< 愛滋病毒感染與人類乳突病毒感染之相關問題. 下 > 敏感度及特異性對於 HIV 感染者及非感染者沒有顯著差異, 是一項低成本又可提早偵測子宮頸癌前病變 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 之工具 [13] 單獨使用即可有效篩檢出女性 HIV 感染者

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1 女性愛滋病毒感染者子宮頸抹片異常之臨床處置 陳嬿今 柯乃熒 國立成功大學醫學院護理學系 一 前言 自 1993 年始子宮頸侵襲癌 ( Invasive cervical cancer, ICC) 被 羣列為愛滋病相關診斷症候 [1], 與卡波 西斯肉瘤 (Kaposi sarcoma, KS) 及非何杰金氏淋巴瘤 (non-hodgkin lymphoma, NHL) 並列為愛滋病相關 癌症 而子宮頸癌是影響全球女性生殖 健康惡性腫瘤的第二位, 每年約有 50 萬名女性新診斷子宮頸癌症, 將近 25 萬名女性死於 ICC, 其中又以發展中國 家比例佔最多約 80% [2] 目前已知約有 99.7% 子宮頸癌婦 女可偵測到人類乳突狀病毒 (Human papilloma virus, HPV), 為造成子宮 頸癌之主因 [3] 女性 HIV 感染者因免 疫系統功能受抑制, 不但不易清除子宮 頸處 HPV, 並容易感染高危險型 HPV [4] 研究數據指出女性 HIV 感染者相較於非感染者多出 2 ~ 12 倍機率篩檢 [4 ~ 出子宮頸細胞抹片異常 7], 且相較於非感染者超過 12 倍的風險在 36 個月快速惡化或進展為子宮頸癌, 即使接受治療後亦有 62% 的愛滋女性感染者 會再復發 [8], 生存期較短且死亡率高 然而女性在愛滋病照顧常被忽略或延遲診斷, 約 71% 之女性感染者在確診 HIV 同時已罹患 ICC [9] ICC 亦是女性愛滋感染者最常見惡性腫瘤 [10], 其 盛行率是一般婦女 免疫抑制婦女 [12] [11] 的二倍 [7] 及接受移植手術 所幸子宮頸癌可透過定期子宮頸抹片篩檢預防的癌症 子宮頸細胞抹片篩檢 ( 在文中簡述為子抹篩檢 ) 之 27

2 < 愛滋病毒感染與人類乳突病毒感染之相關問題. 下 > 敏感度及特異性對於 HIV 感染者及非感染者沒有顯著差異, 是一項低成本又可提早偵測子宮頸癌前病變 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 之工具 [13] 單獨使用即可有效篩檢出女性 HIV 感染者 CIN, 透過定期子抹篩檢, 可達到早期發現早期治療女性 HIV 感染者 CIN, 避免進展至 ICC 但台灣對於女性 HIV 感染者的研究非常有 限, 研究仍以母子垂直傳染 病學 [15 ~ 17] [14] 及流行 為主, 僅有一篇分析女性 HIV 感染者比起非感染者較容易感染高危險型 HPV [6], 一篇文獻針對女性 HIV 感染者提出子宮頸癌防治與建議 [18] 故筆者透過國內外文獻搜集及回顧, 以 MEDLINE Pubmed CEPS 為資料庫, 不限定出版年限但限制為英文及中文文獻, 並以關鍵字 abnormal cervical screening HIV ASC LGSIL HGSIL 為搜尋目標, 共搜尋 11 篇相關於女性 HIV 感染感染者異常處置, 有 4 篇為通論, 共 15 篇 內文中相關實證資料之文獻等級依據 Oxford center 進行分類 本文期望能統合現有之實證研究, 提供女性 HIV 感染者子宮頸抹片異常之臨床處置流程 二 愛滋女性感染者子宮頸細胞異常之定義 子宮頸細胞異常 (cervical cytological abnormalities) 是指子宮 頸上皮細胞層發生增生, 且增生細胞逐 漸佔據上皮細胞之癌前病變過程 目前 國內依據 2001 Bethesda system 將癌 變細胞在整層細胞內的比例對子宮頸 細胞抹片做以下分類, 分為輕度鱗狀 上皮細胞病變 (low grade squamous intraepithelial neoplasia, LGSIL) 包含輕度分化不良及輕度子宮頸上皮 內贅瘤 (mild cervical intraepithelial neoplasia, CIN1); 重度鱗狀上皮 細胞病變 (high grade squamous intraepithelial neoplasia, HGSIL): 包含中度子宮頸上皮內贅瘤 (moderate cervical intraepithelial neoplasia, CIN2) 及重度子宮頸上皮內贅瘤 (severe cervical intraepithelial neoplasia, CIN3) CIN1 主要是呈現 人類乳突狀病毒暫時性的感染, 在那些 受到感染的上皮細胞, 人類乳突狀病毒 會出現變異以及呈現輕微的細胞不正常 ;CIN2/3 才是子宮頸癌真的癌前兆 [19] 另外, 非典型鱗狀上皮細胞但意義 未明者 (atypical squamous cells of 期.

3 undetermined significance, ASCUS ) 則是指那些扣除因為 CIN1/2/3 之原 因, 可能為其他感染 或非感染之過程 如 : 發生於更年期子宮頸的萎縮等原因, 而使得無法輕易判讀細胞狀態的情況 [20] 三 子宮頸細胞抹片異常評估篩檢工具 1. 子宮頸抹片檢查 (Papanicolaou smear) 子宮頸細胞學篩檢方法是由美籍希 臘醫師 George N. Papanicolaou 醫師 於 1943 年發展成功, 是一種簡單可靠 且不具侵入性之檢查方法, 檢查步驟為 醫師以刮刀刮取子宮頸表面和陰道上部 之脫落細胞, 將採集到子宮頸細胞分泌 物製作成抹片, 經固定及染色處理後, 由細胞病理專家在顯微鏡下根據不正常 有絲狀分裂及非倍數染色體的出現, 判 斷子宮頸及其附近有無異常的細胞 癌 前病變或癌症的存在, 藉以偵測早期子 宮頸癌, 這個方法就是目前通稱的子宮 頸細胞抹片 [21] 查閱在 2000 年之前相關子宮頸細 胞抹片篩檢在愛滋女性感染者之成效資 料發現, 此項篩檢之鑑別度在愛滋女性 感染者與非感染者之間無顯著差異, 但臨床試驗結果普遍成效不佳, 敏感度約 60%; 特異性約 88%, 且最後研究結果均建議愛滋女性感染者在例行子抹篩檢中應合併陰道鏡檢才能提高偵測 CIN 機率 [22,23], 但深究以上研究設計發現, 均有個案數不足且個案數流失太多現象, 又或者是研究設計不夠嚴謹, 唯有一篇橫斷性研究針對 398 位 HIV 感染者及 357 位非感染者之研究發現子宮頸抹片敏感度及特異性分別為 81% 及 87%, 並指出子宮頸抹片篩檢是一項有效偵測子宮頸癌前病變之工具 [24] 而 2000 年之後數個前瞻性世代研究結果, 進一步指出子宮頸細胞抹片篩檢對於感染者偵測 CIN 之敏感度約 86% [13, 25] 特異性為 90% 以上 [26,27], 與一般女性無異, 是一項低成本且又可高度偵測 CIN 之工具 [13] 雖子抹篩檢在癌前病變偵測度高 ; 但有研究顯示偵測 HGSIL 敏感度只有 19% [28], 且敏感未達 100% 仍有偽陰性之考量, 故建議子宮頸抹片 應 1 年二次, 提升其篩檢敏感度 而 Goldie 等 [30] [29], 利用醫療成本效果模式 分析多種子宮頸抹片篩檢頻率策略, 結果呈現女性 HIV 感染者 1 年兩次篩檢是最符合成本效益及調整生活品質人年 29

4 < 愛滋病毒感染與人類乳突病毒感染之相關問題. 下 > (QALY), 且兩次篩檢如呈陰性即可改為一年一次 2. 陰道鏡檢 (Colposcopy) 陰道鏡是用來檢視陰道及子宮頸表皮有無可疑病灶的一項工具, 於初步觀察後, 塗以 3 ~ 5% 醋酸沾染於陰道及子宮頸表皮以協助清除黏液並染色, 並經由直接視診下觀察其顏色變化及血管增生情形, 若檢查中可見完整扁平柱狀上皮轉換帶 (entire squamocolumnar junction) 且可見完全病灶邊緣者即稱滿意 (satisfactory) 陰道鏡檢 ; 反之則稱為不滿意 (unsatisfatory) 陰道鏡檢 [31,32] 根據 Torrisi 等 [33] 比較陰道鏡檢 子宮頸抹片檢查及人類乳突 DNA 檢測等三種策略分別用於 104 位女性 HIV 感染者 (group1) 及 218 位非感染者 (group2,3) 篩檢結果發現, 第一次使用子宮頸抹片篩檢時約有 28.85%HIV 感染者因發炎而無法評估 ; 但進一步使用陰道鏡檢卻可以發現有 56.67% 病患在子宮頸交接處異常 (abnormal transformation zone, ANTZ), 且隨後利用陰道鏡下採檢可發現有 30%LSIL,6.6%HSIL, 最後亦與人類乳突 DNA 檢測 (HPV DNA Testing ) 比較, 雖 HPV DNA Testing 可檢驗出 53.8%HIV 感染者呈現異常, 但在非感染者 (group3) 亦有 42% 被篩檢出不正常, 換言之 HPV DNA Testing 在兩者無顯著差異 故研究結果顯示 HIV 感染者在陰道鏡協助下採細胞學檢體做進一步組織學診斷是很有 價值的 Wright 等 [31] 亦指出陰道鏡檢 是一項適合用來處置女性發生子宮頸低度鱗狀上皮增生 (LGSIL) 之工具 進一步研究指出此檢查並不需要列入愛滋感染者常規子宮頸檢查, 只要針對子抹結果有異常發現如 ACSUS SIL, 再 進一步做陰道鏡檢確診即可 [25, 29] 3. 人類乳突 DNA 檢測 (HPV DNA Testing) HPV DNA 檢測可分別檢測 DNA RNA 結構或血清抗體等, 並且能區分出何者為高危險性 ( 致癌型 ) 低危險性 ( 非致癌型 ) 的人類乳突病毒型別 由於 HPV DNA 與子宮頸癌病變有高度相關, 因此,2003 年美國食品藥品管理局 (FDA) 核准了 HPV DNA testing 後, 美國婦產科學會 (ACOG) 以及美國癌症學會 ( American Cancer Society, ACS) 已經建議 HPV DNA 檢測可用來做為 期.

5 歲以上婦女子宮頸癌篩檢之工具, 並且 可作為細胞學檢查結果為 ASCUS 或輕 度子宮頸上皮內贅瘤 (LGSIL) 個案之 追蹤工具 [34] 其檢查過程與子宮頸抹 片無異, 但相較於子宮頸抹片篩檢而言, 其對於高度子宮頸內贅瘤 (HGSIL ) 預測度高, 可用於女性 HIV 感染者 初次接受子抹篩檢 [35] 且進一步研究 顯示 HPV DNA Testing 對於 HIV 感 染者之 HGSIL 敏感度相對於非感染者 高 (90.7% vs. 61.5%) [36] 雖 HPV DNA Testing 是一種敏 感度極高的工具, 但因其特異性低且陽 性預測度 (PPV) 差, 如廣泛應用於 HIV 感染者會呈現極高 HPV 感染結果, 易引致感染者心理恐慌, 故建議此篩 檢方式應使用於 HIV 感染者其子宮頸 抹片呈現 ASCUS 之情形, 進一步釐清 是否有高危險性病灶產生 [29] 四 愛滋病毒感染者子宮頸抹片異常之臨床處置 目前子宮頸抹片異常之分級均依 照 2001 年國際腫瘤協會在美舉辦學術 討論會議 (ASCCP) 取得共識, 依照 Bethesda System 分類系統, 將子宮頸 抹片檢查結果分為一至五級, 依序為正 常或發炎 非典型細胞 (ASC) 低度鱗狀上皮病變 (LGSIL) 高度鱗狀上皮病變 (HGSIL) 及原位癌 (CIS) 侵入性癌 (invasive carcinoma) 等, 故以下合併 子宮頸抹片異 常準則 [31,37] 為主要依據, 其餘以各項 臨床研究為輔, 系統性整理女性子宮頸抹片異常之處理, 希冀提供女性愛滋感染者子宮頸抹片異常之臨床處理流程 1. 非典型細胞 (atypical squamous cell, ASC) ASC 其中又分為兩種, 一種為有意義未明的非典型細胞 (ASC-US) 變化 ; 其二為無法排除高度變異之非典型細胞 (ASC-H): 雖目前認為約 70% 以上 ASC 會於 3 年內自然恢復, 但仍有 5 ~ 17% 經切片確認為 HGSIL [38,39] Petry 等 [40] 研究 48 位女性 HIV 感 染者及 52 位接受移植手術者其 3 年間子宮頸細胞異常之回復及進行性惡化情形發現,HIV 感染者回復率極少但進行性惡化率高且快約 6.3 個月, 相較於接受移植患者 10.5 個月進展快速 而 Massad 等 [41] 追蹤 1,639 位女性 HIV 感染者子抹篩檢結果發現, 於追蹤 5 年後有 62% 呈現子抹異常, 而最常見 異常為 ASCUS 與 Lehtovirta 等 [42] 31

6 < 愛滋病毒感染與人類乳突病毒感染之相關問題. 下 > 研究相同,ASCUS 佔 24%, 相較於 SIL15% 為最常見 且罹患 ASCUS 之 HIV 感染者相較非感染者發展成 SIL 之機率 (60% vs. 25%) 多出 2 ~ 3 倍 [43] 彙整九篇臨床研究報告 ( 如表一 ), 如女性 HIV 感染者子抹篩檢為 ASC 時, 最佳建議為直接進行陰道鏡檢 [31, 43 ~ 46], 判斷是否有高低危險性上皮贅生瘤, 如陰道鏡檢無進一步發現亦可見病灶邊緣, 則半年再執行一次子抹篩檢, 連續兩次子抹篩檢為陰性即可恢復一年一次正常篩檢 ; 如兩次子抹結果為 ASC 或更差之結果, 則重新執行陰道鏡檢 若陰道鏡檢呈現病灶邊緣不清楚則需要做進一步內頸細胞評估確定, 如確定為 CIN 可執行診斷性切除手術 但此部分仍有爭議, 尚待進一步研究確定其有效性 [47] (Ⅱ a), 因目前最新文獻顯示如早期發現子宮頸上皮內贅瘤而施予冷凍切除 (cryotherapy) 其經過 3 個月再評估仍有 16.3%(834/5105) 個案呈現子抹異常結果, 其中有 75% 複檢陰道鏡檢顯示當中有 169 位有不正常結果,19 位為 LGSIL;13 位為 HGSIL;9 位為子宮頸侵襲癌, 進一步指出冷凍切除在處置 HIV 感染者分化 不良細胞上仍有待考量 [48] (Ⅱ a) 2. 輕度鱗狀上皮細胞病變 (LGSIL) 包含輕度分化不良及 CIN1: 雖 LGSIL 在一般婦女仍具有可逆性可回 復至正常狀態, 但 Petry 等 [40] 研究發 現 HIV 感染者回復性極少, 約 29% 呈漸進性惡化且惡化速度快約 6.3 個月, 尤其是 CD4 小於 400/mm 3 或罹病超過 3 年者 另一研究針對 774 位 HIV 感染者及 391 位非感染者進行每半年追蹤其子抹結果, 持續 5.5 年發現感染者相較於非感染者 (35% vs. 7%) 多出 28% 呈現 SIL, 而其中有 7%HIV 感染者會進展成 HGSIL, 平均每 100 位感染者與非感染者之發生率為 11.5 比 2.6 (Ⅱ a) [51] 統整以下五篇文獻 ( 如表二 ), 考量患者不易接受一開始即施行診斷性切片或電燒手術, 且容易過度治療 LGSIL [52], 故建議先執行陰道鏡檢獲取 內頸細胞檢體做進一步評估 [31, 47, 53 ~ 55], 如檢體無呈現 CIN, 半年後再追蹤子抹篩檢結果, 假如子抹篩檢有兩次以上呈陰性, 建議回歸正常每年一次細胞抹片檢查 ; 假如重覆做抹片檢查報告出現 ASC-US 或更差之結果, 則建議重新施行陰道鏡檢下切片, 如內頸細胞檢體呈 期.

7 表一 : 非典型細胞 (ASC) 之相關實證研究結果作者 / 年代研究方法參與對象研究結果實證等級 Holcomb 等 /1999 [49] Holcomb 等 /1999 [44] Wright 等 /2001 [31] Kirby Allen Alvarez Hoesley 及 Huh/2004 [50] Massad 等 /2004 [45] Duerr 等 / 2006 [43] Apgar Kittendorf Bettcher Wong 及 Kaufman/2009 ;Wright 等 /2007 [47] Suwankant 等 /200 8[46] 回溯性研究 橫斷性研究 實證性研究 次級回溯性資料分析 世代研究法 ( 歷時 1994 ~ 2002) 回溯性世代研究 ( 歷時 2 年 ) 實證性研究 回溯性研究 ( 以病歷資料為主 ) 66 位女性感染者因子抹結果為子宮頸癌前病變而接受圓錐狀切除 (conization) 及子宮內頸括搔術 (ECC) 261 位女性感染者參與 SUNY-Health Science Center 計畫, 歷時 1988 ~ 1993 共搜集了 761 份子抹樣本 2001 ASCCP 制定子抹異常處置準則 200 位女性感染者 ( 其中有 102 位已被診斷呈 ASCUS) 邏輯式迴歸顯示以 conization 合併 ECC 預測其疾病復發率發現如邊緣完整者 49% 會復發 ; 而邊緣不完整者約 69.2% 會復發, 但兩者無顯著差異 (P=0.19), 故研究建議子宮頸錐狀切除 (conization) 並非是一項有效預防 HIV 感染者早發性 CIN 之措施, 錐狀切片 (cone biopsy) 才是一項有效預防惡化之處置 其中發現 HIV 感染者子抹結果以 ASCUS 佔最多 (27.5%) 且進一步組織學檢查 32% 呈現 CIN1 以上, 故此研究最後建議 HIV 感染者如呈現 ASCUS 結果應立即施行陰道鏡檢 建議所有免疫功能抑制者 ( 包含 HIV 感染者 ) 子抹結果呈現 ASC-US 應行陰道鏡檢做進一步檢查 儘管 HPV Testing 在檢測 HIV 感染者 ASCUS 之敏感度約 73%, 但其在檢測高危險性 HPV 型態 32% 與陰道鏡結果差不多 故可做為 HIV 感染者 ASCUS 之評估工具 270 位女性感染者用 HPV DNA Testing 檢測 270 位女性 HSIL, 發現其敏感度 50%(95% CI 0.19, 0.81), 特異性 71% (95% CI 0.65, 0.76) 陽性偵測率 6%(95% CI 0.01, 0.11), 及陰性偵測率 97% (95% CI 0.95, 1.00) 故當 HIV 感染者其子抹結果為 ASCUS, 欲使用 DNA testing 篩檢女性 HIV 感染者是否存有 HGSIL, 其敏感度是不敷臨床使用 871 位女性感染者及 439 位高危險感染 HPV 婦女 2006 ASCCP 制定子抹異常處置準則 以 1:1 配對 65 位女性感染者與 65 位非感染者 在 HIV 感染者中其子抹結果呈現 ASC-US 之機率為 78% 相較於非感染者為 38%, 且 HIV 感染者之 ASC- US 有高危險之機率為 SIL, 特別是 CD4 低者, 需要進一步追蹤其陰道鏡檢及組織檢查結果 參考目前多數研究顯示 HIV 感染者 ASC-US 進展成 CIN2,3 僅 4 ~ 8%, 且 HPV DNA 陽性率之盛行率低, 故對於 HIV 感染者之治療態度可與一般女性相同 HIV 感染者呈現 LGSIL 之 (ASC 或 LSIL) 機率明顯高於非 HIV 感染者, 且進一步確診 ASC 之結果約 33.3% 為 CIN2-3 或 ICC, 故強烈建議如有任何子抹異常結果需立即施行陰道鏡檢做進一步確診 Ⅳ Ⅲ b( 單一個案對照研究 ) Ⅱ a Ⅲ b Ⅱ a Ⅱ a Ⅱ a Ⅳ 33

8 < 愛滋病毒感染與人類乳突病毒感染之相關問題. 下 > 現 CIN 或更差之結果再進一步做診斷 性切除處置, 無 ASC 之步驟無異 (Ⅱ a) [31, 37] 3. 重度鱗狀上皮細胞病變 (HGSIL) 包含中度分化不良 (CIN2) 及重度分化不良 (CIN3) 從六篇研究中 ( 如表三 ) 可知 子抹異常處置準則及 2009 更新版一致建議, 如呈現 HGSIL 採用立即性確診手術或陰 道鏡檢做子宮內頸之評估為最合適 當切片結果無法確定是 HGSIL, 可視其陰道鏡判斷, 如為滿意陰道鏡檢可再觀察後續 6 個月的陰道鏡及子宮頸細胞抹片結果 ; 如為不滿意陰道鏡檢會建議立即接受確診性切除術如 : 錐狀切除術 ( conization) 線圈電刀切除術(loop electrosurgical excision procedure, LEEP) [31,37] (Ⅱ a), 有兩篇臨床研 表二 : 輕度鱗狀上皮細胞病變 (LGSIL) 之相關實證研究結果作者 / 年代研究方法參與對象研究結果實證等級 Cubie Seagar, Beattie Monaghan 及 Williams/2000 [54] Massad 等 /2005 [55] Apgar, Kittendorf, Bettcher, Wong, 及 Kaufman/2009; Wright 等 /2002, [31, 47, 53] 2007 回溯性世代研究 回溯性世代研究 164 位女性感染者 391 位女性感染者及 103 位非感染者子抹結果為 ASCUS 或 LGSIL 呈滿意陰道鏡檢者, 平均每 6 個月以陰道鏡追蹤 4 年 實證性研究 ASCCP 制定子抹異常處置準則 HIV 感染者如呈現不正常子宮頸細胞結果大部分為 LGSIL, 且高危險性 HPV DNA 型態超過 80% 為陽性, 並易持續受到感染, 故研究建議當子抹結果為 LGSIL 或持續感染高危險型 HPV 時, 應規律接受陰道鏡評估, 以預防子宮頸惡化發生 在 HIV 感染者中由 ASCUS 或 LGSIL 進展成 CIN2, 3 或癌症者非 HIV 感染者為 12% 比 4% (P = 0.02), 雖 HIV 感染者較非感染者有較高比率進展成 HGSIL, 但整體而言仍屬少數, 故如陰道鏡檢為陰性可再續觀察 建議先執行陰道鏡檢獲取內頸細胞檢體做進一步評估, 如檢體無呈現 CIN, 半年後再追蹤子抹篩檢, 假如陰道鏡檢兩次陰性, 建議回歸正常的細胞抹片檢查 ; 假如重覆做抹片檢查報告出現 ASC-US 或更差之結果, 則建議重新施行陰道鏡下採檢, 如內頸細胞檢體呈現 CIN 或更差之結果再進一步行診斷性切除處置, 此步驟與 A SC 處理無異 Ⅱ b Ⅱ b Ⅱ a 期.

9 究數據顯示約 53 ~ 66% 女性可經由單一陰道鏡下切片得知是 CIN2 或更差結果,LEEP 卻可診斷出 84 ~ 97% 女性有 HGSIL, 故研究結果顯示若只單獨 執行陰道鏡下切片, 有可能會遺漏已經罹患 HGSIL 之個案 ( Ⅱ a) [56 ~ 58], 且其中約 1 ~ 2% 會進展成 ICC [59,60], 且早期治療病人順從率會提升至 82% 亦 表三 : 統整高度鱗狀上皮細胞病變 (HGSIL) 之相關實證研究結果作者 / 年代研究方法參與對象研究結果實證等級 Dunn Burke 及 Shwayder/2003 [57] 個案研究法 100 位子抹呈現 HGSIL 之婦女 發現經過 colposcopy/lletz 後, 組織學診斷 HGSIL 佔 94%; 其中 2% 為 CIN 1,1% 沒有證據證實有 CIN,3% 輕度子宮頸侵襲癌 ( 約 0.5 ~ 1.5mm), 透過成本效果分析早期治療可省下約美金 35,000 且病患順從率會提升至 82% 故建議早期接受診斷性切除為一有效之工具 Ⅳ Numnum 等 /2005 [62] 前瞻性世代研究法 共 51 位子抹呈現 HGSIL 之結果且年齡大於 19 歲之婦女 51 位婦女接受 LEEP, 其中 43 位 (85%) 經陰道鏡可見完全之病灶, 並無疑似子宮頸癌之情形, 而經過 LEEP 後組織學檢驗卻發現其中有 8% 無證據顯示為 CIN,8% 有 CIN1,35% 為 CIN 2,49% 為 CIN 3, 故總共有 84% 為 HGSIL, 結果顯示過度治療僅有 16%, 故研究建議處置 HGSIL 最佳為立即性診斷性切除 Ⅱ b Apgar Kittendorf Bettcher Wong 及 Kaufman/2009; Wright 等 /2002, [31, 47] 2007 實證性研究 ASCCP 制定子抹異常處置準則 採用立即性確診手術或陰道鏡檢做子宮內頸之評估是最合適之評估 當切片結果無法確定是 HGSIL, 可視其陰道鏡判斷, 如為滿意之陰道鏡檢可再觀察後續 6 個月的陰道鏡及子宮頸細胞抹片結果 ; 如為不滿意之陰道鏡檢會建議立即接受確診性切除術 Ⅱ a Massad 等 /2008 [63] 前瞻性世代研究 ( 以 W I S H 世代資料庫為主, 有招募 2628 位女性 ) 此研究著重於 132 位平均年齡小於 20 歲之個案 ( 其中含括 45 位感染者及 87 位非感染者 ) 並罹患 HGSIL 者 結果顯示 7%(8/132) 在觀察 2.6 年後進展為高危險性病灶, 而 HGSIL/CIN 2,3 發生率在 HIV 感染者與非 HIV 感染者各為 4.8/100 人年 1.6/100 人年, 相對危險性為 3.1, 無顯著差異 (p =0.13) 且在此研究中沒有發現有進展成 ICC 者, 故建議在處置青少年之 HGSIL 最佳之處置為持續觀察而不是預防性治療 Ⅱ a 35

10 < 愛滋病毒感染與人類乳突病毒感染之相關問題. 下 > 具有成本效益 [57] 故目前有些學者呼籲在初期發現子抹呈 HSIL 時, 應立即給予確診性切除術治療 (see and treat ) 為一項有效措施 [57,61,62] 4. 愛滋病毒感染者子宮頸抹片異常處理流程經由以上子宮頸抹片結果異常處理文獻統整, 可歸納女性 HIV 感染者子宮頸抹片異常處理流程圖 ( 如圖四 ) 當女性 HIV 感染者於初診斷感染愛滋病毒的第一年, 應每半年接受一次子宮頸細胞抹片檢查, 如兩次結果正常, 即可恢復定期篩檢一年一次, 如此不但可避免初次子抹篩檢呈現偽陰性亦符合成本效益 [29,30] 如子抹篩檢結果呈現 ASC LGSIL, 建議應接受進一步陰道鏡採檢行內頸細胞評估, 判斷是否有高低危險性上皮贅生瘤 (CIN), 如陰道鏡下切片無進一步發現且病灶邊緣清楚, 可再觀察 6 個月後之子宮頸細胞抹片結果, 如連續兩次子抹篩檢為陰性即 可恢復一年一次正常篩檢 [31, 43, 45,46, 53 ~ 55] 如子抹篩檢結果呈 HGSIL, 則建議行陰道鏡採檢或立即性確診手術 當內頸細胞評估結果無法確定是 HGSIL, 可視其陰道鏡判斷, 如清楚可見病灶邊緣, 即可再觀察後續六個月的陰道鏡 及子宮頸細胞抹片結果 ; 如為病灶邊緣模糊則會建議立即接受確診性切除術 ( conization LEEP) [31, 37] 但目前有許多學者呼籲於初期發現 HGSIL 時, 應立即給予確診性切除術, 而治療後每 6 個月再行追蹤子抹篩檢, 如兩次均為陰性即可恢復正常篩檢, 因研究證據指出經由單一陰道鏡下切片僅 53 ~ 66% 女性可得知 CIN2 或更差結果, 而確診性切除術 (LEEP) 卻可精確診斷出 84 ~ 97% 女性已罹患 HGSIL, 若只單獨執行陰道鏡下切片, 有可能會遺漏已經 [56 ~ 罹患 HGSIL 之個案 58], 而其中 1 ~ 2% 會進展成 ICC [59,60] 且早期治療亦可提升病人之順從性及符合成本效益 [57], 故應立即接受確診性手術才能達到早期診斷早期治療 五 結論經由系統性整理臨床研究發現, 目前針對女性 HIV 感染者子抹異常之處置大多建議直接於陰道鏡下採檢做子宮內頸細胞評估, 唯 HGSIL 目前較偏向立即行診斷性切除治療, 因立即行診斷性切除治療結果不但可精確診斷出 84 ~ 97% 女性罹患 HGSIL, 預防 CIN 進展成 ICC 之情況, 亦能提升病人之 期.

11 女性愛滋感染者 異常 子宮頸抹片結果 非典型性細胞 (ASC) 輕度鱗狀上皮細胞病變 (LGSIL) 高度鱗狀上皮細胞病變 陰道鏡採檢 上皮細胞病變 有 無 病灶邊緣 不清楚 清楚可見 2 診斷性切除手術 異常 每六個月行子抹 2 次 正常 定期追蹤子宮頸抹片檢 1 查 註 1: 定期追蹤 - 最初每半年一次連續兩次為陰性, 則每年一次 註 2: 指執行錐狀切除 (conization)& 電刀線圈切除 (LEEP) 圖四 : 愛滋感染者子宮頸抹片異常處置流程 37

12 < 愛滋病毒感染與人類乳突病毒感染之相關問題. 下 > 順從性並符合醫療成本效果 唯一不足 之處, 針對相關 HIV 感染者子抹異常 處置僅含括於 2001 及 2006 美國婦產 科學會準則之特殊族群內, 且此處置流 程仍缺乏相關臨床隨機性研究證實步驟 之有效性, 相關女性 HIV 感染者需增 加篩檢次數每半年一次亦無相關研究支 持, 期以未來針對此一部分做深入之探 討 透過本文對子宮頸抹片異常結果處 置之介紹, 希冀能提供臨床醫護人員照 護女性 HIV 感染者之參考, 也希望透 過異常處理流程之建構, 達到早期診斷 早期治療, 以降低女性 HIV 感染者之 疾病負擔並提升其生活品質 < 參考文獻 > 1. CDC, 1993 revised classification s y s t e m f o r H I V i n f e c t i o n a n d expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep 1992; 41(RR-17): p WHO. (2010). Strengthening cervical c a n c e r p r e v e n t i o n a n d c o n t r o l. World Health Organization Geneva, Switzerland. 3. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189(1): Anastos K, Hoover DR, Burk RD, et al. Risk factors for cervical precancer and cancer in HIV-infected, HPVpositive Rwandan women. PLoS One 2010;5(10): e Branca M, Garbuglia AR, Benedetto A, et al. Factors predicting the p e r s i s t e n c e o f g e n i t a l h u m a n papillomavirus infections and PAP smear abnormality in HIV-positive and HIV-negative women during prospective follow-up. Int J STD AIDS 2003;14(6): Chen MJ, Wu MY, Yang JH, et al. Increased frequency of genital human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus-seropositive Taiwanese women. J Formos Med Assoc 2005;104(1): Holmes RS, Hawes SE, Toure P, et al. HIV infection as a risk factor for cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia in Senegal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18(9): Fruchter RG, Maiman M, Sedlis A, et al. Multiple recurrences of cervical intraepithelial neoplasia in women with the human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 1996;87(3): Maiman M, Fruchter RG, Clark M, et al. Cervical Cancer as an AIDS- Defining Illness. [doi: DOI: / S (96)00378-X]. Obstetrics & Gynecology 1997;89(1): Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, et al. Association of cancer with AIDSrelated immunosuppression in adults. JAMA 2001;285(13): Chin KM, Sidhu JS, Janssen RS, et al. Invasive cervical cancer in human immunodeficiency virus-infected and uninfected hospital patients. Obstet 期.

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