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1 出血性疾病概述 武汉大学中南医院 血液内科 肖晖

2 概念 : 由于遗传性或获得性原因, 导致患者止血 凝血及纤维蛋白溶解机制缺陷或抗凝机制异常所致 的一组疾病 特点 : 1 自发性或轻微外伤出血难止 ; 2 出血常发生于多部位或非寻常部位, 呈广泛性或局部性 ; 3 病情反复发作, 且持续时问较长 ; 4 不能解释的手术或创伤时出血严重 ; 5 一般止血药物效果差, 血液制品效果佳 ; 6 部分病人有明显的出血史或家族史

3 生理状态下 血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血 机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统

4 作为一个临床医生 如何正确选择实验室检查项目 如何正确判断检验结果 首先应弄清正常的凝血与抗凝机制

5 凝血与抗凝机制的病理生理基础 正常止血机能 两个方面 四个因素 凝血机制 抗凝机制 血管壁 (vessel wall) 血小板 (platelet) 凝血系统 (coagulation system) 抗凝及纤溶系统 (anticoagulation and fibrinolytic)

6 一 血管壁的止血与抗凝作用 一 ) 血管壁的止血作用 1. 血管壁的完整性 是防止出血的重要保证 血管内皮细胞之间及内皮下胶原与 Vit c 有关 血小板参与血管壁的完整性和维持通透性

7 血管壁完整性破坏的出血机制 当 Vit c 缺乏或 plt 减 少时, 管壁抵抗力下降 内皮细胞间隙增大脆性 通透性增加 RBC 及血液成分外溢出血

8 2. 血管内皮下层 良好的弹力纤维 --- 保持血管壁的柔韧性 健全的神经纤维 --- 维持血管壁的舒缩性 带负电荷的胶原纤维 --- 启动凝血过程

9 3. 血管内皮细胞产生 Von Willebrand Factor vwf (vw 因子 ) Fibronectin Fn ( 纤维结合蛋白 ) Tissue Factor TF ( 组织因子 FIII) Endouthelin ET ( 内皮素 )

10 当血管壁受损后 Ⅰ. 神经反射 管腔收缩 血流变慢出血 / 停止 Ⅱ. 内皮细胞分泌 vwf Fn 促进 plt 粘附 Ⅲ. 释放 FIII 启动外源性凝血途径 Ⅳ. 暴露内皮下胶原 促进血小板粘附 启动内源性凝血途径

11 当血管壁受损后的一系列变化 Ⅰ. 神经反射管腔收缩血流变慢出血 / 停止 Ⅱ. 内皮细胞分泌 vwf Fn 促进 plt 粘附 Ⅲ. 释放 FIII 启动外源性凝血途径 Ⅳ. 暴露内皮下胶原 促进血小板粘附 启动内源性凝血途径

12 ( 二 ) 正常血管壁抗血栓形成能力 血管内皮细胞合成 前列环素 (PGI 2 ) 扩张血管 抑制 plt 功能 纤溶酶原激活物 (PA) 激活纤溶酶 清除小凝块 血栓调节素 (thrombomodulin TM) 参与蛋白 C 系统的抗凝作用 肝素或类肝素物质 具有多种抗凝活性

13 创伤 炎症 管壁抗凝作用 中毒 缺氧 病理性血栓形成

14 二 血小板在止血机能中的作用 血小板来自骨髓成熟的巨核细胞 ( 一 ) 静态下血小板形态 蛋白质 glycoprotein GP 如 :GPI a I b II b Ⅲ a Ⅸ 1 包膜 1 代谢产生花生四烯酸 血栓烷 A 2 磷脂 (TXA 2 ) 血小板活化因子等 2 提供催化表面 (PF 3 )

15 ( 一 ) 静态下血小板形态 2 膜下 : 微管与微丝框架变形活化 3 胞浆 : 血栓收缩蛋白 血凝块缩小 加固 三种特殊颗粒 : - 颗粒 致密颗粒 溶酶体

16 1. 粘附功能 (adhesion function) 指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他异物表面的能力 需要物质 ( 二 ) 血小板功能 GPIb-Ⅸ vwf III 型胶原 纤维结合蛋白 (Fn)

17 2. 聚集功能 (aggregation function) 的特性 指活化后的血小板与血小板之间相互连接 参加因素 GPIIb/IIIa 纤维蛋白原 钙离子 IIb IIb 聚集诱导剂 : ADP 肾上腺素 TXA 2 花生四烯酸

18 粘附与聚集的结果 血小板大量聚集 粘附于血管破损处 形成白色血栓 暂时止血

19 3. 释放功能 :(release reaction) 指血小板在诱导剂的作用下, 将胞浆内特殊 颗粒中的内含物释放出血小板的反应 - 颗粒 致密颗粒 溶酶体 与血小板粘附 聚集 炎症反应 创伤修复 动脉粥样硬化等作用有关

20 4. 血块收缩功能 血凝块 血小板 血栓收缩蛋白 纤维蛋白网收缩 血清被挤出 血块缩小加固

21 5. 血小板促凝活性 血小板第 3 因子 ( PF3) 提供凝血因子催化表面

22 血小板止血功能 ( 小结 ) 1 维持血管壁的完整性, 毛细血管的通透性 2 粘附 聚集在血管破损处, 形成白色血栓 3 释放活性物质, 促进血小板聚集, 增强血管收缩 4 促进凝血过程 5 血块收缩, 形成稳固血栓

23 三 凝血因子与凝血过程 血液由流动状态变为凝胶状态称血液 凝固 是由一系列凝血因子参加的 复杂 的酶促反应和分子聚合过程

24 分为三个阶段, 两个途径 ( 内源性 外源性 ) 第一阶段 : 凝血酶原激活物形成 第二阶段 : 凝血酶形成 第三阶段 : 纤维蛋白形成

25 目前公认的凝血因子共 14 个, 按罗马字命名的有 12 个, 尚有高分子量激肽原 (HMWK), 激肽释放酶原 (PK) 大多数由肝脏产生, 其中 II VII IX X 合成依赖于 Vitk, 称 Vitk 依赖因子 正常情况下, 所有因子都处于无活性状态 凝血反应是凝血因子通过酶促反应而相继被激活, 以瀑布效应形成纤维蛋白的过程

26 二 凝血机制 ( 瀑布学说 ) 内源性凝血途径 外源性凝血途径 共同途径

27 ( 一 ) 内源性凝血途径 内源性凝血途径是指从 FⅫ 激活至 FⅨa-Ⅷa-Ca 2+ -PF 3 的形成 ( 内源性 Ⅹ 因子激活物 Ⅹa)

28 内源性凝血途径 固相激活 Ⅻ 表面接触 ( 胶原纤维 白陶土 玻璃表面 ) Ⅻa Ⅺ KK HMWK PK Ⅺa 液相激活 Ⅸ Ⅸa Ⅹ 因子激活物 Ⅹ Ⅸa - Ⅷa - Ca 2+ PF3 Ⅹa

29 ( 二 ) 外源性凝血途径 外源性凝血途径是指从 FⅢ 释放至 FⅢ-Ⅶa- Ca 2+ ( 外源性 Ⅹ 因子激活物 ) 的形成

30 外源性凝血途径 组织损伤 Ⅲ Ca 2+ Ⅶa Ⅻa Ⅱa Ⅶ Ⅲ-Ⅶa- Ca 2+ Ⅹ 因子激活物 Ⅹ Ⅹa

31 ( 三 ) 共同凝血途径 包括三个阶段 : (1) 凝血活酶的生成 (2) 凝血酶的形成 (3) 纤维蛋白的形成

32 Ⅹ 共同凝血途径 Ⅹa Ⅹa,Ca2+,Ⅴa PF3 凝血活酶 Ⅱ( 凝血酶原 ) Ⅱa ( 凝血酶 ) Ⅰ( 纤维蛋白原 ) 纤维蛋白单体 (FM) Ca 2+ 可溶性纤维蛋白 Ca 2+ ⅩⅢa 不溶性纤维蛋白 ( 交联纤维蛋白 )

33 外源凝血系统 血管损伤 TF FVII(a) TF-VIIa-Ca ++ 凝血机制图 HMWK FXIa 表面接触 FXIIa Ca ++ FXI FXII 内源凝血系统 FIXa FVIIIa Ca ++ PL FIX FVIII FX FII FXa FVa Ca ++ PL FV FIIa FXIII Fg FXIIIa Ca ++ Fb

34 四 正常抗凝及纤溶系统 ( 一 ) 细胞抗凝机制 单核 - 巨噬细胞 吞噬清除 凝血过程有关物质和产物

35 ( 二 ) 体液抗凝机制 血液中存在多种抗凝物质及抗凝系统 1. 抗凝血酶 III(antithrombin III,AT-III) AT-III 肝素灭活 IIa IXa Xa Ⅺa XIIa 激肽释放酶

36 2. 组织因子途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor TFPI) TF Ⅶa TFPI Ⅹa 灭活 Ⅶa TF Ⅹa

37 3. 蛋白 C 系统 蛋白 C(Protein C, PC) 蛋白 S(Protein S, PS) 血栓调节素 (thrombomodulin, TM) 活化蛋白 C 抑制物 (activated protein C inhibitor, APCI )

38 凝血酶 蛋白 C 系统抗凝机制 血栓调节素 APCI 蛋白 C 血管内皮细胞 蛋白 C a 血管内皮细胞 蛋白 S 灭活 Va Ⅷa 激活纤溶系统

39 4. 其它 1 肝素辅因子 -Ⅱ(HC-Ⅱ) 抗凝谱同 AT-Ⅲ 活性仅 AT-Ⅲ 的 1/3 在肝素协同下作用可扩大 1000 倍 2 肝素 (heparin) 生理状态下血液中含量甚微 最重要的抗凝作用是增强 AT-Ⅲ 和 HC-Ⅱ 效应

40 ( 三 ) 纤维蛋白溶解系 (fibrinolysis, 纤溶系统 ) 最重要的生理性抗凝系统 主要作用 : 分解纤维蛋白 ( 原 ), 清除血管内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞, 保持血流通畅 纤溶酶原 XIIa PK + + u-pa t-pa 纤溶酶

41 纤维蛋白原纤维蛋白单体稳固纤维蛋白 纤溶酶纤溶酶纤溶酶 Bβ 1-42 Bβ D 二聚体 多聚体 A B C H A B C H X Y D E X Y D E X Y D E 被降解的纤维蛋白 ( 原 ) 产物统称为 FDP

42 凝血因子 纤溶系统血小板抗凝系统 血管内皮细胞

43 出血性性疾病的发病机制及分类 血管壁结构与功能异常血小板质与量异常凝血因子质与量异常抗凝及纤溶系统异常循环中抗凝物质增加复合因素

44 血管壁结构与功能异常 由血管壁结构及其周围支撑组织功能异常或受损所致 遗传性 : 临床少见, 如遗传性毛细血管扩张症 巨大海绵状血管瘤 获得性 : 包括免疫性 ( 过敏性紫癜 ) 感染性 ( 败血症细菌栓塞性紫癜 )

45 血小板质与量异常 数量减少 1 生成减少 : 指各种原因导致巨核细胞 ( 血小板 ) 生成障碍, 如再生障碍性贫血 急性白血病 肿瘤骨髓浸润等 2 消耗过多 : 如弥散性血管内凝血 (DIC) 血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 溶血尿毒综合征(Hus) 等 3 破坏过多 : 如免疫性血小板减少性紫癜 (ITP)

46 血小板增多症常伴有血小板功能下降见于反应性血小板增多症 骨髓增殖性疾病 骨髓增生异常综合征的克隆性血小板增多症

47 血小板功能缺陷先天性 : 1 粘附异常 ( 巨大血小板综合征 血管性血友病等 ); 2 分泌异常 ( 灰色血小板综合征 贮存池病等 ); 3 活化异常 ( 环氧化酶缺乏症 TxA: 合成酶缺乏症等 ); 4 聚集异常 ( 血小板无力症等 ); 5 促凝功能缺陷 (PR 缺乏症 ) 获得性 : 如药物 尿毒症 免疫性疾病 肝病 白血病 骨髓增生异常综合征 骨髓增殖性疾病 异常蛋白血症及抗血小板抗体等

48 凝血因子质与量异常 获得性 : 多见, 主要包括 :1 重症肝病 : 缺乏纤维蛋白原 凝血酶原 因子 V Ⅶ Ⅸ X Ⅺ Ⅻ ) 皿等 ; 2 维生素 K 依赖性因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ X 缺乏, 见于胆道疾病 长期应用广谱抗生素 口服抗凝剂等 遗传性 : 最多见的是血友病甲 ( 因子 Ⅷ 缺乏 ); 其次为血友病乙 ( 因子 Ⅸ 缺乏 )

49 抗凝及纤溶系统异常 原发性 : 组织型纤溶酶原激活物 (t PA) 或尿激酶型纤溶酶原激活物 (u PA) 释放人血 ( 前列腺 甲状腺 胰腺手术过度挤压 ) 或抗纤溶酶活性降低 ( 肝病 肿瘤 ) 所致的纤溶亢进 ; 继发性 : 凝血反应启动后因子 Ⅻa 激活激肽释放酶原生成激肽释放酶, 后者激活纤溶系统, 见于 DIC 及各种血栓性疾病 先天性少见

50 循环中抗凝物质增加 因子 Ⅷ 抑制物 1 血友病性, 指反复输注因子 Ⅷ 产生抗体后致病 ; 2 非血友病性, 见于妊娠 自身免疫性疾病 淋巴系统恶性增殖性疾病 药物反应等 高肝素血症见于肝素应用过量 重症肝病 ( 肝素灭活能力下降 ) 等

51 复合因素 弥散性血管内凝血 重症肝病性出血

52 ( 一 ) 病史特征

53 ( 二 ) 出血频度 程度

54 ( 三 ) 临床表现 1. 皮肤粘膜出血 2. 深部器官出血 3. 内脏出血

55 出血性疾病的治疗 ( 一 ) 毛细血管 - 血小板型止血缺陷 局部治疗 : 压迫冷敷 凝血酶及应用明胶海绵等 降低血管壁脆性和通透性的药物包括 路丁 : 黄酮类, 可增强毛细血管壁抗力 ; 安络血 : 可增强毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖, 降低血管壁通透性 ; 止血敏 (dicynone): 增强血小板粘附, 降低血管壁通透性 ; 维生素 c: 作为羟化酶的辅酶参与胶原组织中脯氨酸和赖氨酸羟化 ; 肾上腺皮质激素 : 可降低血管壁脆性和通透性 另外可选用血管收缩药, 如垂体后叶素等

56 促进血小板生成药物 : 血小板生成素 (TP0) 可刺激骨髓巨核细胞生长发育 成熟及血小板生成 ; 止血敏尚有促进血小板由骨髓释放作用 增强血小板功能药物 : 巴曲酶 ( 立止血 ), 为血液凝固酶, 促进血小板活化, 诱导血小板聚集 肾上腺皮质激素 免疫抑制剂 大剂量免疫球蛋白 脾切除, 对免疫性血小板减少有效

57 血小板输注的适应证 严重血小板减少症 ( /L) 或 ( 和 ) 血小板功能缺陷

58 ( 二 ) 凝血障碍一抗凝物质型止血缺陷维生素 K : 参与因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ X 的合成 新鲜冷冻血浆 : 富含因子 Ⅱ V Ⅶ Ⅸ X Ⅺ Ⅻ; 冷沉淀物 : 富含因子 I Ⅷ Ⅻ vwf Fn; 纤维蛋白原制剂 ; 因子 Ⅷ 浓缩物 ; 适应证 : 严重肝病 血友病 维生素 K 缺乏 DIC 溶血性贫血 血栓形成 病毒性肝炎 AIDS 等

59 ( 三 ) 纤维蛋白溶解活性增强氨基己酸 (EACA): 竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合, 使纤溶酶原不被其活化剂激活, 适应证 : 全身纤溶亢进 ( 高纤溶酶血症 肝病 肿瘤 手术 ) 局部纤溶亢进( 节育环月经过多 蛛网膜下腔出血 前列腺术后 ); 同类药物有氨甲苯酸 (PAMBA) 和氨甲环酸 (AMCA)

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