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蚊纽染锺
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1 中華癌醫會誌 (J. Chinese Oncol. Soc.) 24(3), , 2008 Original Article journal homepage: Adjuvant Chemotherapy of Colorectal Cancer Jaw-Yuan Wang Division of Gastroenterologic and General Surgery, Department of Surgery, Kaohsiung Medical University Hospital 原著論文 Abstract. Colorectal cancer is the second most common malignancy in Taiwan and the third most frequent cause of cancer-related death. Approximately 75%-80% of patients are diagnosed with disease limited to the bowel wall or surrounding lymph nodes. Over the past decade, significant progress has been made in the treatment of localized colorectal cancer due to advances in surgery, radiotherapy, and chemotherapy. The benefit of adjuvant 5-fluorouracil and leucovorin has been well established in resected stage III colon cancer, and recent data have shown to improve disease-free and overall survival through the inclusion of oxaliplatin into adjuvant treatment programs. For patients with stage II colon cancer, the use of adjuvant chemotherapy remains controversial, but may be appropriate in a subset of individuals at high risk for disease recurrence. In the treatment of patients with rectal cancer, improved outcomes have been noted with the use of total mesorectal excision and preoperative concurrent chemoradiotherapy. Current randomized clinical trials in the adjuvant therapy of colorectal cancer are evaluating how best to combine currently available therapies, while smaller studies are evaluating new agents (targeted therapy), with the goal of continued progress in increasing cure rates among those with resectable disease. Keywords : colorectal cancer, adjuvant chemotherapy, fluorouracil, target therapy 大腸直腸癌的輔助性化學治療王照元高雄醫學大學附設中和紀念醫院胃腸及一般外科中文摘要大腸直腸癌是台灣第二常見的惡性腫瘤, 也是位居第三名的癌症死亡病因大約百分之七十五至八十的病人在診斷時疾病仍侷限在腸壁或是周遭淋巴結過去十年來, 由於手術放射線治療與化學治療的進步使得侷限性大腸直腸癌的治療有明顯的進展合併 5-fluorouracil 與 leucovorin 輔助性化學治療對於切除後第三期大腸癌的優點已經被確立, 而近年來的研究更證實了使用包括 oxaliplatin 為基礎的化學治療會改善無疾病與整體存活率而對於第二期大腸癌病患使用輔助性化學治療仍有疑義, 因此僅建議使用於高危險復發病患對於直腸癌病人, 使用 total mesorectal resection 與術前之 concurrent chemoradiotherapy 皆有助於改善治療成果現今許多隨機臨床試驗朝向合併一些現今可使用治療方法以達到最佳治療效果為目標 ; 另外合併一些新的藥物 ( 標靶治療 ) 來增加腫瘤切除後的治癒率

2 J. Y. Wang /JCOS 24(2008) 關鍵字 : 大腸直腸癌輔助性化學治療 fluorouracil 標靶治療前言大腸直腸癌在台灣是第二常見的惡性腫瘤 ; 同時, 因為惡性腫瘤而死亡的致死原因中, 大腸直腸癌在台灣也是排名第三位對於大腸直腸癌的治療而言, 外科手術切除是唯一能根除性治療的方式大腸直腸癌的預後與腫瘤的分期有密切關聯性, 對於那些已經接受根除性腫瘤切除手術的病人而言, 手術時潛在的微轉移 (occult micrometastases) 被認為是造成疾病復發 (recurrence) 的主要原因手術後的輔助性治療 (adjuvant therapy) 的目標就是在根絕這些微小轉移物, 藉以降低復發的可能性及增加疾病的治癒率在此, 我們針對接受根治性切除的大腸直腸癌病人術後輔助性治療做一個淺顯的探討與回顧術後輔助性化學治療藥物的發展第一線輔助性化學治療 -5-FU 大腸直腸癌根治性切除手術後的輔助性化學治療已經被研究了近四十年的時間從 1970 年代使用 5-fluorouracil (5-FU) 單一配方療法開始, 卻無法明顯改善術後病患的五年存活率 5-FU 主要抗癌機轉為抑制 thymidylate synthetase, 進而導致腫瘤細胞 thymidylate 合成受到影響 1990 年代發現以 5-FU 加上其活性的調節劑 -levamisole 或 leucovorin (LV) 有助於病患治療反應率的增加 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 的研究結果顯示 5-FU 與 levamisole 的化學治療可以降低第三期大腸癌手術切除後 41% 的再發率與 33% 的死亡率 [1] 在 1990 年的 National Cancer Institute 共識會議建議將 5-FU 與 levamisole 的化學治療作為手術切除後第三期大腸直腸癌的標準治療 [2] Levamisole 是一種同時俱有 *Corresponding author: Jaw-Yuan Wang M. D., Ph. D. * 通訊作者 : 王照元醫師 Tel: Fax: cy614112@ms14.hinet.net 趨蠕蟲 (antihelminthic) 與免疫調節 (immunomodulatory) 特性的物質現今輔助性化學治療,LV 與 5-FU 的協同作用是明顯優於與 levamisole LV 為還原型葉酸 (reduced folate), LV 跟 5-FU 會與 thymidylate synthetase 形成一個穩定的三級複合物, 延長 5-FU 的抑制作用而加強 5-FU 的抗癌效果從隨機前瞻性研究報告發現 5-FU 合併 LV 化學治療對於手術切除術後的第三期大腸直腸癌病人, 5-year disease-free survival rate 可以增加 42% 至 58%,5-year overall survival rate 可以增加 51% 至 61% [3] 另外關於 5-FU 的投藥方式以 infusion 較好還是 bolus 的方式較好仍然是一個眾人關心的課題 2005 年 Poplin 與 2006 年 Carrato 等人分別指出 infusion 的治療方法是比 bolus 的方法較不會有血液及腸胃道毒性產生, 但並無法證實 infusion 比 bolus 方式更能改善 disease-free survival rate 或是 overall survival rate [4, 5] 關於 5-FU 合併 LV 之輔助性化學治療使用期限, 六個月的治療與十二個月的治療成效並無明顯差異, 而且若再加上 levamisole 於 5-FU 合併 LV 之輔助性化學治療並無法改善病患預後 [6] 在對於年老病患的輔助性化學治療, 以 5-FU 為基礎的處方不僅能得到與較年輕族群相似的療效, 也不會有顯著地增加毒性反應的機率口服化學治療藥物之進展口服化學治療藥物可以增加大腸直腸癌病人服藥的方便性與順從性口服的 5-FU 相關藥物如 fluoropyrimidines tegafur uracil (UFT) 與 capecitabine 口服的 fluoropyrimidines 會因為位於腸黏膜中的代謝酵素 -dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 濃度的不同而影響吸收成效, 報告也顯示在反應率與反應時間, 口服 fluoropyrimidines 明顯低於靜脈注射的 5-FU UFT 的成分包含口服的 fluoropyrimidine (tegafur) 與 DPD 抑制劑 (uracil), 因此更能維持 tegafur 均一的吸收性與生物活性 Capecitabine 為 5-FU 的前驅藥物 (prodrug), 它可以經由腸壁的完全吸收, 並經過三個步驟酵素作用而轉化成有活性的 5-FU 產物以便在人體中發揮作用其中最後一個步驟酵素稱為 thymidine phosphory-

3 182 J. Y. Wang /JCOS 24(2008) lase, 特別的是此種酵素存在於腫瘤組織濃度比正常組織還高, 因此在腫瘤組織附近能產生較高的 5-FU 活性藥物濃度, 而達到更佳的治療效果根據比較口服的 capecitabine 與 bolus 5-FU/LV 對於第三期大腸癌病人的臨床治療效果, 證實兩種治療方式有相似的成績 [7] 目前在美國加拿大與台灣, capecitabine 已經被認可使用於第三期大腸癌的輔助性化學治療新一代鉑類 (platinum) 抗癌藥和 5-FU 合併使用產生之細胞毒性加成作用隨著化學治療藥物的開發, 一些新的化療藥物也相繼被發現而使用在大腸直腸癌病人以達到最好的效果例如以 oxaliplatin 與 irinotecan 為基礎來結合 LV-modulated 5-FU 化學治療已經被廣泛應用於轉移性大腸直腸癌病人的治療, 這類的複合配方如 FOLFOX 及 FOLFIRI 等 Irinotecan 為天然喜樹鹼 (natural alkaloid camptothecin) 的半合成產物, 主要作用為抑制 DNA 複製時的一個酵素 - topoisomerase I; 而 oxaliplatin 屬於鉑化合物, 可以與 DNA 形成加成物 (adducts) 以抑制 DNA 的複製並造成細胞凋亡 (apotosis) 然而對於大腸直腸癌根治性切除手術後的輔助性化學治療,irinotecan 為基礎 (IFL regimen) 的化學治療在許多隨機性臨床試驗, 卻無法證實優於 5-FU/LV[8, 9] 相反地,oxaliplatin 與 5-FU/LV 複合配方 (FOLFOX-4) 對於第三期的大腸癌術後的輔助性化學治療,5-year disease-free survival rate 明顯優於單獨使用 5-FU/LV 者 (66% 比 59%);FOLFOX-4 對於第二期的大腸癌雖然無法達到顯著地差異, 然而對於高危險的第二期大腸癌病患, 如 T4 腫瘤, 腸阻塞, 腫瘤穿孔, 組織學分化不良 (poorly differentiated), 靜脈侵犯, 與檢查淋巴節數目少於 10 個病患的 5-year disease-free survival rate 是有意義的增加的 [10] 在 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) 的隨機試驗也得到類似的結果 [11] 關於治療相關毒性, 使用 FOLFOX 複合配方有相對較高的第三級或第四級嗜中性球偏低 (neutropenia) 與第三級感覺異常 (parethesia) 方面的副作用 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 於 2004 年提出對第三期的大腸直腸癌病人輔助性化學治療的準則中指出以 oxaliplatin-base 的 regimen 是一種可以接受的治療方法以 capecitabine 結合 oxaliplatin 來治療第三期的病人 (XELOX regimen),2007 年 Schmoll 等人的研究指出接受 XELOX 的病人有比較低程度的腹瀉及禿頭毒性, 但是會有較嚴重的神經毒性及手足症候群 (hand-foot syndrome)[12] 標靶治療能否帶來新的治療期望近來對於轉移性大腸直腸癌的病人來說, 標靶治療新藥的問世更提供了病患治癒的希望 Cetuximab, 是一個人 - 鼠嵌合單株抗體 (chimeric monoclonal antibody), 它可以和表皮生長因子接受器 (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR) 結合而抑制癌細胞的增生侵犯與轉移 ; 另外 cetuximab-mediated 的 EGFR 活性之阻斷也會引起血管新生因子 (angiogenic factors), 如血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor; VEGR) 的產量減少對於 irinotecan-refractory 有 EGFR 表現之轉移性大腸直腸癌病患, 使用 cetuximab 與 irinotecan 治療仍可以達到 17% 的反應率 [13] Cunningham 等人研究指出對於 irinotecan-refractory 有 EGFR 表現之轉移性大腸直腸癌病患, 合併使用 cetuximab 與 irinotecan 治療反應率優於單獨使用 cetuximab 治療 (22.9% 比 10.8%), median survival time 則為 8.6 個月比 6.9 個月 (p=0.48) [14] 在 Cancer and Leukemia Group (CALGB) 研究也指出對於轉移性大腸直腸癌病患, 無論其 EGFR 是否呈現陽性反應,FOLIRI 或 FOLFOX regimen 加上 cetuximab 做為第一線化學治療, 皆會增加反應率 [15] 儘管 cetuximab 對轉移性大腸直腸癌病患有相當不錯的成效, 但應用於根治性切除手術後的輔助性化學治療仍未清楚另外一項標靶治療藥物 bevcaizumab( 屬於腫瘤新生血管抑制劑 ) 與 cetuximab 相似, 合併使用 FOLIRI 或 FOLFOX regimen 對於轉移性大腸直腸癌治療成效也已被證實, 但對於術後輔助性化學治療也仍然持續在進行研究中, 相信很快就會有大型臨床試驗的研究報告出爐關於直腸癌的術後輔助性化學治療方面的議題, 由於解剖學上骨盆腔的限制, 使得手術切除直腸癌以達到廣泛性的 tumor-negative margin 較大腸

4 J. Y. Wang /JCOS 24(2008) 癌來得不易, 相對上局部再發率明顯偏高, 因而在治療上與大腸癌稍有差別, 包括手術技巧 ( 例如 total mesorectal resection 或術前之 concurrent chemoradiotherapy), 使用放射線治療與化學治療與大腸癌有些許差異, 根據 2008 年 NCCN 治療準則, 對於 T4 之大腸癌或 T3 直腸癌病患, 建議給于放射線治療以降低局部再發機率結論對於第三期的大腸癌病人來說, 常規使用術後輔助性化學治療是必須的, 因為這類的輔助性治療可以減少近 30% 的疾病復發率以及 22% 到 32% 的死亡率目前而言, 以 FOLFOX-4(Oxaliplatin 加 5-FU/LV) 或是 LV-modulated 5-FU 做為期六個月的治療方式對第三期的大腸癌來說是較佳的選擇處方若病人希望採取口服的 fluoropyrimidines 治療,capecitabine 是可被接受來取代 LV-modulated 5-FU 化學治療然而, 現今的資料仍無法支持使用 irinotecan,cetuximab 或是 bevcaizumab 於第三期大腸癌病人的術後輔助性化學治療相對於手術切除後第二期大腸癌的病人而言, 輔助性化學治療目前仍無法被認同具有足夠的優勢根據在 2001 年 ASCO (American Society of Clinical Oncology) 的準則提到對於局部淋巴結清除不完全 ( 即外科標本中檢查的淋巴結數目小於 12 顆 ) 或是 high-risk stage II 的病人 ( 如 bowel obstruction, tumor perforation,t4 lesions,poorly differentiated histology 或 venous invasion) 雖然建議給于 5-FUbased 輔助性化學治療 [16], 但是仍然需要更多隨機臨床試驗來證明其優點此外, 以 oxaliplatin-based regimen 來治療第二期大腸癌病人的議題, 目前仍有爭議性存在隨著輔助性化學治療的日益進步, 身為醫師的一員期望能找出一個能達到令人滿意的治療處方或藥物期待不僅能大大地降低疾病的手術後再發或轉移, 同時也能將副作用減到最低點, 以改善病人的生活品質及免於化療的恐懼這一切的希望, 相信隨著醫藥科技的進步將是指日可待的 REFERENCES 1. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322: , NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 264: , Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 22: , Poplin EA, Benedetti JK, Estes NC, et al. Phase III Southwest Oncology Group 9415/Intergroup 0153 randomized trial of fluorouracil, leucovorin, and levamisole for adjuvant treatment of stage III and high-risk stage II colon cancer. J Clin Oncol 23: , Carrato A, Kohne C, Bedenne L, et al. Folinic acid modulated bolus 5-FU or infusional 5-FU for adjuvant treatment of patients of UICC stage III colon cancer: Preliminary analysis of the PETACC-2-study (abstract). J Clin Oncol 24: 161S, Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 17: , Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capectiabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 352: , Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results

5 184 J. Y. Wang /JCOS 24(2008) of CALGB J Clin Oncol 25: , Van Cutsem E, Labianca R, Hossfeld D, et al. Randomized phase III trial comparing infused irinotecan/5-fluorouracil(5-fu)/folinic acid(fa) versus 5-FU/FA in stage III colon cancer patients (abstract). J Clin Oncol 23: 1090S, de Gramont A, Boni C, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: Update efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of 6 years (abstract). J Clin Oncol 25: 165S, Wolmark N, Wieand HS, Keubler JP, et al. A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III arcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-07. J Clin Oncol 23(suppl): 16s. Abstract 3500, Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin asadjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1864 patients. J Clin Oncol 25: 102-9, Saltz L, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 20: 3a, Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351(4): , Venook A, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Phase III study of irinotecan/5fu/lv (FOLFIRI) or oxaliplatin/5fu/lv (FOLFOX) ± cetuximab for patients (pts) with untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC): CALGB preliminary results. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S. Abstract 3509, Merkel S, Wein A, Gunther K, et al. High-risk group of patients with stage II colon carcinoma. Cancer 92: , 2001.

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专 10 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期进展期胃癌的围术期药物治疗张俊, 朱正纲, 林言箴 ( 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海 200025) 胃癌属高发恶性肿瘤, 全球每年新发病例