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1 疾病名原发性纤维蛋白溶解症英文名 primary fibrinolysis 缩写别名原发性纤溶 ICD 号 D68.3 概述原发性纤维蛋白溶解症 (primary fibrinolysis) 又称原发性纤溶, 是由于纤溶系统活性异常增强, 导致纤维蛋白过早过度破坏和 ( 或 ) 纤维蛋白原等凝血因子大量降解, 并引起出血, 是纤维蛋白溶解亢进 ( 纤溶亢进 ) 的一个类型原发性纤溶发生在无异常凝血的情况下, 又可分为先天性 ( 如 α 抗纤溶酶缺乏纤溶酶原活化抑制物 -1 缺乏纤溶酶原活化物增多 ) 和获得性 ( 如严重肝脏疾病肿瘤手术和创伤溶栓治疗 )2 种, 以后者居多继发性纤溶是指继发于血管内凝血的纤溶亢进, 主要见于弥散性血管内凝血纤溶亢进临床上主要表现为出血, 尤以皮肤相互融合的大片淤斑为特征全血凝块溶解时间优球蛋白凝块溶解时间等虽可反映全身性纤溶亢进, 但无法区分原发性和继发性纤溶 FDP 升高提示新近有纤溶酶的生成, 但无法判断降解产物是来自纤维蛋白原还是来自纤维蛋白, 故原发性和继发性纤溶时均升高一般来说, 原发性纤溶时, 由于没有病理性凝血酶的生成, 抗凝血酶水平正常鱼精蛋白副凝试验阴性 D- 二聚体不应增多原发性纤溶的治疗应包括治疗原发病去除诱发因素和抗纤溶治疗等原发性纤维蛋白溶解症 ( 原发性纤溶 ) 是指在无异常凝血的情况下, 纤溶活性异常增高, 导致纤维蛋白原等血浆蛋白的大量溶解继发性纤维蛋白溶解症 ( 继发性纤溶 ) 是指继发于血管内凝血的纤溶亢进, 主要见于弥散性血管内凝血流行病学目前暂无相关资料病因理论上讲, 原发性纤溶和继发性纤溶的主要区别在于前者仅有纤溶酶的大量生成, 大多因纤溶酶原活化物增多所致后者则是在凝血酶大量生成的基础

2 上出现纤溶酶的生成实际上, 真正含义上的原发性纤溶极少原发性纤溶又可分为先天性和获得性两种, 临床上以后者居多 1. 先天性 α 抗纤溶酶 (α AP) 缺乏一种罕见的常染色体隐性遗传出血性疾病, 自 1989 年首例报道以来, 报道的病例仅 10 余例由于血小板功能和凝血试验等正常, 医师很少想到此病纯合子患者常常为 α AP 抗原和活性的完全缺乏 2. 先天性纤溶酶原活化抑制物 -1(PAI-1) 缺乏仅有数例报道可归纳为如下几种类型 : (1)PAI-1 抗原水平正常但缺乏活性 :1989 年 Sehleef 等报道了首例 76 岁的男性患者患者一生中反复出现外伤及术后出血, 其母有过产后大出血常规凝血试验 ( 包括纤维蛋白原浓度 ) 正常, 但优球蛋白溶解时间缩短血清中 PAI-1 抗原水平正常, 活性降低全血和血清中与 PAI-1 结合的组织型纤溶酶原活化物 (t-pa) 减少, 血清中纤溶酶原和 α AP 水平偏低此例是所报道的病例中 PAI-1 抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例 (2)PAI-1 抗原和活性均缺乏 :1992 年 Fay 等报道了 1 例 9 岁女孩,3 岁起反复轻微外伤和手术后出血, 其祖父和外祖父曾有相似的经历凝血及血小板功能均正常,α AP 水平正常, 血浆中 t-pa 抗原水平正常血浆及血小板中 PAI-1 抗原和活性均测不出 DNA 序列分析表明在外显子 4 的 3 端有 TA 的插入, 以致提前出现终止码基因结构的异常使得 RNA 极不稳定, 合成的蛋白分子与野型 PAI-1 相比,C 末端缺失了 169 个氨基酸, 其中含活性中心精氨酸 346- 蛋氨酸 347 患者为纯合子, 其父母和 6 个兄弟姐妹中的 4 个为杂合子, 但均无出血表现 (3) 血浆中 PAI-1 抗原和活性缺乏但血小板中 PAI-1 抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval 等 1991 年报道了 1 例 36 岁患者, 自幼反复轻微外伤和手术后出血, 给以氨基己酸可纠正出血凝血及血小板功能试验正常, 仅纤维蛋白原水平偏低优球蛋白溶解时间缩短纤溶酶原 α AP 和 D- 二聚体水平正常, 纤溶酶 -α AP 复合物阴性 t-pa 抗原水平正常但活性升高, 且几乎所有的 t-pa 为游离形式, 极少与 PAI-1 形成复合物血浆中测不出 PAI-1 抗原及其活性, 但血小板中的 PAI-1 抗原和活性均正常, 且血小板聚集时可释放出 PAI-1 研究提示血浆和血小板中的 PAI-1 具有不同特性, 单凭血小板中的 PAI-1 不足以

3 维系正常止血, 而血浆中少量高活性的 PAI-1 为正常止血所必需的 1993 年 Lee 等报道 1 例 63 岁老人, 自儿童时代起反复鼻出血和手术部位延迟出血, 各种常规凝血试验均正常, 并除外了 DIC α AP 缺乏或异常纤维蛋白原血症所致患者血浆中 PAI-1 抗原和活性均缺乏, 血小板中 PAI-1 的抗原和活性水平约为正常的 1/2 血浆中低浓度的 PAI-1 不足以中和血循环中的 t-pa, 引起 t- PA 抗原正常但活性增高, 导致纤溶亢进对患者家系中 7 名成员的调查表明 PAI-1 缺乏为常染色体遗传 3. 先天性纤溶酶原活化物增多尚无先天性 u-pa 水平升高的报道先天性 t-pa 水平增高罕见, 遗传类型尚不清楚 Booth 等 1983 年报道了 1 例男性患者, 自幼于轻微外伤和拔牙等手术后严重出血, 最终于 46 岁死于自发性颅内出血患者的凝血因子测定和血小板功能均正常 4. 严重肝脏疾病是原发性纤溶最常见的原因严重肝脏疾病, 尤其是发展到肝硬化时, 一些与纤溶有关的蛋白, 如纤溶酶原 α AP 的水平可明显降低, 可能是蛋白合成功能受损所致另外, 正常情况下肝脏可清除 t-pa u-pa 和 t-pa-pai-1 复合物肝硬化时, 由于清除功能受损, 导致血浆 t-pa u-pa 水平升高,PAI-1 水平降低这可部分解释为什么肝硬化时纤溶酶原降低却可出现纤溶增强 5. 肿瘤腺癌 ( 尤其是前列腺癌胰腺癌 ) 急性早幼粒细胞白血病(APL) 等肿瘤细胞可释放纤溶酶原活化物, 其中以 u-pa 为常见肿瘤细胞的这种自发性纤溶活性可促发原发性纤溶, 产生大量的纤溶酶, 消耗 α AP, 循环中可测出纤溶酶 α AP 复合物 6. 手术和创伤前列腺胰腺子宫卵巢胎盘肺甲状腺等组织中含较丰富的 t-pa, 当这些器官发生肿瘤创伤或进行手术时, 因 t-pa 释入血液而诱发纤溶泌尿生殖道的创伤和手术可因 u-pa 释入血液而引起纤溶有些毒蛇的毒液具有直接激活纤溶的作用, 或具有蛋白水解酶活性, 通过降解纤维蛋白原和降低 α AP 水平, 改变纤溶系统活性当受其咬伤后可迅速出现严重的出血表现 7. 溶栓治疗若 t-pa 尿激酶或链激酶过量可致出血并发症, 这是由于超量产生的纤溶酶降解循环中的纤维蛋白原引起原发性纤溶

4 8. 其他羊水中有较强的促凝和促纤溶活性, 羊水栓塞时可出现以纤溶增强为主要原因的出血有文献称体外循环可诱发原发性纤溶, 其机制不详可能是体外循环器材异常血管表面以及加速的血流使纤溶系统激活各种原因所致低血压及休克时, 血流淤滞和组织缺氧等情况可促使内皮细胞释放 t-pa, 也是导致纤溶的可能原因发病机制由于失去了 α AP 的抑制作用, 体内纤溶酶活性异常增高, 止血血栓过早溶解, 导致出血倾向一旦出血, 往往较重多是外伤或手术后数小时出血, 自发出血罕见杂合子患者大多无症状或仅有轻度出血也有 α AP 分子异常的报道, 即血浆中 α AP 的抗原水平正常, 但其抑制纤溶酶的活性明显降低分子生物学研究表明此乃基因突变使得距 α AP 活性中心 N 末端 10 个氨基酸残基处插入了 1 个丙氨酸, 使 α AP 不再具有抗纤溶酶活性, 相反成为纤溶酶的底物临床表现为易出现皮肤青紫及术后出血延长等血中纤溶酶原活化物明显升高, 此种活化物在生理上和免疫上均与 t-pa 相似虽然血中未测到游离的纤溶酶, 但血中总能测出纤溶酶 -α AP 复合物血浆中 PAI-1 抗原水平正常, 但限于当时的技术, 未测 PAI-1 活性患者的循环血中持续有纤维蛋白或纤维蛋白原溶解的表现其全血凝块在 6h 内溶解, 纤维蛋白原水平降低, 纤维蛋白原相关抗原水平持续明显升高 t-pa 异常升高时, 可因纤溶酶的大量形成造成纤维蛋白过早溶解和纤维蛋白原的降解而引起出血大多学者认为 APL 出血主要是 DIC 及继发性纤溶所致但也有作者的研究表明, 虽然 APL 患者出血很重, 但没有凝血酶形成和纤维蛋白原等凝血因子大量消耗的确切证据故他们认为虽然白血病细胞能释放出具有促凝活性的物质, 但血管内凝血并不严重, 所以纤维蛋白原等凝血因子的消耗不至于成为出血的直接原因, 相反, 患者均有明显的全身性纤溶的实验室证据另外, 与 DIC 继发纤溶不同的是,APL 患者的纤溶酶形成大多与 u-pa 有关, 而前者大多是由于内皮细胞损伤, 大量 t-pa 释放入血所致 APL 的早幼粒细胞除了释放 u- PA, 还可释放能灭活 α AP 的白细胞弹力蛋白酶临床表现

5 主要为出血, 大多为全身多部位自发性或轻微外伤后出血, 特点为皮肤淤点及相互融合的大片淤斑, 穿刺部位手术创面和拔牙后牙床渗血不止, 常伴有黏膜出血, 如鼻出血齿龈出血严重者可有内脏出血, 如 : 呕血便血咯血血尿阴道出血, 甚至颅内出血除出血表现外, 获得性原发性纤溶的患者尚有原发病的相应临床表现先天性原发性纤溶的患者常有自幼反复出现轻微外伤或手术后出血的特点有的患者有异常出血的家族史并发症目前暂无相关资料实验室检查 1. 纤溶亢进的常用初筛试验 (1) 全血凝块溶解时间 : 为检测纤溶活性增强的最简单的试验正常情况下, 血凝块在 37 下 48h 以内可出现收缩, 但无溶解迹象如果 8h 内血凝块出现溶解现象则表明有全身性纤溶活性的增强但此方法不能区分纤溶亢进是因为血浆中存在高水平的纤溶酶原活化物还是游离纤溶酶 (2) 优球蛋白凝块溶解时间 : 优球蛋白含纤维蛋白原纤溶酶原纤溶酶原活化物等纤溶系统的活性成分, 仅含少量 PAI-1, 基本上不产生抑制作用正常情况下优球蛋白凝块溶解时间 >90min, 纤溶亢进时可明显缩短如果在测定标本中加入低浓度的氨基己酸, 可抑制纤溶酶原活化物, 但不抑制游离的纤溶酶因此, 加入氨基己酸后若优球蛋白凝块溶解时间的缩短得以纠正, 说明纤溶亢进可能是纤溶酶原活化物增多所致, 若不能纠正, 则提示游离纤溶酶增多 (3) 纤维蛋白平板溶解试验 : 将被检血浆加到纤维蛋白平板上, 孵育后观察纤维蛋白板被溶解的面积, 经与正常人的血浆对照, 可判断有无纤溶亢进若在纤维蛋白平板中加入或不加纤溶酶原, 还可区分纤溶亢进是纤溶酶原活化物增多所致还是游离纤溶酶增多所致另外, 采用加热后的纤维蛋白平板也可用以鉴别, 其原理是纤溶酶原活化物不耐热以上 3 种试验的优点在于操作简便, 可在几小时内说明是否存在全身性纤溶亢进后 2 种方法经改良, 还可初步判断是纤溶酶原活化物增多还是游离纤溶酶增多但这 3 种方法均无法证实是原发性抑或继发性纤溶亢进

6 2. 反映纤溶酶生成的实验室检查 (1) 纤溶酶测定 : 循环血中很难测出游离的纤溶酶只有在某些情况下, 如羊水栓塞注射了大剂量纤溶酶原活化物时, 因为短时间内大量产生的纤溶酶超过了循环中 α AP 的抑制能力, 才能测出游离的纤溶酶 (2) 纤溶酶原测定 : 体内有活跃的纤溶酶生成时, 血浆中纤溶酶原水平明显降低 (3) 纤溶酶 α AP 复合物测定 :α AP 是主要的纤溶酶抑制物, 它能与血循环中产生的纤溶酶迅速形成复合物正常情况下, 循环中仅有微量的纤溶酶 α AP 复合物, 若明显增多, 是纤溶酶生成的有力证据 (4)α AP 测定 : 当体内有大量纤溶酶生成时, 血浆中的 α AP 因消耗而减少此时, 需除外有无 α AP 合成减少, 这对诊断先天性 α AP 具有重要意义如果合成功能正常, 当纤溶发作停止或停用纤溶酶原活化物后,α AP 可于 48h 内迅速升至正常 (5) 纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物 (FDP) 测定 :FDP; 是纤溶酶降解纤维蛋白和 ( 或 ) 纤维蛋白原的产物因此,FDP 增多说明新近有纤溶酶的生成此方法简便易行, 但不能区分纤维蛋白原降解产物和纤维蛋白降解产物 3. 纤溶酶原活化物和纤溶酶原活化抑制物的测定包括 t-pa u-pa 和 PAI-1 等抗原和活性的测定, 对于诊断先天性纤溶亢进尤为重要 4. 其他检查凝血酶时间 (TT) 凝血酶原时间(PT) 和激活的部分凝血活酶时间 (aptt) 可以延长, 这是因为纤溶酶可降解纤维蛋白原因子 Ⅴ 和因子 Ⅷ 等凝血因子, 另外,FDP 具有抗凝作用其他辅助检查根据病情临床表现症状体征选择做血尿便常规心电图 B 超 X 线 CT MRI 生化等检查诊断诊断原发性纤溶需对临床表现和实验室检查进行综合分析首先应确定是否有纤溶亢进, 然后确定是否为原发性纤溶原发性纤溶与继发于 DIC 的纤溶, 其临床表现甚为相似, 由于实验室指标不甚明确, 因而限制了临床诊断率一般认为, 所谓原发性纤溶是根据没有凝血酶形成的纤溶而言的其实验室指标, 目前仍缺乏生化证据一般仍以血小

7 板计数鱼精蛋白副凝试验和抗凝酶 Ⅲ 水平均正常, 表明血浆中纤溶酶增高并不依赖于凝血酶活性, 故有别于 DIC 继发性纤溶指标中的血小板计数与原发病也有关系, 并非特异性指标目前对本症的诊断是以临床表现实验室检查和实验室辅助检查, 综合分析现结合国内外有关文献, 归纳如下 1. 临床表现 1 存在易引起原发性纤溶的基础疾病 ;2 临床有出血症状, 如 : 鼻口腔消化道泌尿道出血 ; 穿刺部位和 ( 或 ) 手术创面渗血不止 2. 实验室检查 1 纤维蛋白原含量明显减少 ;2 优球蛋白溶解时间显著缩短 ;3 纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物增多 ;4 血浆纤溶酶原减少及纤溶酶活性增高 ; 5α - 抗纤溶酶减低 3. 实验室辅助检查 1 凝血酶时间部分凝血激酶时间抗凝血酶 Ⅲ 均正常 2 纤维蛋白肽 B 增多 ;3 优球蛋白溶解时间诱发试验, 如 :A. 束臂 10~ 12min B. 注射 DDAVP(0.4μg /kg), 溶在 0.9% 氯化钠注射液 50~100ml 内, 静脉推注 10~12min C. 注射肾上腺素以上方法任择 1 种, 可诱发局部血管内皮细胞释放 t-pa, 使优球蛋白溶解时间更加缩短, 血浆 t-pa 抗原和活件均有增高鉴别诊断原发性纤溶与继发性纤溶的临床表现甚为相似, 病因也大多相同, 两者的鉴别主要靠实验室检查, 但在临床工作上, 有时很难做出鉴别不少所谓的原发性纤溶实际上是 DIC 引发的继发性纤溶理论上讲, 原发性纤溶仅有纤溶酶生成的实验证据, 而继发性纤溶既有凝血酶又有纤溶酶生成的实验证据因此, 原发性纤溶时, 主要反映凝血酶生成和凝血因子消耗的试验应正常例如, 由于没有病理性凝血酶的生成, 从理论上讲, 血浆中片段 1+2( 凝血酶原活化时的降解产物 ) 和纤维蛋白肽 A( 凝血酶降解纤维蛋白原产生的片段 ) 不出现升高, 抗凝血酶的水平正常 ; 由于没有纤维蛋白单体的形成, 鱼精蛋白副凝试验阴性 ; 除非合并肝脏疾病等, 血小板计数正常另外,D- 二聚体是纤溶酶降解交连的纤维蛋白所生成的片段, 即反映凝血酶的生成, 又反映纤溶酶的生成因此, 原发性纤溶时 D- 二聚体不应增多治疗

8 原发性纤溶是一种出血综合征, 并非新生疾病, 通常所谓的原发性纤溶实际上也是其他原发病或其他因素所诱发的, 由于诱发原发性纤溶的病因较多, 因而在治疗上应包括治疗原发病去除诱发因素抗纤溶治疗和替代治疗等 1. 抗纤溶治疗主要是使用纤溶抑制剂常用的纤溶抑制剂有氨基己酸 (aminocaproic acid,eaca) 氨甲环酸(tranexamic acid) 和氨甲苯酸 (aminomethylbenzoic acid,amba) 它们主要是通过与纤溶酶原活化物竞争性结合, 抑制纤溶酶原的活化, 从而抑制纤溶活性, 起到止血效果另外, 体外实验表明, 氨基己酸 (EACA) 在低浓度下 (10 M) 竞争性抑制纤溶酶原的活化, 但在高浓度下 (0.06M) 可非竞争性直接抑制纤溶酶抑肽酶 (trasylol) 是从牛肺等组织中提取出来的广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂, 不仅可抑制游离的纤溶酶, 而且可抑制与抑制物结合的纤溶酶, 故具有抗纤溶作用氨基己酸 (EACA) 有口服和静脉两种剂型对于成人患者, 静脉给药首剂 4.0~6.0g, 溶于 100ml 生理盐水或 5% 葡萄糖液内静脉滴注,15~30min 滴完维持量为 0.5~1.0g/h, 连续滴注, 可持续 8~24h 或直至症状得到控制每天量一般不超过 24g 慢性出血时可口服 2.0g,3~4 次 /d, 视病情可连续服用 7~l0 天氨甲环酸的成人口服剂量为 0.25~0.5g,3~4 次 /d 也可静脉注射或静脉滴注, 剂量为 100~500mg,1~2 次 /d 该药的副作用比氨基己酸(EACA) 轻氨甲苯酸 (PAMBA) 的止血效果比氨基己酸 (EACA) 强 4~5 倍成人口服 250~500mg,2~3 次 /d, 每天量不超过 2g 静脉用药的剂量为 50~100mg, 溶于生理盐水或 5% 葡萄糖注射液, 静脉注射或静脉滴注, 每天最大量为 600mg 抑肽酶的给药方法为成人首剂 50~100 万 U, 缓慢静脉注射, 继之以 20 万 U/h, 持续静脉滴注, 至出血停止给药前需先做过敏试验静脉使用纤溶抑制剂时, 注射速度不宜过快肝肾功能不全过去有血栓栓塞性疾病目前有血栓倾向的患者应慎用或禁用纤溶抑制剂有肉眼血尿的患者一般禁用纤溶抑制剂, 以防血块堵塞泌尿道妊娠妇女应尽量避免使用氨基己酸 (EACA) 类抗纤溶药对于原发性纤溶, 采用纤溶抑制剂大多可取得良好效果抗纤溶治疗是目前治疗先天性纤维蛋白溶解惟一有效的方法, 大多患者需终身治疗医源性纤

9 维蛋白溶解多为自限性, 停用纤溶药物后一般可很快恢复, 仅少数情况需抗纤溶治疗血友病和血小板减少症患者发生出血时, 抗纤溶治疗可作为辅助治疗, 但不宜久用 2. 替代治疗在使用纤溶抑制剂的基础上, 可输入冻干人纤维蛋白原或新鲜血浆, 合并出血者可输新鲜血. 以纠正纤维蛋白原和其他凝血因子的缺乏预后目前暂无相关资料预防积极控制原发病, 减少诱发因素

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ÐÂÉú¶ùÃÖÉ¢ÐÔÑª¹ÜÄÚÄýÑª 疾病名新生儿弥散性血管内凝血英文名 neonatal disseminated intravascular coagulation 缩写别名 disseminated intravascular coagulation of newborn; 新生儿播散性血管内凝血 ; 新生儿弥漫性血管内凝血 ICD 号 P61.8 概述弥漫性血管内凝血 (disseminated intravascular