将恶化 孕妇严重哮喘恶化可能导致严重的临床后果, 应该结合其呼吸生理改变立即处理 处理措施主要包括立即吸氧, 药物治疗, 非常严重的情况下需要气管插管机械通气治疗 关注妊娠合并哮喘患者的呼吸生理改变和肺功能变化, 并以此为依据适时改变治疗策略可以最大程度确保母亲和胎儿的健康 本文将概述妊娠期呼吸生理改变和哮喘急性发作时的治疗 关键词 哮喘 ; 妊娠 ; 呼吸生理学 ; 治疗 Respiratory physiological changes during pregnancy and treatment of acute asthma Zeng Xiaomei 1, Chen Huihua 1, Deng Xinyu 2. 1 Department of Obstetrics, 2 Department of Respiratory, the Affiliated Ningde Hospital of Fujian Medical University, Ningde 352100, China Corresponding author: Deng Xinyu, Email: denxinyu@263.net Abstract Asthma is a common disease in reproductive age women, with a prevalence of 4%-8%. Respiratory physiology will be changed significantly during pregnancy because of the changed level of hormone and intraperitoneal volume. Besides functional residual capacity (FRC) and expiratory reserve volume (ERV) will decrease during pregnancy, and the oxygen consumption will increase during pregnancy. The increase of the oxygen consumption and the decrease of FRC both lead to the lower oxygen reserves and the higher sensitivity to hypoxia. Approximately, one third of the pregnancy combined with asthma will remain stable, one third of them have increased control rate, and in the other one third of them the asthma aggravate. Severe asthma exacerbation in pregnant women can lead to serious clinical consequences, it should be dealt with immediately based on its respiratory physiological changes. The treatments include oxygen uptake, medication, and in the serious situation it need trachea cannula and mechanical ventilation. Pay close attention to the changes of respiratory physiological and lung function in the patient of pregnancy combined with asthma, and alter the treatment strategy basing on the above changes will insure the health of the pregnant women and their fetus furthest. This article outlined the respiratory physiological changes during pregnancy and the treatment of acute episoded asthma in the pregnancy. Key words Asthma; Pregnancy; Respiratory physiology; Treatment 哮喘是一种慢性炎症性肺疾病, 估计有 4%~ 8% 的孕妇受此疾病影响但未被诊断和有效治疗 [1-2] 其特点是对空气中各种刺激物高度敏感, 导致部分 或完全可逆性呼吸道阻塞 严重哮喘发作和哮喘未 控制状态会增加流产 子痫前期 宫内生长受限 早产 产后出血 剖宫产的风险 [3] 正常妊娠将对 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.07.032 作者单位 :352100 福建宁德, 福建医科大学附属宁德市医院妇产 科 1 2, 呼吸科 通讯作者 : 邓新宇,Email: denxinyu@263.net 孕妇的呼吸生理产生不利影响, 包括上呼吸道阻力增加 膈肌抬高 功能残气量和补呼气量减少 氧耗量增加 对缺氧的敏感性增加等 [4] 在哮喘急性发作时这种影响更加明显, 将对孕妇和胎儿的健康构成威胁 一 妊娠期间呼吸生理改变妊娠期间由于黄体酮水平升高, 潮气量和呼气频率在妊娠期间增加 [5] 潮气量增加了 30%~50% ( 从 500 ml 增至 700 ml), 同时呼吸频率轻微增加了 1~2 次 /min 由于潮气量和呼吸频率增加, 分钟
1221 通气量 ( 每分钟吸入或呼出肺部其他总量, 计算方 法为潮气量和呼吸频率的乘积 ) 增加了 20%~50%( 由 7.5 L 增至 10.5 L) [6] 因此妊娠期间呼吸困难发生率 很高, 在 30 周的孕妇中有 60%~70% 发生呼吸困难 妊娠期间由于子宫增大和腹压增高, 孕妇横膈 抬高 [7] 孕激素使连接肋骨和胸骨的韧带松弛, 孕 妇胸腔的前后径和横径都增加 [8] 上述改变导致孕 妇在妊娠后期肺总量下降约 5% 肺通气功能测试显 示孕妇功能残气量减少了 10%~25% 功能残气量 包括补呼气容积和残气容积 补呼气容积减少了 15%~20%, 约 200~300 ml 深吸气量增加了 5%~ 10%, 约 200~350 ml [7] 提示孕妇可能存在限制性 通气功能障碍 在正常妊娠期间用力肺活量 ( forced vital capacity,fvc) 没有变化 1 s 用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,fev1) 也没有变 化 FEV1 和 FVC 的比值在妊娠和非妊娠妇女没有 差别 最大呼气流速 (peak expiratory flow rate, PEFR) 也没有本质的差别 [9] 因此妊娠期间出现阻 塞性通气功能障碍改变时可能是由哮喘等潜在的 肺部疾病引起, 而并非由妊娠本身所致 伴随孕妇基础代谢率提高 15%, 其氧耗量增加 了 30% [10] 孕妇的氧耗量增加和功能残气量降低导 致了氧储备降低并且大大增加了缺氧的敏感性 如上所述的呼吸生理变化导致了循环血液中 PaO 2 更高 (13~14 kpa) 和 PaCO 2 更低 (3.7~4.2 kpa) [11] 母亲更高的 PaO 2 有助于氧由母亲循环系统向胎儿 循环系统转运, 同时母亲低 PaCO 2 有助于二氧化碳 逆向转运 血液循环中低 PaCO 2 的结果是呼吸性碱 中毒状态 [12] 母亲的 ph 维持在 7.40~7.45, 增加了 碳酸氢盐的排泄, 因此妊娠妇女处于低碳酸状态 低碳酸水平 (18~21 mmol/l) 降低了缓冲能力, 使孕妇发生代谢性酸中毒的风险增加 低碳酸水平 也使氧解离曲线左移, 母亲血红蛋白的氧亲和力增 加, 可以携带更多氧 另外妊娠期间上呼吸道解剖结构发生很多变 化 变化最大的是颈围的增加, 上呼吸道包括咽和 喉水肿逐渐增多 [13] 因此在紧急状态下孕妇气管插 管可能比较困难, 并可能需要更小号的气管套管 二 哮喘急性发作期间的肺功能改变 支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的 慢性呼吸道炎症, 此种炎症常伴随引起呼吸道反应 性增高, 导致反复发作性喘息 气促 胸闷和 ( 或 ) 咳嗽等症状, 多在夜间和 ( 或 ) 凌晨发生, 此类症 状常伴有广泛而多变的气流阻塞, 可以自行或通过 治疗而逆转 [14] 气流受阻是哮喘病理生理改变的核心, 支气管 痉挛 管壁炎症性肿胀 黏液栓形成和呼吸道重塑 均是造成患者呼吸道受阻的原因 [15] 呼吸生理改变 突出在肺通气功能的改变, 肺功能在缓解期可以是 正常, 发作期呈现阻塞性通气功能改变, 且这种改 变具有多变性和可逆性 基于肺计量仪的肺功能检测对哮喘的诊断和 治疗监测非常重要, 尤其是 FEV1 和 FVC, 此检查可 以在呼吸科门诊进行 FEV1 占预计值的百分比减少 或 FEV1/FVC 减少表明呼吸道阻塞 FEV1 在使用支 气管扩张剂后至少有 12% 的改善提示呼吸道阻塞的 可逆性 峰流速仪运用更为简便, 可以在门诊或家 庭使用, 以获得最大呼气流速 (PEFR), 其指患者 最大限度地吸气后最大呼气时的最大流速 在 PEFR 和 FEV1 之间具有良好的相关性 PEFR 被用于建立 一个患者的基线水平 ( 个人最好状态 ), 对评估哮 喘的严重程度和监测治疗反应是有用的 [15] 妊娠妇女运用肺计量仪和峰流速仪检测肺功 能简便易行, 其在哮喘急性发作时及时确认并快速 开始治疗非常重要, 同时可以评估治疗效果 [16] 三 哮喘与妊娠的相互影响 哮喘的发作程度是可变的, 妊娠前后和妊娠期 [17] 间很可能有不同的哮喘发作程度 Schatz 等报道 显示初始确认为中重度哮喘患者高达 23% 表现出在 整个怀孕的过程症状改善, 并最终重新分类为轻 度 相反,30% 的患者在怀孕期间症状加重, 并从 轻度哮喘被重新分类为中度或重度哮喘 哮喘对妊娠妇女和胎儿健康短期和长期均 [3] 产生负面影响 Tata 等在一项回顾性研究中评 估 37 585 例伴哮喘孕妇和 243 434 例没有哮喘孕妇, 结果显示哮喘使流产 剖宫产 产前出血 产后出 血 贫血以及抑郁的风险增加 妊娠哮喘影响最大 的是其严重程度 孕妇轻度哮喘与那些没有哮喘者 没有很大的不同, 这意味着相对于该疾病的存在本 身, 对妊娠的风险随疾病的严重程度和控制程度成 比例增加 尽管其中的联系目前还不太清楚, 但哮喘 发作的时间可能对胎儿结局产生深远的影响 [18] 急性哮喘发作导致产妇低氧血症进而引起胎儿 宫内缺氧, 特别是当母亲的动脉血氧分压 <60 mmhg, 或 血红蛋白氧饱和度 <90% [16] 低氧是一种强效血管
1222 收缩剂, 并已受损子宫胎盘血流量有关, 从而可能导致胎儿生长受限或子宫胎盘功能不全 [19-20] β2- 肾上腺素能受体基因多态性被认为与早产和哮喘有关联 包括孕妇的细胞因子在内的炎症环境, 可通过传递信号来影响胎儿发育, 引起与发育相关的后天疾病 [21] 总体上, 关于吸入 β- 肾上腺素受体激动剂 ( 如沙丁胺醇 ) 的安全性的研究, 取得了令人满意的结果 但在口服糖皮质激素方面, 可以确认已与腭裂 早产 低出生体重和先兆子痫有关 [22] 吸入糖皮质激素似乎在妊娠期更安全 提示妊娠期严格的哮喘管理并维持良好的哮喘控制状态将改善妊娠哮喘的预后 四 妊娠合并哮喘的管理妊娠期间合并哮喘与非妊娠期间哮喘一样实行分级管理, 按 GINA 和我国支气管哮喘防治指南, 哮喘严重程度范围从间歇性 轻度持续性 中度持续到重度持续 [14] 判断是基于白天中有症状的时间频率, 夜间觉醒, 对日常活动的影响, 并通过 FEV1 值或峰流速仪检测的 PEFR 综合判断 值得关注的是妊娠合并哮喘患者白天有持续症状, 夜晚频繁发作,PEFR 或 FEV1 60% 个人最好预计值或 PEFR 变异 >30% 被认为有严重的哮喘持续状态或难治性哮喘 [14,16] 间歇性哮喘基础治疗是按需吸入短效 β2- 激动剂, 最好是沙丁胺醇 没有必要每天都用药物治疗 对于轻度持续性哮喘, 可以每天规律使用低剂量的吸入糖皮质激素, 如布地奈德 哮喘孕妇在怀孕前使用其他吸入糖皮质激素, 如丙酸倍氯米松 氟尼缩松 氟替卡松, 能完全控制者不需要换药 [16] 此外, 孟鲁司特或扎鲁司特可以用来取代吸入糖皮质激素以优化哮喘控制 这些都不是一线药物, 但对怀孕前已经稳定控制的女性, 继续使用是可以接受的 对于中度持续性哮喘, 无论是使用低剂量吸入皮质类固醇联合长效吸入 β2- 受体激动剂或吸入激素的剂量增加至中等水平剂量水平都是合适的 相比其他同类产品, 沙美特罗是最常用的长效 β2- 受体激动剂 重度持续性哮喘最好使用高剂量吸入皮质类固醇联合长效吸入 β2- 激动剂治疗 长效 β2- 激动剂不应该被单独用于维持治疗 如果需要的话可以短疗程加用的口服皮质类固醇 应注意不要超过 2 mg kg -1 d -1 或 60~80 mg/d 的泼尼松龙, 或等效剂量的其他类固醇 [16,23] 不受控制的哮喘远比暴露于常用的哮喘药物 更有害, 因此, 控制不佳和反复急性发作的哮喘, 在整个妊娠期间哮喘控制目标应积极使 PEFR 或 FEV1 达到 >70% 预计值 孕妇哮喘肺功能首次评估 最好在第一次产前检查时通过肺功能仪进行, 以尽 快地把他们哮喘的严重程度进行分级, 评估他们的 控制程度, 记录其基线水平, 并给予相应的治疗 坚持对重度持续性哮喘患者在每次产前检查 PEFR 也被认为是合理的 孕妇应每 1~2 周复诊, 直到哮 喘良好控制的实现, 以后推荐每月进行肺功能和哮 喘症状评估 [16] 经常出现症状的哮喘孕妇理论上应该每日 2 次 自己监测 PEFR, 第一次在早上和另外一次在 12 h 后 应识别和控制加重因素 刺激物, 如香烟烟雾 和变应原 ( 包括动物皮屑 尘螨 花粉 真菌 蟑 螂 ), 应该从孕妇的环境中清除 [24] 流感和上呼吸 道感染可诱发哮喘急性发作, 临床医师应对所有孕 妇哮喘患者建议接种流感疫苗 从妊娠 32 周开始, 中度至重度哮喘或哮喘控制不佳的孕妇应每 3~4 周接受超声检查, 以评估胎儿生长情况并且每周接 受产前胎儿检查 患有哮喘孕妇应被指导通过每日 记录胎踢监测胎儿活动 [16] 五 妊娠合并哮喘急性发作时治疗当孕妇哮喘患者出现急性症状恶化, 必须对她 的肺部状况立即评估 体检可发现强迫体位 辅助 肌参与呼吸以及哮鸣音 在某些情况下, 炎症 黏 稠分泌物和支气管痉挛严重阻碍了空气流动, 在治 疗开始前可能没有哮鸣音 患者可能无法用完整的 句子说话, 或者脉率升高至 >120 次 /min FEV1 或 PEFR 测量可能会显示低于患者的目标值或个人最好值, 并常见出现血氧饱和度下降 在妊娠期间功 能残气量减少, 容易使孕妇迅速失代偿 产妇氧合 状态应通过脉搏血氧饱和度和 ( 或 ) 动脉血气进行 评估监控 [16] 除非存在额外的肺部合并症, 如强烈 怀疑肺炎, 很少需要胸部 X 线检查 母亲临床症状 改善前, 应持续进行胎儿监测以保证其安全 孕妇良好的氧合维持对胎儿良好发育是至关 重要的 低流量吸氧可以使孕妇血氧饱和度维持在 95% 以上, 以确保胎儿有足够的氧含量 [4] 如果 FEV1 或 PEFR 50% 时, 患者通常对短效 β2- 激动剂的治疗有效, 可通过雾化器治疗或定量吸入器给 药 如果认为临床需要可以增加全身使用皮质类固 醇 如果 FEV1 或 PEFR 是 <50%(<200 L/min),
1223 则提示病情恶化严重 当 PEFR< 预计值或个人最佳的 25%(<100~150 L/min), 提示危及生命 此外, 如果患者不能说话或不能使用 PEFR 仪检测, 也应考虑危及生命 哮喘持续状态是病情最严重的表现形式, 此时发生细支气管收缩到足以阻止空气流通, 常发生危及生命的并发症, 如呼吸骤停, 气胸 心律失常 纵隔气肿和急性肺源性心脏病 [16] 当严重发作时, 应通过雾化器或定量吸入器吸入高剂量短效 β2 激动剂 ( 如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇 ) 治疗, 在第一个小时最多可以给 3 个剂量, 并给予全身性皮质类固醇激素, 如泼尼松 泼尼松龙或甲泼尼龙, 全身性皮质类固醇激素可以口服或静脉内给药 [16] 可根据需要进行添加吸入异丙托溴铵 根据需要雾化治疗可以每隔 1 h 重复 如果在治疗后 1~2 h, 在 FEV1 或 PEFR 提高到 70% 以上, 提示发作初步控制, 可以转为常规控制药物使用 如果 FEV1 或 PEFR 持续低于 50% 或对初始治疗没有反应, 患者应住院治疗 [25] 重新评估患者的病情以及每 60~90 min 重复原有的治疗 最重要的是, 如果 PaCO 2 >42 mmhg 患者处于衰竭状态或神志发生改变 即将出现呼吸骤停时患者应住进重症监护病房, 并可能需要机械通气 对于拒绝插管或者对面罩疗法依从性好的患者, 无创通气可能是一个合适的非侵入性的治疗方法, 但是不应该因此拖延插管 由于妊娠期间上呼吸道解剖结构发生很多变化, 插管应在技术娴熟的人员指导下进行 孕妇插管和机械通气的适应证包括精神状态改变 不能自主清除分泌物 呼吸频率 >35 次 /min 高碳酸血症 ( 定义为 PaCO 2 >42 mmhg) 渐进衰竭 经治疗后持续性酸中毒 有发生心跳呼吸骤停迹象或已经发生心跳呼吸骤停 当必须进行机械通气时, 孕产妇和围产儿的死亡率将显著增加 对于积极的药物治疗和呼吸道管理缺乏反应的病例报道很少 进行剖宫产是作为哮喘持续状态最后的的治疗手段 [26-27] 大多数患者对药物治疗有效, 剖宫产只按产科常规指征进行 有部分危重病例分娩后临床症状迅速发生明显改善, 这种改善也可能是其他因素引起 分娩后患者应继续维持与怀孕期间相同剂量哮喘药物 一般来说, 总的来说哮喘药物特别是吸入性药物不是母乳喂养的禁忌 [16] 六 小结哮喘是一种常见的疾病, 如果控制不佳将对孕妇和胎儿的健康产生深远的影响 妊娠结果取决于 疾病的严重程度, 如果得到很好控制的哮喘其结果可以类似于没有哮喘的孕妇 对患有哮喘的孕妇, 医生在治疗过程中最重要的是教育和交流 反复门诊评估和按阶梯治疗以减少急性发作 及时识别和适当治疗急性哮喘发作, 特别是严重发作, 才能真正保护母亲的健康, 进而保护她的胎儿 参考文献 [1] Kwon HL, Triche EW, Belanger K, et al. The epidemiology of asthma during pregnancy: prevalence, diagnosis, and symptoms[j]. Immunol Allergy Clin North Am, 2006, 26(1): 29-62. [2] Kwon HL, Belanger K, Bracken MB. Asthma prevalence among pregnant and childbearing-aged women in the United States: estimates from national health surveys[j]. Ann Epidemiol, 2003, 13(5): 317-324. [3] Tata LJ, Lewis SA, McKeever TM, et al. A comprehensive analysis of adverse obstetric and pediatric complications in women with asthma[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(10): 991-997. [4] Tan EK, Tan EL. Alterations in physiology and anatomy during pregnancy[j]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2013, 27(6): 791-802. [5] Contreras G, Gutierrez M, Beroiza T, et al. Ventilatory drive and respiratory muscle function in pregnancy[j]. Am Rev Respir Dis, 1991, 144(4): 837-841. [6] Rees GB, Broughton PF, Symonds EM, et al. A longitudinal study of respiratory changes in human pregnancy with cross-sectional data on subjects with pregnancy-induced hypertension[j]. Am J Obstet Gynecol, 1990, 162(3): 826-830. [7] Hegewald MJ, Crapo RO. Respiratory physiology in pregnancy[j]. Clin Chest Med, 2011, 32(1): 1-13, vii. [8] Goldsmith LT, Weiss G, Steinetz BG. Relaxin and its role in pregnancy[j]. Endocrinol Metab Clin North Am, 1995, 24(1): 171-186. [9] Milne JA, Mills RJ, Howie AD, et al. Large airways function during normal pregnancy[j]. Br J Obstet Gynaecol, 1977, 84(6): 448-451. [10] Crapo RO. Normal cardiopulmonary physiology during pregnancy[j]. Clin Obstet Gynecol, 1996, 39(1): 3-16. [11] Templeton A, Kelman GR. Maternal blood-gases, PAo2-Pao2), hysiological shunt and VD/VT in normal pregnancy[j]. Br J Anaesth, 1976, 48(10): 1001-1004. [12] Prowse CM, Gaensler EA. Respiratory and acid-base changes during pregnancy[j]. Anesthesiology, 1965, 26: 381-392. [13] Izci B, Vennelle M, Liston WA, et al. Sleep-disordered breathing and upper airway size in pregnancy and post-partum[j]. Eur Respir J, 2006, 27(2): 321-327. [14] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 ( 支气管哮喘的定义 诊断 治疗和管理方案 )[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31(3): 177-185. [15] National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007[J]. J Allergy Clin Immunol, 2007, 120(5 Suppl): S94-138. [16] National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during
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