22 中华重症医学电子杂志 2016 年 2 月第 2 卷第 1 期 Chin J Crit Care Intensive Care Med, February 2016, Vol.2, No.1 弥漫性血管内凝血 (diffuse intravascular coagulation, DIC) 别

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铁胡
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1 中华重症医学电子杂志 2016 年 2 月第 2 卷第 1 期 Chin J Crit Care Intensive Care Med, February 2016, Vol.2, No.1 21 专家论坛弥漫性血管内凝血 : 病理生理与治疗朱然马晓春摘要弥漫性血管内凝血 (diffuse intravascular coagulation,dic) 是以全身凝血因子瀑布的激活及广泛微血栓形成为特点的临床综合症, 既可以表现为单纯的出凝血检验指标异常, 也可以表现为严重出血, 血栓形成及器官衰竭 DIC 在重症患者中更为常见, 往往和严重感染感染性休克等情况合并存在, 进一步恶化预后, 增加病死率 DIC 的诊断应该结合基础疾病现病史临床表现及实验室检查综合得出凝血网络庞杂交错, 凝血的启动往往伴随抗凝, 纤溶及炎症系统的启动, 并存在交叉反馈调节 ; 目前的实验室检查仅能反映凝血网络中极小的一部分, 不同病因可以存在同样的实验室检查结果, 比如肝功能衰竭患者和 DIC 患者都可以表现为血小板减少及传统实验室凝血指标的变化因此, 临床判断 ( 病史及体格检查 ) 在 DIC 的诊断中尤为重要 ; 实验室指标除帮助诊断 DIC 外, 还可以帮助判断临床是否存在出血或血栓的倾向, 及判断替代性治疗或抗凝治疗的反应性 DIC 是一种综合症, 不同的病因及不同的病程都可以导致 DIC; 目前, 虽然存在多种 DIC 诊断标准, 但临床上往往无法获得高度一致的诊断结果 DIC 更缺乏规范统一的治疗方式或疗程, 替代性治疗 ( 输注血制品 ) 和抗凝治疗均应根据患者出现的临床 - 实验室表型进行选择, 力争获得最佳的风险效益比关键词弥漫性血管内凝血 ; 感染 ; 病理学 ; 生理学 Diffuse intravascular coagulation: Pathophysiology and treatment hu Ran, Ma Xiaochun.Department of Intensive Care Unit, The First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang , China Corresponding author: Ma Xiaochun, xcma2972@sina.com Abstract Diffuse intravascular coagulation(dic) is a syndrome characterized by activation of coagulation cascades and systemic microthrombus formation. DIC can be presented as abnormal laboratory results of coagulation or severe hemorrhage, thrombosis, and organ dysfunction. DIC is one of the most common syndromes in critically ill patients and is always complicated by sepsis, septic shock, and significantly increased morbidity and mortality. The diagnosis of DIC should be based on medical history, underlying disease, clinical presentation and laboratory results. Given the complicated coagulation network, interaction and feedback regulation between coagulation, anticoagulation, fibrinolysis and inflammation are a tiny part of the whole coagulation network. Different etiology might present similar laboratory results, for example, thrombothytopenia and prolongation of PT. APTT could be found in patients with hepatic failure and DIC patients. Therefore, clincal judgement (history, symptoms and signs) should be valuable in the diagnosis of DIC. In addition to make a diagnosis, labobatory results also help to determine patientsʹ tendency to hemorrhage or thrombosis, and to tell the effectiveness of either replacement transfusion or anticoagulative therapy. Although there are several diagnostic criteria, none satisfactory and highly agreed diagnosis has been achieved clinically. There is no consensus on treatment or treatment duration. Replacement transfusion or anticoagulative therapy should depend on patientsʹ clinical-laboratory phenotype and on risk-benefit ratio. Key words Diffuse intravascular coagulation; Infection; Pathology; Physiology DOI: /cma.j.jssn 作者单位 : 沈阳, 中国医科大学附属第一医院重症医学科通讯作者 : 马晓春, xcma2972@sina.com

2 22 中华重症医学电子杂志 2016 年 2 月第 2 卷第 1 期 Chin J Crit Care Intensive Care Med, February 2016, Vol.2, No.1 弥漫性血管内凝血 (diffuse intravascular coagulation, DIC) 别称消耗性凝血病, 根据临床症状出现与否可分为显性 DIC 与隐形 DIC, 根据临床病程分为急性 DIC 与慢性 DIC DIC 的发病机制复杂, 涉及血管内皮血小板凝血抗凝纤溶等多个环节 ; 不同病因所致的 DIC 启动因素往往不同, 涉及的凝血环节及临床严重程度也会存在差别正常机体的凝血抗凝及纤溶系统之间存在动态平衡, 发生 DIC 时, 上述生理性平衡被打破, 重新建立起一种凝血抗凝及纤溶之间的病理性再平衡 [1] 越来越多的文章及研究中采用了凝血功能紊乱或凝血病来代替 DIC, 以求覆盖临床中常见但却不完全符合传统 DIC 定义的凝血功能异常凝血的稳态取决于血管壁血小板及可溶性凝血因子之间的相互作用凝血的启动往往由于血管壁内皮细胞受到破坏, 暴露出的胶原纤维活化 von Willebrand 因子, 进而激活血小板, 提供可溶性凝血因子 ( 如维生素 K 依赖的 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 因子共同通路的 Ⅴ Ⅷ 因子, 结构性蛋白如纤维蛋白原 ) 作用的磷脂表面, 从而激活凝血因子的级联反应为了限制凝血过程的进一步扩展, 生理性的抗凝调节因子如组织因子途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor,tfpi) 活化蛋白 C 及抗凝血酶会不同程度的参与进来一病理与生理机制 DIC 从来都不是原发性疾病, 而是一种获得性临床病理综合征 DIC 的病因可以多种多样, 包括感染创伤肝脏疾病产科疾病恶性肿瘤及血液系统疾病等, 最常见的仍是感染不同病因导致的 DIC 的启动原因和机制往往不同, 表现出的临床及实验室检查特点也会同中有异, 构成一种以基础疾病的病理生理变化为主的凝血紊乱表型, 或表现为出血, 或表现为器官功能衰竭, 或表现为其它临床并发症, 这可能分别代表了纤溶抑制物缺乏抗凝血酶缺乏或凝血与纤溶相互交织此消彼长的过渡类型感染导致 DIC 的机制主要在于外源性凝血途径被启动, 生理性抗凝途径受到抑制, 同时, 纤溶活性可以出现增强或抑制状态, 凝血 - 抗凝 - 纤溶的失衡或病理性再平衡导致血管内微血栓的形成约有 25% 的严重创伤患者会发生凝血功能紊乱, 目前这种情况更多被称为急性创伤相关凝血病或创伤性凝血病, 而非 DIC, 以区别于和传统 DIC 发生机制的不同创伤性凝血病多是由于血液丢失液体稀释低体温及酸中毒等因素引起凝血因子的消耗及功能障碍虽然组织损伤低灌注活化蛋白 C(activated protein C, APC) 和补体在创伤后早期的凝血功能紊乱中都发挥了很重要的作用, 但在创伤后期, 主要由于输注血制品低体温酸中毒和炎症反应发挥作用纤溶亢进也是近年被逐渐认可的发生机制之一以往认为 APC 引起的纤溶酶原及货物抑制因子 1(plasminogen activator inhibitor-1,pai-1) 降解是纤溶活性增加的机制, 现有研究发现, 大量的组织型纤溶酶原激活物 (t-pa) 释放才是导致纤溶活性增加的主要机制肝功能异常时往往伴随凝血因子合成的不足, 尤其是依赖维生素 K 的凝血因子, 除凝血因子合成不足外, 抗凝物质如抗凝血酶蛋白 C 蛋白 S 等的合成也均有减少肝脏功能对纤溶系统的影响体现在对 t-pa 和尿纤溶酶原激活物 (u-pa) 的灭活及清除减少,PAI-1 合成减少, 因此, 纤溶功能增强在感染药物休克等诱因下, 肝脏的功能进一步受到影响, 此时活化的凝血网络在临床上可以表现为出血或血栓形成, 具体的临床表现往往和肝功能的失代偿的程度密切相关某些病理产科, 如胎盘早剥羊水栓塞, 常伴随急性暴发性 DIC 妊娠期女性体内多种凝血因子含量及活性增加, 纤溶活性降低, 羊水及其内容物胎盘等含有大量组织因子样促凝活性物质, 当上述物质在病理情况下进入母体循环后, 就成为 DIC 的直接诱发因素 ; 病理产科所导致的内环境改变, 如缺氧酸中毒休克等, 也可诱发或加重 DIC 病理产科合并的 DIC 往往以高凝状态为主, 广泛微血栓形成, 并可迅速加重原有休克酸中毒及器官功能衰竭, 临床上会见到经典的消耗性低凝期及纤溶亢进期病理产科导致的 DIC 也可以表现为出血, 多以手术创面渗血及阴道出血为主恶性肿瘤是静脉血栓栓塞症 (Venous thromboembolism,vte) 的高危因素, 恶性肿瘤导致的 DIC 也与其高凝状态有关具有凝血及纤溶活性是肿瘤细胞的生物学特性之一, 恶性肿瘤患者体内各种凝血因子及纤维蛋白原增加, 生理抗凝途径弱化, 纤溶能力降低 ( 乳腺癌, 结肠癌, 膀胱癌, 卵巢癌等纤溶活性增加 ), 一旦 DIC 的诱发原因出现, 如放疗化疗手术感染等, 高凝下的动态平衡被打破, 即可发生 DIC 临

3 中华重症医学电子杂志 2016 年 2 月第 2 卷第 1 期 Chin J Crit Care Intensive Care Med, February 2016, Vol.2, No.1 23 床更多表现为急性暴发性, 严重出血可为首要表现, 尸检可以发现多部位的微血栓或动静脉血栓形成 ICU 的重症患者往往拥有相似的病理生理过程, 临床上称之为综合征重症患者发生凝血功能紊乱的病理生理机制虽类似, 但可表现为不同的临床 - 实验室类型, 如果仅以传统的 DIC 来定义这种凝血功能紊乱的过程则不够完整和充分 ICU 医生最常面临的几种凝血功能紊乱的临床 - 实验室表型为 : 各种原因导致的血小板减少 ( 包括免疫性或药物性血小板减少, 如输血相关血小板减少, 肝素诱导血小板减少 ), 凝血酶原时间和 ( 或 ) 活化部分凝血酶原时间延长,VTE, 及出血性疾病 ( 消化道出血, 呼吸道出血, 颅内出血, 手术相关部位出血等 ) [2] 临床医生应在原有疾病进展到一定阶段即警惕 DIC 或凝血功能紊乱的发生, 就像警惕组织低灌注休克及呼吸功能衰竭的出现一样 ; 避免感染低灌注, 或特殊药物对凝血功能紊乱的进一步影响, 是认识及诊断不同类型 DIC 的第一步二实验室检查 DIC 的诊断应涉及到对整个凝血网络功能的评估, 包括凝血, 抗凝, 纤溶及炎症反应与其它系统的功能不全表现为单一方向的功能减低不同, DIC 在临床上可以表现为血栓形成, 出血, 或二者并存的状态, 因此, 实验室指标对于反映凝血网络状态存在着片面性及不一致性目前可用的 DIC 实验室检查仍应包含传统实验室凝血指标及部分全血检查指标, 也可能需要包含新型的检查手段如血块粘弹性检查 ( 如 SONOCLOT) 及凝血过程检查 ( 如 TEG,thromboelastogram), 并应体现连续实时动态的检查理念, 以贯穿 DIC 诊断及治疗的始终 [3] 三诊断标准早期诊断 DIC 可以快速启动相应的治疗, 改善患者的预后然而,DIC 的诊断尚无金标准, 各个诊断标准的具体参数也存有争议, 因此, 充分理解 DIC 的病理生理机制对于选择恰当的实验室指标进行诊断及早期干预就显得更为重要 [4] 目前, 临床广泛应用的的 DIC 评分系统为 2001 年的国际血栓与止血委员会 (International Society of Thrombosis and Hemostasis,ISTH) 评分, 及 2006 年的日本急症医学会 (Japanese Association of Acute Medicine,JAAM) 评分 ; 2012 年中华医学会血液学分会又发布了多学科专家制定的 DIC 诊断与治疗中国专家共识下文分别列出这三项诊断标准 ( 表 1,2,3) 表 1 国际血栓与止血委员会弥漫性血管内凝血诊断评分系统项目得分 PLT 计数 ( 10 9 /L) > < < 50 2 纤维蛋白相关的标志物 ( 纤维蛋白单体 D- 二聚体或 FDP) 无增加 0 中度增加 1 显著增加 2 PT 较正常对照延长 (s) > 3 0 3~6 1 > 6 2 纤维蛋白原 (g/l) > 1 0 < 1 1 注 : 评估患者危险因素, 并进行上述实验室检查, 计算积分在 5 分以上提示显性弥漫性血管内凝血 (DIC), 需每天重复检测上述实验室指标 ; 积分小于 5 分提示非显性 DIC, 每 1~2 天重复上述实验室检查并计算积分 PLT 为血小板 ;FDP 为尿纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物 ; PT 为凝血酶原时间表 2 日本急症医学会弥漫性血管内凝血诊断标准项目得分 SIRS 诊断标准 > 3 条 1 分 0~2 条 0 分 PLT 计数 ( /L) < /L; 或 24 h 内降低超过 50% 3 分 80~ /L; 或 24 h 内降低超过 30% 1 分 > /L 0 分 PT( 与正常人 PT 比值 )(s) 分 < 分 FDP(mg/L) 25 3 分 10~25 1 分 < 10 0 分注 : 高于 4 分可诊断弥漫性血管内凝血 SIRS 为全身炎症反应综合征 ;PLT 为血小板 ;PT 为凝血酶原时间 ;FDP 为尿纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物

4 24 中华重症医学电子杂志 2016 年 2 月第 2 卷第 1 期 Chin J Crit Care Intensive Care Med, February 2016, Vol.2, No.1 表 3 中华医学会血液学分会弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识 (2012 年版 ) 诊断标准存在易引起 DIC 的基础疾病且有下列一项以上临床表现实验室指标同时有下列 3 项以上异常 1. 多发性出血倾向 1.PLT < /L 或进行性下降 2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 2. 血浆纤维蛋白原含量 < 1.5 g/l 或进行性下降, 或 > 4 g/l 3. 多发性微血管栓塞的症状体征 3. 血浆 FDP > 20 mg/l, 或 D- 二聚体水平升高或阳性, 或 3P 试验阳性 4.PT 缩短或延长 3 s 以上, 或 APTT 缩短或延长 10 s 以上注 :DIC 为弥漫性血管内凝血 ;PLT 为血小板 ;FDP 为尿纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物 ;PT 为凝血酶原时间 ;APTT 为活化部分凝血活酶时间四治疗的目标与方法 DIC 的发生代表机体已经启动了这个凝血纤溶抗凝及炎症交错的网络系统, 而此后的病理过程又在不断动态发展在已经启动的庞杂凝血网络中加入一种或多种医源性因素进行调节很可能是片面的并可能存在风险因此, 在治疗 DIC 时, 临床医生最重要的是能够准确判断需要处理的主要临床问题, 对之进行适度而不过度的临床干预目前, DIC 的主要治疗仍是去除导致 DIC 的基础疾病及影响因素, 针对不同的临床 - 实验室表型给予恰当的替代性治疗, 维护及监测器官功能, 避免治疗相关并发症的出现 ( 出血或血栓 ), 而抗凝治疗并未在所有 DIC 指南中都推荐使用在 DIC 或凝血功能紊乱的治疗中, 一定要避免为了纠正实验室指标的异常而进行治疗, 比如血制品的输注五大出血的处理 DIC 时, 凝血因子的消耗, 纤溶系统的原发抑制减少及继发激活都可以导致临床出血倾向, 因此, 替代性地补充凝血因子及凝血的底物 ( 如血小板及纤维蛋白原 ) 是针对出血最基本的治疗创伤或病理产科导致的 DIC 往往伴有创面的出血, 适时的手术止血结合药物治疗有时是有帮助的重组 Ⅶ 因子目前的应用指征仅包括先天性或继发性 Ⅶ 因子缺乏创伤早期的凝血功能紊乱及出血有纤溶亢进的因素参与, 有证据表明, 抗纤溶药物可以起到改善临床出血的作用但不论如何调节出血及凝血, 恰当而不过度的纠正是根本原则, 此时, 床旁治疗 (point of care,poc) 的凝血检查也许可以发挥在治疗过程中的监测作用 [5] 六抗凝治疗虽然 2012 版的拯救脓毒症运动 (Surviving Sepsis Campaign,SSC) 指南已经移除了对活化蛋白 C 治疗脓毒症的推荐意见 ( 由于缺乏证据 ), 但在脓毒症导致的 DIC 中, 凝血的亢进及纤溶的抑制是毋庸置疑的, 抗凝治疗的理论及实验室基础还在于抗凝同时还存在抗炎的效应, 从而改善脓毒症的预后除抗凝与抗炎的交互作用外, 最近, 中性粒细胞胞外捕获 (neutrophil extracellular traps,nets) DAMPs 尤其是组蛋白, 被证实在脓毒症的凝血紊乱中发挥了重要的作用因此, 生理 / 天然抗凝物质对上述致炎介质的中和作用再次引起了研究者的兴趣, 肝素抗凝血酶 (antithrombin,at) 重组人活化蛋白 C(recombinant activated proteinc,rapc) 重组人可溶血栓调节素 (recombinant thrombomodulin,rtm) 重组人组织因子途径抑制物 (recombinant tissue factor pathway inhibitor,rtfpi) 等抗凝物质作用在凝血活化途径中关键的蛋白酶上, 并可以产生抗炎作用虽然在脓毒症急慢性白血病及产科相关 DIC 的患者中有应用上述药物的随机对照试验或队列研究, 但由于研究质量的问题, 目前尚无良好的证据支持在 DIC 时使用上述作用于各个靶点的抗凝药物七新型口服抗凝剂很多新型的口服抗凝剂与传统抗凝剂相比具有抗凝疗效相当但出血风险更小的优势, 以及治疗过程中无需监测药效药代动力学稳定等特点但新型口服抗凝剂用药途径受限, 价格昂贵, 其适用的患者人群仍有待探索, 目前已有研究在 VTE 患者及 HIT( 肝素诱导血小板减少 ) 患者中进行新型口服抗凝剂的应用验证, 但这些药物在 DIC 中的应用仍停留在动物实验阶段八总结弥漫性血管内凝血是凝血功能紊乱中一种特殊而严重的表现形式, 目前仍难于轻易通过实验室检查结果来确定诊断, 需要充分结合患者的基础疾病 - 临床表现 - 实验室检查后得出诊断临床医生应该明确容易合并 DIC 的基础疾病,DIC 的促发因素, 了解目前可用的实验室检查方法及 DIC 对

5 中华重症医学电子杂志 2016 年 2 月第 2 卷第 1 期 Chin J Crit Care Intensive Care Med, February 2016, Vol.2, No.1 25 重症患者的危害性, 在治疗导致 DIC 的基础疾病的同时, 应该根据临床出血或血栓的倾向性并结合实验室结果对患者进行相应的治疗, 而不单单只是为了纠正实验室指标的异常而进行治疗参考文献 1 宋善俊, 王鸿利, 李家增. 弥漫性血管内凝血 [M]. 2 版. 上海 : 上海科学技术出版社. 2 M Jens, H Janek, R Peter. Bleeding and coagulopathies in critical care [J]. N Engl J Med, 2014, 370(22): J Benes, J Zatloukal, J Kletecka. Viscoelastic Methods of Blood Clotting Assessment - A Multidisciplinary Review [J]. Front Med, 2015, 2: H Wada, T Matsumoto, Y Yamashita, et al. Disseminated intravascular coagulation: testing and diagnosis [J].Clin Chim Acta, 2014, 436(10): M Levi, BJ Hunt.A critical appraisal of point-of-care coagulation testing in critically ill patients [J]. J Thromb Haemost, 2002, 105(16): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 米莉莉 ) 朱然, 马晓春. 弥漫性血管内凝血 : 病理生理与治疗 [J/CD]. 中华重症医学电子杂志, 2016, 2 (1):

曹国辉等 : 休克诊治中应注意的几个问题 2014 年毒性休克等梗阻性休克由心血管管路中血流发生梗阻所致, 特点为舒张期充盈异常或后负荷过高, 此类休克常见病因为心包填

曹国辉等 : 休克诊治中应注意的几个问题 2014 年毒性休克等梗阻性休克由心血管管路中血流发生梗阻所致, 特点为舒张期充盈异常或后负荷过高, 此类休克常见病因为心包填第 31 卷第 5 期 2014 年 10 月综述医学研究与教育 Medical Research and Education Vol. 31 No. 5 Oct., 2014 休克诊治中应注意的几个问题曹国辉, 王新平 ( 河北大学附属医院急诊医学科, 河北保定 071000) 摘要 : 休克是危重病