幻灯片 1

Size: px

Start display at page:

Download "幻灯片 1"

帖聆敦白
5 years ago
Views:

1 第十二章凝血和抗凝血平衡紊乱生理学与病理生理学系张艳

2 凝血与抗凝血的平衡止血的过程血管痉挛凝血系统抗凝抗凝血系统血小板血栓形成凝血纤维蛋白凝块形成纤溶纤溶系统

3 第一节凝血系统功能异常一凝血系统的激活凝血因子 : 组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质 Factors Chinese name Factors Chinese name I 纤维蛋白原 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅱ 凝血酶原 Ⅸ 血浆凝血致活素成分 Ⅲ 组织凝血致活素 Ⅹ Stuart-Prower 因子 Ⅳ Ca 2+ Ⅺ 血浆凝血致活素前质 Ⅴ 前加速素 Ⅻ 接触因子 Ⅶ 前转变素 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子

4 内源性凝血系统 Ⅻ 胶原 Ⅺ Ⅻa Ⅺa Ca min Ⅸ Ⅸa PL+Ca 2+ Ⅷa Ⅹ 因子激活物凝血酶原纤维蛋白原 Ⅹ 凝血酶 XIII Ⅹa PL+Ca 2+ Ⅴa 纤维蛋白单体 XIIIa Ca 2+ 凝血酶原激活物交联纤维蛋白凝块

5 外源性凝血系统 Ⅻa, Ⅹa 15 sec TF Ⅶa Ca 2+ Ca Ⅶ TF-Ⅶa 复合物凝血酶原纤维蛋白原 Ⅹ 凝血酶 Ⅹa PL+Ca 2+ Ⅴa 纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块

6 凝血系统共同凝血途径的三个阶段 : 1. 因子 FX 激活成 FXa 凝血酶原激活物的形成 2. 凝血酶原 (FII( FII) ) 激活成凝血酶 (FIIa) 凝血酶的形成 3. 纤维蛋白原 (Fbg) 转变成纤维蛋白 (Fbn) 纤维蛋白的形成

7 二凝血因子的异常与出血倾向有关的凝血因子异常 1 遗传性血浆凝血因子缺乏血友病血管性假血友病 2 获得性血浆凝血因子减少 Vit K 缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少与血栓倾向有关的凝血因子异常凝血和抗凝成分因子基因的改变 ; 病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓

8 与凝血因子异常相关的疾病 1 血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病包括 : 血友病 A(Ⅷ 缺乏症 ) 血友病 B(Ⅸ 缺乏症 ) 血友病 C(Ⅺ 缺乏症 ) 血友病 A 是典型的性染色体 (X( 染色体 ) 隐性遗传疾病表现 : 内出血, 创伤后出血不止

9 欧洲皇室血友病遗传图

10 与凝血因子异常相关的疾病 2 血管性假血友病病因 : vwf( ( 血管性假血友病因子 ) 缺乏 vwf vwf GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ platelet GPⅡb/Ⅲa actived

11 第二节抗凝和纤溶系统功能异常抗凝血系统凝血系统抗凝凝血纤溶纤溶系统

12 一抗凝系统功能异常细胞抗凝系统单核巨噬细胞系统对凝血因子组织因子凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬清除作用体液抗凝系统抗凝系统的组成丝氨酸蛋白酶抑制物类蛋白酶类组织因子途径抑制物

13 1 丝氨酸蛋白酶抑制物类以抗凝血酶 Ⅲ 为代表可灭活 FⅡa,FⅦa,FⅨa,Ⅹa,Ⅺa 等凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质结合, 继而被 AT- Ⅲ 灭活

14 2 血栓调节蛋白 - 蛋白 C 系统蛋白 C 凝血酶激活的蛋白 C(APC) + 凝血酶血栓调节蛋白 TM 内皮细胞 + 蛋白 S 灭活 FⅤa,FⅧa

15 3 组织因子途径抑制物 TFPI 内皮细胞 Ca 2+,Xa Ⅶa 失活 The major site of TFPI production is in endothelial cells, which constitutively express the protein under normal conditions. TFPI is also normally expressed by vascular smooth muscle cells, megakaryocytes/ platelets, monocytes, mesangial cells fibroblasts, and cardiomyocytes.

16 肝素 TFPI ( tissue factor pathway inhibitor ) + FⅩa-TFPI 复合物 FⅩa-TFPI- FⅦa-TF 四合体

17 组织因子途径抑制物 (TFPI): 276 amino acid Crawley JTB et al. ATVB 28: , 2008.

18 Crawley JTB et al. ATVB 28: , 2008.

19 抗凝系统功能异常相关疾病抗凝血酶 -Ⅲ 减少或缺乏与血栓形成倾向获得性缺乏合成减少丢失消耗增多 E 肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丢失 AT-Ⅲ

20 ( 一 ) AT-Ⅲ 缺乏与血栓倾向遗传性缺乏 AT-Ⅲ 基因位于 1 号染色体, 约 19Kb 由于遗传因素引起的 AT-Ⅲ 基因变异, 可导致 AT-Ⅲ 缺乏异常症的发生 AT-Ⅲ 缺乏异常症通常可产生反复性家族性深部静脉血栓症

21 ( 二 ) 蛋白 C 和 S 缺乏与血栓形成倾向获得性缺乏 PC 和 PS 缺乏的原因 : Vit K 缺乏或应用 Vit K 拮抗剂等严重肝病肝硬化等口服避孕药妊娠等情况

22 2 遗传性缺乏 (1)) 蛋白 C 缺乏异常症 PC 缺乏异常症属常染色体显性遗传, 包括数量缺乏和结构异常临床上多发生深部静脉血栓症 (2)) 蛋白 S 缺乏异常症 PS 是 APC 分解 FVa FⅧa 的辅助因子 PS 缺乏异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向

23 3 APC 抵抗 (3)APC 抵抗定义正常情况下, 若在血浆中加入 APC,, 由于 APC 可使 FVa 和 FⅧa 失活, 而使部分凝血激酶时间 (APTT) 延长但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本, 若想获得同样的 APTT 延长时间, 则必须加入比正常时更多的 APC,, 通常将这一现象称为 APC 抵抗原因抗 PC 抗体 PS 缺乏和抗磷脂抗体以及 FV 或 FⅧ 基因突变

24 二纤溶系统功能异常纤溶系统激活机制纤溶酶原纤溶酶原激活物 + - 纤溶酶内源性凝血时 PK 分解产生激肽释放酶外源性凝血时产生的 tpa 和 upa 降解纤维蛋白水解凝血酶凝血因子纤溶抑制物 (PAI-1 等 )

25 Degradation of Fibrinogen and Fibrin by Plasmin Hajjar et al, Br J Haemotology 129: , 2005

26 纤维蛋白降解产物 (fibrin degradation products, FDP) 纤溶酶水解纤维蛋白及纤维蛋白原生成可溶性的纤维蛋白降解产物 (FDP) FDP 具有抑制纤维蛋白形成, 抑制凝血酶活性和血小板粘附聚集, 能增强组胺和激肽提高毛细血管通透性等多种抗凝作用临床意义 : 主要反映纤维蛋白溶解功能增高见于 : a) 原发性纤维蛋白溶解功能亢进 ; b) 继发性纤维蛋白溶解功能亢进 :DIC, 高凝状态肾脏疾病器官移植排斥反应溶栓治疗等 ; c) 血管栓塞性疾病 ( 肺栓塞心肌梗死闭塞性脑血管病深部静脉血栓 ); d) 白血病化疗诱导期后出血性血小板增多症尿毒症肝脏疾患或各种肿瘤

27 二纤溶系统功能异常纤溶系统激活机制纤溶系统的功能主要功能是使纤维蛋白凝块溶解, 保证血流通畅, 另外, 也参与组织的修复和血管的再生等

28 二纤溶系统功能异常纤溶因子的异常纤溶功能亢进引起的出血倾向 : (1)) 获得性纤溶功能亢进 1 器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物 2 某些恶性肿瘤可释放大量 tpa 入血 3 肝功障碍时合成 PAI 减少及 tpa 灭活减少 4DIC 时可产生继发性纤溶亢进 5 溶栓疗法时, 溶栓药物等可引起纤溶亢进 (2)) 遗传性纤溶亢进

29 二纤溶系统功能异常纤溶因子的异常纤溶功能降低与血栓形成倾向 (1)) 遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1 基因多态性改变先天性纤溶酶原异常症 (2)) 获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态动静脉血栓形成性疾病高脂血症缺血性中风及口服避孕药等患者往往有 tpa 降低及 PAI-1 增高等纤溶功能降低

30 血栓形成相关的先天性异常抗凝因子低下纤溶功能低下 AT-Ⅲ 缺乏异常症 PC 缺乏异常症 PS 缺乏异常症 APC 抵抗 ( 肝素辅因子 Ⅱ 缺乏异常症 ) 异常纤溶酶原血症低纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活物释放障碍组织纤溶酶原激活物抑制物 -1 增多症其他异常纤维蛋白原血症凝血酶原变异症同型半胱氨酸尿症富组氨酸糖蛋白缺乏症

31 第三节血管血细胞的异常血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用

32 一血管的异常血管内皮细胞的抗凝作用 VEC 正常时不表达 TF 生成 PGI 2,NO,, 及 ADP 酶等扩血管物质, 抑制 PLT 聚集产生 tpa,upa 等纤溶酶原激活物抗凝作用产生 TFPI 表达 TM 表达肝素样物质

33 一血管的异常血管内皮细胞的促凝作用分泌组织因子凝血因子 Ⅴ 和 Ⅷ 等分泌血管性假血友病因子 ( Von Willebrand factor, vwf) 分泌纤溶酶原激活物抑制物

34 一血管的异常血管的异常血管内皮细胞的损伤血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞引起反应, 减少 TF 和 TFPI tpa PAI-1 ADP 酶和 PGI 2 等物质的产生血管壁结构的损伤 (1)) 获得性血管损伤 Ⅰ 型 Ⅲ 型超敏反应导致血管损伤 (2)) 先天性血管壁异常遗传性出血性毛细血管扩张症单纯性紫癜

35 二血细胞的异常血小板在凝血中的作用及其异常血小板在凝血中的作用血小板异常血小板减少血小板增多血小板功能异常

36 1 血小板在凝血中的作用血小板参与凝血过程粘附 (adhesion) 血管内皮损伤, 内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原, 凝血酶 ADP,TXA 2,PAF 激活

37 血小板参与凝血过程聚集 (aggregation( aggregation) 血小板相互之间的结合静息时无聚集刺激时聚集伸出伪足, 同时血小板脱颗粒

38 血小板参与凝血过程释放 (release) 致密颗粒释放 ADP,5-HT α 颗粒释放纤维蛋白原纤维连接蛋白等粘附性蛋白产生蛋白激酶 C,TXA 2 等收缩 (constrict) 血小板收缩, 使血凝块硬化, 止血过程更加牢固吸附 (adsorption) 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面

39 2 血小板数量异常 (1)) 血小板减少少于 /L 生成障碍破坏或消耗增多分布异常

40 2 血小板数量异常 (2)) 血小板增多多于 /L 原发性增多慢性粒细胞白血病真性红细胞增多症早期骨髓纤维化原发性血小板增多症等继发性增多急性感染溶血等, 某些癌症病人

41 3 血小板功能的异常先天性缺乏 GPⅠb/Ⅸ: 巨大血小板综合征遗传性因素 GPⅡb/Ⅲa 先天异常 :Glanzmann 血小板无力症 GPⅠa/Ⅱa 异常获得性因素血小板功能降低 : 尿毒症肝硬化骨髓增生性疾病急性白血病等血小板功能增强 : 血栓前状态血栓性疾病糖尿病等

42 Glanzmann 血小板无力症, 属常染色体隐性遗传病, 血小板粘附和聚集功能障碍, 幼儿时起即可呈现出以皮肤, 粘膜出血为主的出血倾向巨大血小板综合征属常染色体隐性遗传病由于血小板的功能异常而导致出血血管性血友病, 一种遗传性出血性疾病, 自幼即有出血倾向, 出血时间延长血小板粘附性减低

43 ( 二 ) 白细胞异常白细胞增多时阻塞毛细血管, 导致微循环障碍激活的白细胞分泌炎性细胞因子, 使内皮细胞单核细胞等释放大量组织因子, 启动凝血系统白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质急性白血病早期 40% 患者可有出血倾向

44 ( 三 ) 红细胞异常红细胞数量的增多使血液粘滞度增高红细胞释放 ADP 增多促进血小板的聚集红细胞的大量破坏可发生 DIC

45 第三节弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加, 引起血管内微血栓形成 ( 高凝状态 ) 同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进 ( 低凝状态 ),) 使机体止凝血功能障碍, 从而出现出血出血, 贫血, 休克甚至多器官功能障碍的病理过程.

46 DIC 凝血与抗凝的变化过程

47 一 DIC 的原因和发病机制感染性疾病 : 细菌感染败血症内毒素血症病毒性肝炎流行性出血热广泛组织损伤 : 大面积挫伤或烧伤挤压综合症大手术器官移植产科意外 : 胎盘早剥羊水栓塞宫内死胎妊娠中毒症流产术恶性实质肿瘤 : 肺消化系及泌尿系癌转移癌恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌急性白血病 : 急性早幼粒白血病其他疾病 : 内毒素休克严重出血或过敏性休克大面积心肌梗死异型输血巨大海棉状血管瘤肾小球肾炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮肾移植排斥反应

48 ( 二 )DIC 的发病机制组织因子释放, 启动外源性凝血系统创伤, 烧伤, 大手术, 产科意外肿瘤组织坏死, 白血病细胞破坏

49 DIC 的发病机制血管内皮细胞损伤, 启动内源性凝血系统损伤的 VEC 释放 TF, 启动外源性凝血系统胶原暴露, 激活 FⅫ,, 启动内源性凝血系统产生 tpa 减少,PAI, PAI-1 增多, 纤溶活性降低 NO PGI 2 ADP 酶产生减少, 抑制 PLT 粘附, 聚集的功能降低 VEC 的抗凝作用降低

50 DIC 的发病机制血细胞的大量破坏, 血小板被激活 RBC 破坏, 释放大量 ADP,, 促进血小板粘附, 聚集 WBC 破坏释放 TF 样物质,WBC, 受刺激表达 TF PLT 激活粘附聚集, 促进凝血

51 DIC 的发病机制促凝物质释放入血急性坏死性胰腺炎, 胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活 FⅤ,FⅩ 等, 促进 DIC 发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质内毒素刺激 VEC 表达 TF,, 损伤 VEC

52 严重感染引起 DIC 的发病机制感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使 TF 表达增加 ; 而同时又可使内皮细胞上的 TM HS 的表达明显减少内毒素可损伤血管内皮细胞, 同时释放血小板激活剂, 促进血小板的活化聚集白细胞激活可释放炎症介质, 损伤血管内皮细胞细胞因子可使血管内皮细胞产生 tpa 减少, 而 PAI-1 产生增多

53 二影响 DIC 发生发展的因素正常功能 : 功能异常 : 单核巨噬细胞系统功能受损吞噬清除血液中的凝血酶, 纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶,FDP, FDP,, 内毒素等长期使用糖皮质激素严重肝功能障碍反复感染, 坏死组织, 细菌等封闭其功能

54 影响 DIC 发生发展的因素肝功能严重障碍蛋白 C AT-Ⅲ 纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死, 释放 TF

55 影响 DIC 发生发展的因素血液的高凝状态孕妇 3 周始血小板, 凝血因子增多, 抗凝物质降低酸中毒时凝血因子酶活性升高, 血小板聚集性加强, 肝素抗凝活性减弱

56 影响 DIC 发生发展的因素微循环障碍休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢, 出现涡流低血容量时, 肝肾抗凝和纤溶功能受损

57 三 DIC 的分期分期凝血状态表现高凝期凝血酶增多, 微血栓形成血液高凝状态消耗型低凝期继发性纤溶亢进期凝血因子, 血小板因消耗而减少 ; 纤溶系统激活纤溶系统活跃纤溶酶大量产生,FDP 形成血液低凝出血出血明显

58 四 DIC 的功能代谢变化出血皮肤瘀斑, 紫癜呕血, 黑便咯血, 血尿, 鼻出血和阴道出血

59 四 DIC 的功能代谢变化出血的机制 1 凝血物质被消耗而减少 2 纤溶系统激活 3 FDP 形成纤溶酶水解纤维蛋白原纤维蛋白原 (Fbg)) 和纤维蛋白和 (Fbn)) 产生的各种片段, 通称为纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物 (FDP)) 功能为妨碍纤维蛋白单体聚合, 抗凝血酶, 降低血小板的粘附, 聚集和释放, 加重出血倾向

60 四 DIC 的功能代谢变化 FDP 在 DIC 诊断中的意义 3P 试验鱼精蛋白副凝血试验鱼精蛋白与 FDP 结合, 使原本与 FDP 结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固 DIC 患者 3P 试验阳性 D- 二聚体检查反映继发性纤溶亢进的重要指标凝血酶纤溶酶 Fbg Fbn D- 二聚体纤维蛋白多聚体

61 ( 二 ) 器官功能障碍华 - 佛综合征 (Waterhouse-Friderichsen syndrome): 微血栓导致肾上腺皮质出血坏死产生的肾上腺皮质功能障碍患者具有明显休克症状和皮肤大片淤斑等体征席 - 汉综合征 (Sheehan syndrome): 微血栓导致垂体出血坏死产生的功能障碍患者出现神志模糊嗜睡昏迷惊厥等非特异症状

62 ( 三 ) 休克

63 ( 四 ) 贫血微血管病性溶血性贫血红细胞碎片

64 五 DIC 防治的病理生理学基础 1 防治原发病 2 改善微循环 ( 早期 ) 3 建立新的凝血纤溶间的动态平衡抗凝治疗补充凝血因子抗纤溶治疗

65 谢谢!

66 病例

PowerPoint 프레젠테이션

PowerPoint 프레젠테이션 凝血与抗凝血平衡紊乱北京大学医学部病理生理教研室刘利梅 1 2 血液简介血液总量相当于体重的 7% ~ 8% ph 值为 7.35~7.45 渗透压为 280-310 mmol/l 3 血液简介血液功能 : 运输作用保持内环境稳定参与体液调节防御功能 4 5 组成约占血液的 45% 血细胞 1. 红细胞约占血液体积的 45% 没有细胞核及细胞器含有血红素以输送氧气 6 组成约占血液的