昆华临床药讯

Transcription

1 昆华临床药讯 2005 年 12 月第 4 期总第 11 期 Kunhua Clinical drug information 目录 恭贺新禧... 1 简 讯 简讯... 2 关于麻醉药品和精神药品处方限量规定的通知... 2 附件 : 我院现有麻醉药品和精神药品品种目录... 3 研究进展 治疗脑缺血药物研究进展... 4 专题讲座 癌症疼痛的诊疗... 7 国内麻醉药品用药现状与展望 强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南 附 : 多瑞吉治疗慢性非癌性疼痛的病人知情同意书 常用镇痛药物的剂量换算及合理使用 疼痛治疗常见误区 信息交流 静脉注射用洛赛克配制后保存不当致变色一例 正确使用眼药水 不良反应 复方曲马多片引起严重胃肠道反应及高血压 药事管理委员会云南省第一人民医院主办药剂科 主编 : 王天朝副主编 : 刘乔保曹玮责任编辑 : 普燕芳赵银

2 - 1 -

3 简讯 简讯 为贯彻实施 麻醉药品和精神药品管理条例 医疗机构麻醉药品 第一类精神药品管理规定 等相关法律法规 规定, 规范化我院麻醉药品和精神药品的临床使用和管理, 我院医务处和药剂科共同组织了针对全院执业医师 护士长 药师的麻醉药品和精神药品临床规范化使用和管理培 训 培训包括集中授课和科室讨论学习, 从 10 月至 12 月共举行了 7 次全 院集中授课 通过此次培训, 使我院的医护人员掌握了麻醉药品和精神药 品临床规范化使用和管理的相关知识 关于麻醉药品和精神药品处方限量规定的通知 根据 2005 年 11 月卫生部发布的 麻醉药品 精神药品处方管理规定, 对我院麻醉药品 精神药品处方的限量规定说明如下 : 一 麻醉药品 第一类精神药品处方 ( 一 ) 普通患者 1. 麻醉药品 第一类精神药品注射剂处方为一次用量 ; 2. 其他普通剂型 ( 包括片剂 胶囊剂 酊剂 糖浆剂等 ) 处方不得超过 3 日用量 ; 3. 控缓释制剂 ( 包括控缓释片和透皮贴剂 ) 处方不得超过 7 日用量 ( 二 ) 癌痛 慢性中 重度非癌痛患者 1. 麻醉药品 第一类精神药品注射剂处方不得超过 3 日用量 ; 2. 其他剂型 ( 包括普通剂型和控缓释制剂 ) 处方不得超过 7 日用量 二 第二类精神药品处方一般不得超过 7 日用量 ; 对于某些特殊情况, 处方用量可适当延长, 但医师应当注明理由 注 : 麻醉药品注射剂仅限于院内使用, 或者由医院派医务人员出诊至患者家中使用 ( 药剂科 ) - 2 -

4 附件 : 我院现有麻醉药品和精神药品品种目录 通用名 商品名 ( 曾用名 ) 规格 分类 盐酸哌替啶注射液 度冷丁 50mg/ 支 麻醉药品 磷酸可待因片 30mg/ 片 麻醉药品 硫酸吗啡控释片 美施康定 30mg/ 片 麻醉药品 瑞芬太尼注射液 瑞捷 1mg/ 支 麻醉药品 盐酸吗啡注射液 10mg/ 支 麻醉药品 枸橼酸芬太尼注射液 0.1mg/ 支 麻醉药品 芬太尼贴剂多瑞吉 2.5mg/ 贴麻醉药品 复方樟脑酊 500ml/ 瓶麻醉药品 盐酸哌甲酯片利他林 10mg/ 片精神 Ⅰ 类 三唑仑片 酣乐欣 0.25mg/ 片 精神 Ⅰ 类 盐酸丁丙诺非注射液 沙菲 0.15mg/ 支 精神 Ⅰ 类 盐酸氯胺酮注射液 30mg/ 支 精神 Ⅰ 类 扎来普隆胶囊 曲宁 5mg/ 粒 精神 Ⅱ 类 苯巴比妥钠粉针 鲁米那 100mg/ 支 精神 Ⅱ 类 地西泮注射液 安定 10mg/ 支 精神 Ⅱ 类 氯硝西泮注射液 1mg/ 支 精神 Ⅱ 类 盐酸麻黄碱注射液 30mg/ 支 精神 Ⅱ 类 马来酸咪达唑仑注射液多美康 15mg/ 支精神 Ⅱ 类 盐酸咪达唑仑注射液力月西 10mg/ 支精神 Ⅱ 类 羟丁酸钠注射液 2.5g/ 支精神 Ⅱ 类 阿普唑仑片 佳静安定 0.4mg/ 片 精神 Ⅱ 类 艾司唑仑片 舒乐安定 1mg/ 片 精神 Ⅱ 类 苯巴比妥片 鲁米那 30mg/ 片 精神 Ⅱ 类 地西泮片 安定 2.5mg/ 片 精神 Ⅱ 类 复方丙氧氨酚片 达宁 Co. 精神 Ⅱ 类 氯氮䓬片 利眠宁 10mg/ 片精神 Ⅱ 类 咪达唑仑片多美康 ( 速眠安 ) 15mg/ 片精神 Ⅱ 类 唑吡坦片思诺思 / 君乐宁 10mg/ 片精神 Ⅱ 类 - 3 -

5 研究进展 治疗脑缺血药物研究进展 李海芳, 张永健 ( 河北医科大学药理学教研室, 河北石家庄 ) [ 摘要 ] 目的 : 介绍近几年来治疗脑缺血药物研究进展 方法 : 将相关文献进行综合 分析和归纳 结果 : 近几年来治疗脑缺血药物有抗血小板药物 抗凝药 溶栓药 血管扩张剂 脑保护剂等 结论 : 针对脑缺血后不同病理生理环节应该运用不同的药物 [ 关键词 ] 脑缺血 ; 血小板 ; 抗凝 ; 溶栓 ; 血管扩张 ; 脑保护 [ 中图分类号 ] R [ 文献标识码 ]A [ 文章编号 ] (2004) 脑缺血是危害人类生命与健康的常 200mg d -1[2] 1998 年中华医学会神经见病和多发病, 具有发病率高 致残率病学分会提出阿司匹林用于脑卒中二级高 死亡率高和复发率高的特点 因此, 预防推荐剂量为 50~100mg d -1 如何通过药物防治脑缺血损伤引起了国 1.2 磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫内外有关学者的广泛重视 可通过增高环磷酰苷 (camp) 抑制血小 1 抗血小板药物板聚集, 双嘧达莫还可刺激 PGI2 的合成近期研究表明, 急性脑缺血后, 表达并抑制其降解, 与阿司匹林合用疗效增 CD62 CD63 和血小板反应蛋白的血小强 [3] 板数目明显增加 [1], 在脑缺血的恢复期仍 1.3 腺苷受体拮抗剂噻氯匹啶及可观察到血小板的活化现象 血小板聚其衍生物氯吡格雷在降低 TXA2 水平的集可加重微循环障碍和缺血性脑组织损同时, 还可增高 PGI2, 因此疗效较阿司匹伤, 故抗血小板药物在脑缺血的防治中林好 但噻氯匹啶有严重的不良反应 ( 中占有一定的地位 目前常用的抗血小板性粒细胞减少 ), 氯吡格雷不良反应较药物有以下几种 : 轻 1.1 环氧酶抑制剂阿司匹林通过 1.4 膜蛋白 b/a(gpb/a) 受体拮抗剂抑制环氧酶 (COX2) 不可逆性减少血小阿昔单抗在脑卒中后 24h 内开始服用有板中血栓素 (TXA2) 的生成, 从而抑制血利于脑卒中后的功能恢复 [4] 小板聚集, 抑制血栓形成 但在大剂量时, HT 2 受体拮抗剂依莫帕米可阿司匹林也能抑制血管壁中前列环素缩小局灶性脑缺血后脑梗死体积 氟西 (PGI2) 合成, 后者为血小板聚集抑制剂, 汀和马普替林可改善脑卒中恢复期患者因而大剂量时反而促进血栓形成 在以的功能状态 往进行的阿司匹林临床试验中, 北美权 2 抗凝剂威学者一般主张用量大于 500mg d -1, 高凝状态是缺血性脑血管病发生和而欧洲学者多数主张用量小于发展的重要环节, 主要与凝血因子和纤 - 4 -

6 昆华临床药讯 2005 年 12 月 第 4 期总第 11 期 维蛋白原增多及其活性增强有关 目前 应在发病 3h 内 [7] 临床使用的抗凝剂主要有 :(1) 口服抗凝 3.3 第三代溶栓药采用基因工程 剂 : 华法林 双香豆素 双苯双酮等 技术改造天然溶栓剂的结构, 以提高药 (2) 非口服抗凝剂 : 肝素 皮下注射肝素 物的纤溶蛋白选择性, 减轻不良反应, 延 时 Na + 与 Ca 2+ 交换使局部钙离子因结合 长半衰期 瑞替普酶 (reteplase) 为 rt2pa 而减少, 导致注射局部毛细血管通透性 缺失突变体, 溶栓能力提高约 5 倍 改变, 易引起淤血或出血 若注射肝素钙 [8] Qureshi 等研究表明动脉内给予 则可避免, 故在皮下注射时宜用肝素钙 reteplase 可以显著提高患者的栓塞再通 目前, 抗凝活性较低, 出血现象少的低分 率 子量肝素颇受人们青睐, 国外应用的品 4 血管扩张剂 种有 CY-216 PK Fragmin 血管扩张剂用于缺血急性期不利, Lmw/op-123 Drg 等 但 Bath 等 因为它能使病灶以外非缺血区域的脑血 对低分子肝素治疗急性缺血性脑中风 管扩张, 从而产生 脑内盗血现象, 并引 (AIS) 患者的结果进行系统评价后指出, 起脑水肿 但对于症状轻微, 梗塞灶小, 在 AIS 患者中, 虽然低分子肝素可减少 起病缓慢的病例, 一些学者认为可以用 静脉血栓事件的危险性, 但同时也增加 该类药物 己酮可可碱为甲基黄嘌呤的 了颅外出血的危险性, 再有, 低分子肝素 衍生物, 具有扩张血管, 增加脑动脉及肢 组死亡和致残率也未见显著降低, 因此, 体毛细血管的血流量, 改善红细胞变形 不主张对 AIS 患者常规使用低分子肝素 能力, 降低血小板聚集等作用, 研究表明, [5] 其对新生大鼠缺氧缺血脑损伤有治疗作 3 溶栓药 用 [9] 麦角溴烟酯可阻断 A 受体, 降低周 3.1 第一代溶栓药尿激酶 (UK) 链 围血管阻力, 增加脑血流量 最近,Asai 激酶 (SK) 是非选择性溶栓药物, 能耗竭 研究发现, 麦角溴烟酯可以增强谷氨酸 全身纤维蛋白原, 造成全身抗凝 溶栓状 的再摄取, 从而起到大鼠全脑缺血后的 态, 作用时间较长, 易引起出血, 因此 UK 脑保护作用 [10] 由此看来, 一些血管扩张 SK 不宜用于急性脑梗死的治疗 剂可以从其它的作用机制来起到脑保护 3.2 第二代溶栓药重组组织型纤 作用 溶酶原激活剂 (rt2pa) 能选择性作用于局 5 脑保护剂 部血栓中的纤溶酶原, 使之转化为纤溶 5.1 自由基清除剂自由基的种类 酶而起溶栓作用, 很少产生全身抗凝 纤 较多, 与缺血性脑血管病有关的自由基 溶状态 研究指出,AIS 患者应在发病 3h 为氧源性自由基 脑缺血后, 尤其是在脑 内使用 rt2pa [6], 但静注 rt2pa 可引起颅内 缺血再灌注后, 可通过多种途径产生大 出血 目前, 采用局部动脉内溶栓治疗 量氧源性自由基, 如羟自由基, 超氧阴离 AIS 患者的报道日趋增多, 需要指出的是, 子及单态氧自由基 自由基损伤在脑缺 研究人员同样主张动脉内使用 rt2pa 也 血中起重要作用, 因此, 应用有效的自由 - 5 -

7 昆华临床药讯 2005 年 12 月 第 4 期总第 11 期 基清除剂是脑保护的重要措施之一 目 (nnos) 诱导型(iNOS) 和内皮型 前常用的自由基清除剂有 :(1) 超氧化物 (enos) 已有实验证明, 急性局灶性脑缺 歧化酶 ;(2) 地塞米松 ;(3) 甘露醇 ;(4) 血早期, 来源于 enos 的 NO 对脑缺血损 维生素 E 和维生素 C;(5)212 氨基类固 伤有保护作用, 而来源于 nnos 的 NO 会 醇 加重脑缺血损伤, 所以在早期应对 nnos 5.2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂与 加以抑制, 而对 enos 不加以抑制 [11] 如 脑缺血损伤有关的兴奋性氨基酸 (EAA) 何发挥 NO 的神经保护作用, 需要从缺血 主要为谷氨酸, 在脑缺血病理情况下谷 时间, 给药方式, 给药时间及产生的 NO 氨酸爆发性释放, 过度刺激 EAA 受体, 引 和 NOS 类型等多个角度来考虑 起兴奋毒性 因此要进行脑保护, 阻断这 5.5 其他研究表明, 他汀类药物可 一兴奋毒性途径也是非常重要的 现在 通过影响脑动脉粥样硬化斑的形成和通 常用的 EAA 受体拮抗剂可分为 N2 甲基 过抗血栓形成机制降低缺血性卒中的发 2D2 天门冬氨酸 (NM2DA) 受体拮抗剂和 病率, 可缩小实验性卒中动物模型的脑 非 NMDA 受体拮抗剂两大类 NMDA 梗死体积, 同时还能增强 enos 作用, 具 受体拮抗剂又可分为竞争性 NMDA 受 有神经保护作用 [12] GABA 再摄取抑制 体拮抗剂如 AP5 AP7 和非竞争性 剂 NNC2711 具有神经保护作用, 可以改 NMDA 受体拮抗剂 PCP MK2801 等 [13] 善记忆缺失和提高识别能力血管紧 5.3 钙拮抗剂脑缺血缺氧时,ATP 张素受体阻滞剂 的产生减少, 局部乳酸堆积, 引起酸中 (Angiotensinre2ceptorblocker,ARB) 是一 毒,ATP 酶依赖性钙泵功能失灵, 使细胞 类抗高血压药物, 然而近来基础研究发 内的 Ca2+ 不能有效地泵出细胞外, 加之 现, 它具有脑血管保护作用, 例如提高脑 细胞内钙储存能力下降, 致使细胞内游 血管的自身调节, 预防中风, 减少脑水肿, 离 Ca2+ 浓度增加, 形成 钙超载, 继而 提高脑缺血后的神经功能恢复 但还没 诱发一系列的病理反应, 促发和加剧继 有将 ARB 用于中风急性期治疗的报道 发性脑缺血损害 钙拮抗剂可以阻止这 [14] 一病理通路 尼莫地平是临床上最常用 参考文献 14 篇略 的钙通道阻滞剂 ( 本文摘自 中国医院药 5.4 NOS 抑制剂一氧化氮合成酶 学杂志 2004 年 24 卷第 11 期, ) (NOS) 是一组同工酶, 分为神经元型 - 6 -

8 专题讲座 编者按 :2005 年 8 月 3 日国务院颁布了 麻醉药品和精神药品管理条例 并于 11 月 1 日起施行 配合 条例 的实施, 卫生部于 2005 年 11 月分别出台了 < 卫生部关于印发 麻醉药品 精神药品处方管理规定 的通知 ( 卫医发 号 )> < 卫生部关于印发 医疗机构麻醉药品 第一类精神药品管理规定 的通知 ( 卫医发 号 )> 等一系列法规文件 在此期间, 我院药剂科承办了两期云南省 麻醉药品临床使用与规范化管理师资培训班, 同时和我院医务处共同组织了全院医护人员的麻醉药品临床使用与规范化管理培训工作, 并协助云南省京洲泌尿专科医院 和云南省第三人民医院开展其院内麻醉药品临床使用与规范化管理培训工作 为更 好的做好麻醉药品临床使用与规范化管理培训工作, 及时传达上级有关法律法规精 神, 特在本刊中刊载卫生部培训教材中未详述的相关内容和经我院药剂科药师编辑整理的麻醉药品临床用药参考, 希望能为医务人员在临床使用麻醉药品时提供帮助 重疼痛 大约 80% 晚期癌症患者有剧烈 癌症疼痛的诊疗 首都医科大学宣武医院疼痛诊疗中心 (100053) 倪家骧癌性疼痛, 或称晚期癌痛是造成癌晚转移到椎骨或肋骨后, 侵犯脊神经根或期患者主要痛苦的原因之一 在此阶段, 肋间神经, 以及癌浸润到胸膜 腹膜或患者身心处于相当的痛苦之中, 相当多骨膜均可产生剧烈的疼痛 癌扩展到空的患者不是直接死于癌症, 而是死于严腔脏器后, 疼痛常伴随恶心呕吐 癌痛 疼痛, 估计每天世界上至少有 1500 万人 经受着疼痛的煎熬 癌性疼痛已被认为 是一种疼痛性疾病 1 癌痛的诊断癌痛的诊断是治疗癌痛的基础, 诊断的要点包括确认癌痛的发生机制, 癌症疼痛的特点, 评估疼痛的范围与程度, 区分疼痛的性质, 确认癌痛综合征 1.1 癌性疼痛的发生机制遇到癌症疼痛患者, 应尽可能找到引起疼痛的机制, 确认有无肿瘤压迫 侵入神经 血管或肠管 确认癌痛的发生机制可为制定镇痛方案提供依据 癌 常见的部位有胸背部 头颈 腹腔 盆腔 骨骼和胸部等 除上述原因外, 手术治疗和放射治疗亦可造成新的疼痛区或形成新的疼痛源 当瘤细胞侵入或压迫神经即可产生剧烈疼痛 肿瘤细胞侵犯血管, 供血障碍, 也会产生疼痛 肝癌侵犯肝脏被膜能引起肝区疼痛 癌瘤腹腔内种植可产生腹痛, 肠肿瘤致使消化道梗阻可致腹痛 鼻咽癌侵及三叉神经引起头痛等等 肿瘤本身可以产生一些激素样化学物质 肿瘤的代谢物 坏死组织分解产物可激活及致敏化学感受器和压力感受器, 发生疼痛 1.2 癌症疼痛的特点

9 昆华临床药讯 2005 年 12 月 第 4 期总第 11 期 癌痛是全方位疼痛 和家属离别而产生社会性疼痛 允许患 全方位疼痛 (total pain) 一词是强调 者家属亲人们的探视, 比增加阿片类的 晚期癌症疼痛是多方面因素的的结果, 包括 :. 躯体的 心理的 社会的和精神 剂量更可以使其疼痛缓解得更好些 的因素, 因而可以说是复杂性疼痛 1.3 癌痛强度 分布 性质 疼痛剧烈难以忍受 癌症疼痛强度 : 评价癌症患者的疼 患者在数周或数月疼痛之后, 特别 痛强度对决定治疗方案至关重要 镇痛 是伴有失眠时, 很多癌症患者被剧烈的 药物的选择 给药途径和用药剂量都需 疼痛制服, 疼痛笼罩着他们整个精神视野, 这样的患者经常感到很难精确地描 要据此做出选择 此外, 疼痛的强度还 绘出疼痛的部位或性质 可帮助确定疼痛发生的机制, 例如放射 癌痛伴有强烈的植物神经异常 性神经损伤引起的疼痛一般不很严重 在大多数患者中, 对持续癌痛的反 因而若在原放射治疗区发生严重疼痛常 应是植物神经性的, 患者精神上和体力 提示潜伏着新生的肿瘤 癌症疼痛的强 上都是退却的, 而且看起来是抑郁的 有些患者焦虑占优势或焦虑与忧郁混合 度一般分为轻 中 重三级, 也可以用 在一起同时存在 在所有势不可挡癌痛 视觉模拟评分 (VAS) 方法进行评估 的病例中, 存在 失眠 疲乏 疼痛 癌症疼痛的分布 失眠 这样的恶性循环 癌痛伴有心理学异常癌症疼痛患者的心理学症状中, 涉 及焦虑和抑郁的最多 当患者的主诉症 状和疼痛程度超出了体征和诊断性治疗的解释时, 常常需要对其进行心理评估 癌痛患者的情绪改变和信心降低对所有 症状都有影响, 然而有些患者通过躯体 症状表达消极情绪, 将自己封闭在复发 的极大痛苦中 如功能性腹部疼痛 ( 肠激 惹综合征 ) 可能是患者终生表达消极情 绪的方式 痛苦与癌痛同时存在疼痛和痛苦并不完全等同 如果患者知道疼痛有一个确定的原因, 是可以对付的, 他们将可以耐受严重的疼痛 但即使比较轻微的一些症状也可以引起痛苦, 这些症状具有威胁生命的原因, 它们是难治的, 它们反映无希望的预后 社会性疼痛癌痛患者意识到他们将要因死亡而 疼痛区域的分布可为诊断与治疗提供线索 区别局部性 多发性与普遍性 疼痛对选择治疗方法, 包括神经阻滞 放射治疗或外科手术, 有重要意义 局部性疼痛是指仅出现在某个部位的疼痛, 一般是在基本病变区 牵涉痛的定义是远离病变区的疼痛, 此种类型的疼痛具有躯体和内脏伤害感受性及神经病变性的特点, 可作为评价器质性病因的参考 躯体和内脏伤害感受性刺激与此相似, 也常与具有某种特征的牵涉痛有关, 例如颈 臂疼痛可能由心脏疾病所引起, 肩部疼痛可能系横膈受刺激的缘故, 而膝关节疼痛则可能因髋部病变所造成 对这种牵涉痛的规律应给予足够的重视, 以提高疼痛病因的诊断水平 癌症疼痛性质癌疼痛性质可供诊断肿瘤部位时参

10 考 躯体伤害感受性疼痛能精确定位, 主诉为尖锐 持久 跳动性或紧压性疼痛, 系躯体神经被累及的现象 内脏伤害感受性疼痛一般为弥漫性, 中空脏器梗阻时呈痉挛性或口咬样疼痛, 侵及器官被膜或肠系膜时则疼痛性质变为尖锐 持久或跳动性 周围神经主干或其分支受累所形成的神经病变性疼痛呈烧灼性 针刺样 向一定方向放射或类似电击所出现的疼痛 1.4 癌症疼痛的分类癌症相关性疼痛可分为急性与慢性两种 急性疼痛的特点是近期发作, 病史短暂, 有明确的发生时间, 并能确认 原因 慢性疼痛是指疼痛持续 1 个月或椎管内阿片痛觉过敏综合征 : 鞘内 更长时间, 超过急性疾患或损伤的一般病程, 或合并慢性病变, 在数月或数年内间断复发的其他慢性疼痛性疾病 化学治疗引起的急性疼痛 ; 放射治疗引起的急性疼痛 ; 免疫治疗引起的急性疼痛 ; 感染引起的急性疼痛 ; 腰椎穿刺后头痛 ; 硬膜外注药时疼痛 ; 激素治疗引起的急性疼痛 ; 药物引起的痛性痉挛 肌筋膜痛肌筋膜痛是颈部 肩带和腰部最常见的骨骼肌疾病 衰弱的癌症患者比普通人群患肌筋膜痛的高几倍 癌性内脏痛内脏痛并非全由内脏引起, 内脏痛并非与内伤有联系, 内脏痛常牵涉到其它部位, 疼痛呈弥漫性, 不易定位, 内脏痛可以是强烈运动和自主神经反射的伴随症状 神经病性疼痛 ; 神经压迫性痛 ; 交感神经持续性痛 ; 骨转移性痛 ; 阿片类药物引起的疼痛 ; 阿片性头痛 : 极个别患者使用阿片 制剂后出现全头痛, 重复给药时仍会发 生, 可能与阿片引起的组胺释放有关 或硬膜外注射大剂量阿片制剂偶有异常反应, 其特点是疼痛 痛觉过敏 肌阵 挛 立毛与阴茎异常勃起, 疼痛主要在 急性癌痛 会阴 臀部与大腿 这是一种罕见现象, 急性癌痛可因病情突然变化而发 停药后上述症状很快缓解 生, 也可由于诊断治疗措施引起 大剂量鞘内 (1T) 注射吗啡后或大剂 量静脉注射 (1V) 吗啡后, 发现人类会出现痛觉倒错和肌阵挛 2 癌痛的治疗药物治疗是解除癌痛的主要手段, 正确选择药物, 合适的给药途径, 个体化的正确剂量, 规律性的间隔时间等是癌痛药物治疗的重要原则, 按此原则治疗止痛率应当是很高的 目前提倡的积极的癌痛治疗原则包括 : (1) 重视 理解疼痛的综合治疗的重要性 (2) 选择依从性好的治疗方法

11 (3) 医患双方愿意承担责任 (4) 患者积极地参与治疗, 对共同改进治疗方案感兴趣, 并对治疗结果抱有合乎实际的期望 2.1 癌痛的治疗原则应用镇痛药物治疗癌痛, 世界卫生组织提出了下述原则 : 个体化原则 : 镇痛药的剂量应因人而异 最好口服给药 : 口服药不需要别人帮助, 比较方便 有规律地口服吗啡已成为治疗慢性癌症疼痛的主要手段 积极治疗失眠 : 疼痛经常在夜间加重, 干扰患者的睡眠 这种情况可导致 患者身体衰竭 夜间应用较大剂量的吗量过大可导致耳鸣 耳聋 肝肾功能障 啡, 可延长镇痛时间并使患者安睡 必须系统处理副作用 : 强阿片类药物的常见副作用如便秘 ; 恶心及呕吐, 很少发生需要处理的呼吸抑制 仔细观察效果 : 患者接受镇痛药治 疗时, 无论是哪种镇痛药, 都需要仔细 地观察以取得最好疗效及最少的副作用 掌握癌痛性质 :: 俗话说 对症下药, 治疗癌痛也不例外 2.2 三阶梯方案控制癌痛癌痛的治疗必须建筑在确切的诊断基础上 在正确估价痛因及性质后, 首选药物三阶梯方案止痛 首选药 非阿片类药 ( 第一阶梯 ) 非甾类抗炎药 : 如阿司匹林 扑热息痛 布洛芬 双氯芬酸钠等 主要针对轻度和中等度的周围性癌痛 对骨转移性癌痛常能止痛 这是因为骨转移处癌细胞产生很多的前列腺素, 而非甾类抗炎药能阻断前列腺素的合成, 同时尚有解热抗炎等作用 这类药物对骨膜受肿瘤机械性牵拉, 肌腰, 肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也 有效 对乙酰氨基酚 主要用于治疗颈部癌性头痛 神经 痛及手术后痛 每片 0.5g, 每次口服 0.5~1.0g, 3~4 次 /d 注意此药服用剂 碍 对阿司匹林过敏者禁用 复方阿司匹林片 每片内含阿司匹林 g, 非那西 应给予止吐药和缓泻剂 几乎所有使用 丁 0.162g, 咖啡因 0.035g 每次口服 1~ 吗啡的患者都需用缓泻剂, 大部分患者 2 片,3 次 /d 长期服用应注意对肾功能 需用止吐剂 长期服用强阿片类药物者, 的损害 非普拉宗成年人每次口服 100~200mg,2 次 /d 肝肾功能不良者慎用 双氯芬酸口服每次 25mg,3 次 /d; 栓剂每次 50mg, 直肠纳入,2 次 /d; 也可使用注射制剂, 每次 75mg,4 次 /d, 深部肌内注射 肝肾功能障碍及有溃疡病史者慎用 布洛芬成人一次口服 0.2g, 若疼痛或发热症状持续不缓解, 可间隔 4-6 小时重复

12 用药一次,24 小时内不超过 0.8g 奈丁美酮成年人每次口服 1.0g(2 片 ),1 次 /d 吡罗昔康可每天应用 1 次, 每次 20mg 饭后服 每日总量不超过 40mg, 弱阿片类止痛药 第二阶梯中度颈部癌痛常为持续性疼痛, 患者的睡眠已受到干扰, 食欲有所减退 此类疼痛患者需应用弱效阿片类药物, 但用药原则上应采取逐步向第二阶梯过渡的原则, 即在给予非甾类抗炎药的同时, 辅助给予镇痛药, 如曲马朵或弱效 阿片类药物, 如可待因 右丙氧芬等 强阿片类止痛药 第三阶梯 晚间可服用神经安定药和催眠药等 适 强阿片类止痛药以吗啡为代表, 是 用于当非阿片类药物不能满意止痛时 曲马朵一般为口服或肌内注射, 口服曲马 低剂量治疗 治疗剂量的曲马朵无呼吸 抑制作用 颈部骨肿瘤疼痛患者使用曲马朵栓 剂,50~100mg/ 次,3 次 /d, 疼痛明显和完全缓解者占 64%, 总有效率为 80% 有人给 53 例癌痛患者肌内注射曲马朵 50mg,66% 患者镇痛效果满意 ; 静脉注射 50mg,73.3% 效果满意 可待因可待因的镇痛作用仅为吗啡的 1/6, 可能是此药需要在肝内脱去甲基成为吗啡后才能发挥作用的缘故 口服每次 mg, 每日 3-5 次 喷他佐辛喷他佐辛 (pentazocine) 为苯硑吗啡烷类合成药, 其哌啶环中 N 位上甲基为异戊烯基取代而成的部分阿片受体激动药, 既具有阿片受体激动效应, 又具有微弱的阿片受体拮抗作用 喷他佐辛的镇痛效能大约为吗啡的 1/3, 即此药 30~40mg 相当于吗啡 10mg 据 报道, 喷他佐辛用于癌痛治疗,6.0mg 的镇痛作用相当于吗啡 10mg 的作用 喷他佐辛肌内注射后大约 20min 起效, 作用持续约 3h 治疗中度和重度癌痛的主要方法 是在弱阿片类止痛药与非阿片类止痛药 ( 或 并用辅助药 ) 止痛差时所选用的第三阶 朵 ( 每次 50mg,1 次 /6h) 与单次应用曲 梯治疗药 用此种药物大多数患者止痛 马朵 100mg 达到的稳定血浆浓度是相 满意 同, 这就支持对慢性疼痛患者应该使用 强阿片类止痛药的应用要考虑到许 多因素, 如年龄 性别 全身情况, 癌的类型及疼痛严重和广泛程度等 药量个体差异很大, 通常建议由小剂量开始, 根据临床经验增至适宜剂量 吗啡第三阶梯治疗中较为常用的口服药物是美施康定 ( 即吗啡控释片 ), 每片含吗啡 30mg, 每次 l~2 片, 每 12h 口服 1 次, 若不能口服时, 可经肛门给药 其他强效阿片类药物有吗啡 盐酸二氢埃托啡 美沙酮 哌替啶 芬太尼 丁丙诺啡 左啡诺等

13 WHO 推荐吗啡作为强效阿片类药物代表治疗癌痛的原因 :1 吗啡在世界上大多数国家和地区可以得到, 而且价格便宜 2 研究较深 : 已能从多方面了解其药理学特点, 如药代动力学方面, 不良反应等, 已有有效的吗啡解毒药 阿片受体拮抗剂纳络酮 3 发挥作用时间与半衰期相等 4 可随时增加剂量 ; 5 经多种途径给药 : 口服, 镇痛作用时间长, 并发症少, 无效时可增加剂量 ; 当不能口服时, 可选用经直肠 静脉点滴 肌内或皮下注射 硬膜外间隙或蛛网膜下隙给药等 芬太尼 芬太尼为强效 μ 型阿片受体激动学上转移瘤的疼痛比较有效 对最常见 药, 对 μ 型阿片受体具有高度亲和力和内在活性 可引起中枢神经系统镇痛和镇静作用 静脉注射后立即起效, 持续 美沙酮 美沙酮的药理作用与吗啡相似, 但 口服吗啡的利用率低, 而美沙酮口服与 注射同样有效 其镇痛强度及持续时间与吗啡相当 耐受性与成瘾性产生较慢, 戒断症状略轻, 而且容易治疗 丁丙诺啡丁丙诺啡是蒂巴因的衍生物, 为长效强效镇痛药, 属于混合型阿片受体激动 - 拮抗药 其镇痛效力大约是吗啡的 50~100 倍, 喷他佐辛的 100~150 倍 最大限量为 3~5mg/d, 对中度以上的疼 痛是一种有效的镇痛药, 大部分患者按每 8h 用药即可达到满意的疼痛控制, 舌下含化每次 0.4mg, 或注射肌内注射 0 每次.3mg 舌下含化丁丙诺啡的镇痛作用为口服吗啡的 60 倍 ( 丁丙诺啡 0.2mg 舌下含化,q8h 相当于吗啡 6mg 口服, q4h) 如果丁丙诺啡对患者的疼痛无效而需更换口服应用吗啡时, 开始吗啡的日用量应该是丁丙诺啡日用量的 100 倍,1 次 /4h 2.3 癌痛的放射疗法 有些癌痛则必须考虑包括放疗在内 的特殊治疗方法 可单独用也可配合用 骨浸润的癌痛较常见, 放疗对组织 的乳癌 肺癌 前列腺癌 甲状腺癌及骨髓瘤等的骨转移瘤缓解疼痛率可达 80% 以上 骨转移癌发生病理骨折均有 时间大约为 30min 肌内注射后大约 疼痛, 条件允许应手术行内固定, 术后 15min 起效, 持续 60~120min 适合于 局部再行放疗 放疗是头颈部癌症是主 经椎管内和经皮连续微量给药 要的根治方法, 即使是相当晚期仍可采 用大剂量放疗, 因为若不控制肿瘤的增长, 癌瘤发展起来要比大剂量放疗反应更为痛苦 2.4 癌痛的神经毁损疗法多数癌痛患者经三阶梯治疗原则, 疼痛缓解率更加提高 ; 但是, 临床上仍有癌痛患者除痛效果不满意, 而不得不考虑其它控制癌痛的方法 神经毁损性阻滞是治疗顽固性癌性疼痛的一种有效的神经损毁治疗方法 部分癌痛患者, 在严格应用 " 三阶梯药物治疗方案 " 后, 仍有剧烈疼痛, 或因不能进食, 有药物

14 禁忌, 不能耐受镇痛药等原因, 无法充分接受 " 三阶梯方案 " 的治疗, 称为顽固性癌痛或难治性癌痛, 是神经毁损性阻滞的适应症 神经毁损性阻滞为控制慢性癌痛提供了一条极好的途径 这些神经阻滞的成功有赖于患者的理解 合作以及医生的经验技术, 经过适当的训练和操作, 在影像设备引导下治疗显著提高了安全性 周围神经毁损性阻滞癌症疼痛较局限, 应用药物治疗效果不佳时, 使用不同浓度的酚 乙醇 阿霉素和丝裂霉素溶液阻滞周围神经, 或用射频毁损神经, 常可获得满意的疗硬膜外腔, 阻滞脊神经传导, 产生节段 效 周围神经松解术在治疗恶性原因所致的疼痛中虽然有所限制, 但其作用明确肯定, 要保证有效的镇痛, 神经阻滞 神经阻滞包括上颌神经 下颌神经 耳 颞神经 枕大神经 肩胛上神经 股神 经 闭孔神经 坐骨神经和腓神经 蛛网膜下腔神经毁损性阻滞蛛网膜下腔酚或乙醇阻滞的镇痛效果和持续时间都优于局部神经阻滞和神经根阻滞 此种方法控制癌痛有效, 但需要有经验的麻醉医师操作 酚甘油阻滞是目前比较常用 镇痛效果优者占 50%~60%, 良者占 21%~30%, 差者占 18%~20% 效果的好坏与肿瘤位置 穿刺间隙 注药剂量与疼痛的评价方法有 密切关系 大多数报道的疼痛缓解时间为 2 周至 3 个月, 少数患者可持续 4~12 个月 笔者己随访的病人中, 镇痛效果良好的 ( 临终前无疼痛 ) 占 58%, 较好的 ( 残余疼痛, 仅服用非甾体镇痛药即可达到无痛 ) 占 26%, 其余的效果较差或短期内复发 单次阻滞的镇痛时间从 21 天到 270 天, 平均为 94.3 天 阻滞后的并发症主要是非痛觉神经受损害所引 起 治疗均应在手术室内进行 双侧阻 滞的并发症包括尿潴留 直肠功能障碍 和肌肉瘫痪, 多在一周内减轻或消失 硬膜外腔神经毁损性阻滞 硬膜外腔阻滞系将神经毁损药注入 性镇痛的方法 与末梢神经阻滞相比, 硬膜外腔阻滞可同时阻断躯体和自主神 经, 阻滞范围较大, 且效果确切 ; 与蛛网 必须位于刺激原近端 可在门诊或病人 膜下腔阻滞相比, 则可避免脑膜刺激与 家中进行 上要用于疼痛较局限或用具 脊髓或脊神经损伤, 且因神经毁损药不 它方法阻滞后残留局部疼痛者 常用的 直接接触神经根, 系在硬膜之外发挥作 用, 故膀胱与直肠括约肌受累的可能性较蛛网膜下腔阻滞少, 但其效果也不如蛛网膜下腔阻滞 此外, 还可经硬膜外导管分次注入神经毁损药 腹腔神经丛乙醇阻滞腹腔神经丛乙醇阻滞治疗腹部肿瘤引起的疼痛, 特别是胰腺癌痛, 约 60-85% 的患者可获得无痛 需在 X 光透视下进行 腹腔神经丛阻滞能很好地缓解前肠源性恶性肿瘤引起的上腹痛和背部牵涉痛 最常用于胰腺癌, 与传统的观点相

15 反, 胰腺癌最常见的症状是疼痛而不是无痛的黄疸 NCPB 对远端食管 胃 肝 胆管 小肠 近端结肠 肾上腺和肾的肿瘤性疼痛也有效 腹腔内恶性肿瘤引起的疼痛, 用其他方法治疗效果不佳, 应考虑采用腹腔神经丛阻滞 回顾文献可以发现, 使用此阻滞最多 效果最好的是胰腺癌疼痛 但是与内脏神经传入纤维无关的疼痛, 例如食道 胸壁 腹壁 腹膜 肠系膜根部 子宫颈部 膀胱等处病变产生的疼痛, 用本阻滞效果不佳或无效 已有报告指出, 腹腔神经丛阻滞对结肠和直 肠癌疼痛有效 总之, 癌痛患者常忍受着身体的和精神的痛苦, 他们常因治疗方法的不合适而困扰, 希望奇迹的发生 神经毁损性阻滞为控制慢性癌痛提供了一条极好的途径 这些神经阻滞的成功有赖于患者的理解和合作以及医生的经验技术, 经过适当的训练和操作 (- 本文源自药学专业网站 丁 香园 ( 麻醉疼痛专业 讨论版专家讲座推荐, 限于篇幅, 有所 删减 ) 国内麻醉药品用药现状与展望 孔利丽 ( 华东医药股份有限公司, 杭州 ) 摘要 目前, 我国麻醉药品医疗消耗量低 用药结构不甚合理, 地区差异较大, 总体水平不高, 直接影响着我国癌痛患者的生活质量 医患观念保守 成瘾恐惧的心理束缚 政策制度执行不畅, 都是导致用药水平不高的重要因素 要实现 让癌痛患者无疼痛 的目标还需要付出很多的努力, 唯有更新用药观念 强化用药意识! 改善用药结构, 才能使我国麻醉药品用药水平得到进一步的提高 关键词 麻醉药品 / 吗啡 哌替啶 ; 用药水平 ; 癌痛 ; 展望 中图分类号 R971.2 文献标识码 A 文章编号 (2005) 麻醉药品具有明显的两重性, 既具有强效镇痛作用, 被临床上广泛用于缓解剧烈疼痛, 又具有药物依赖性潜力, 若使用或管理不当易造成滥用 麻醉药品的合理应用一直是一个世界性的课题 麻醉药品管理的实质是保证医疗需求, 防止产生流弊 [1] 在防止被滥用的同时, 最大限度的发挥麻醉药品的临床价值, 为广大疼痛患者 ( 尤其是癌痛患者 ) 解除痛苦, 改善患者的生活质量 我国麻醉药品用药存在的主要问题近几年来, 我国麻醉药品消耗量呈上升趋势, 但无论在用量还是用药结构的合理性上都与发达国家存在着较大的差距 1.1 医疗消耗水平低据资料统计 [2], 我国自 80 年代以来麻醉药品的医疗消耗量 ( 见表 1) 逐年上升, 尤其是 1991 年以后, 随着世界卫生组织 (WHO) 提出的癌症三阶梯止痛方案,

16 昆华临床药讯 2005 年 12 月 第 4 期总第 11 期 其增长幅度更加明显 但与全球其它国 吗啡消耗量为 0.163mg, 为发达国家的 家 ( 尤其是发达国家 ) 相比, 差距较大 ( 见 1/147, 发展中国家的 1/219( 见表 2), 在 表 2) INCB 统计的共 95 个国家中排名第 84 表 1 我国三种麻醉药品主要品种的医 位, 在 69 个发展中国家中排名第 58 位 疗消耗量 (kg) 与邻国日本相比, 我国人口是日本 年份 吗啡 可待因 哌替啶 的 10 多倍而 2001 年日本的人均吗啡消 耗量是 10195mg/ 人是我国的 6814 倍 从这些数据可以反映出目前我国癌痛的 控制水平, 应该说还有很多癌痛患者因 为用不到药或用药不合理而忍受着疼痛 的煎熬 用药结构不甚合理 表 2 我国与两类国家的吗啡人均消耗量 从历年的数据中可以看到, 哌替啶 [3] (mg) 比较 ( 即度冷丁 ) 在我国的麻醉药品医疗消耗 份 A B C A:B A:C B:C 注 :A 发达国家 ;B 发展中国家 ;C 中国世界卫生组织以一个国家的吗啡消耗量作为衡量该国疼痛控制水平的标志 我国近二十几年麻醉药品的总体消耗量及吗啡消耗量均有显著提高, 但仍处于低水平状态 据 2001 年全国麻醉 一类精神药品业务工作会议通报的 INCB( 国际麻醉品管制局 ) 数据显示,2000 年全球麻醉药品的消耗量为 : 吗啡 20932kg, 美沙酮 12197kg, 可待因 kg, 芬太尼 30613kg, 哌替啶 13663kg, 羟考酮 24744kg, 双氢可待因 27295kg 中国 2000 年麻醉药品消耗量为 : 吗啡 162kg, 可待因 3870kg, 哌替啶 2361kg, 分别只占全球消耗量的 0.78%,2.3% 17.3% 2001 年我国人均 中一直占有相当的比重, 远远超过吗啡的消耗量 而世界卫生组织早就指出哌替啶不适用于癌症慢性疼痛的主要镇痛药物, 因为其在人体内的代谢产物去甲哌替啶对中枢神经系统具有毒性, 易产生蓄积中毒 其次, 吗啡的医疗消耗虽然已经有了一定的增长, 但值得注意的是, 近年来国内临床在手术后应用吗啡 ( 如止痛泵等 ) 的情况增加 而对于中 重度癌性疼痛, 一些地区却仍沿用哌替啶 另外, 普通即释吗啡片具有镇痛快速 经济价廉等优点, 并可用作控缓释制剂使用前的剂量滴定, 但目前我国临床应用并不多 1.3 地区 城乡差距较大据中国麻醉药品协会发布的信息显示,2002 年我国部分省市的人均麻醉药

17 品消费额如下 : 北京 0.97 元 上海 0.81 元 天津 0.71 元 浙江 0.34 元 辽宁 0.31 元 福建 0.26 元 广东 0.22 元 江苏 0.22 元 山东 0.22 元 经济较发达地区, 尤其是大 中型城市, 信息来源较广 政策贯彻较快 经济承受能力较强, 其麻醉药品的用量和用药水平相对较高 而县级以下乡镇, 临床技术水平弱 ; 专业人员接受新信息 新政策 新品种的机会相对较少, 且医患观念保守, 患者经济承受能力低下 ; 再加上对麻醉药品管理和用药的重视程度不够, 致使麻醉药品的用量非常有限且品种单一, 基本停留在应用度冷丁 强痛定的水平, 诸如即释吗啡片 吗啡控缓释制剂 芬太尼透皮帖剂等品种均得不到较好的应用 药品协会调查, 我国目前癌痛患者有近 280 万人, 平均每年新增癌症患者约 180 万人, 癌症死亡约 140 万人 70% 的癌症 患者忍受着疼痛的折磨 应该明确的是, 镇痛服用阿片类药物可能产生身体依赖, 但并不等于精神依赖 大量临床实践证实, 癌症患者长期以吗啡止痛成瘾者罕见 所以, 合理使用麻醉药品, 有效缓解患者疼痛, 将有利于提高患者的生活质量 2.2 政策执行不畅, 宣传力度不够多年来, 我国政府为提高麻醉药品的医疗用药水平, 改善癌症患者的生活质量, 先后出台了一系列有关特殊药品监管 使用的政策, 并以各种方式推广癌 症三阶梯止痛方案 但是, 有些单位对这些政策的认识和贯彻往往只停留在一定的层面, 或局限在一定的范围 部分地区的监管人员, 忽视麻醉药品的医疗价值, 过于强调监管, 对医疗机构使用麻醉药品进行不合理的限制, 对一些有利于使用的政策 文件不进行宣传, 不监督落实, 致使用药水平低下 另外, 部分政策的贯彻执行未能深入到县级以下地区, 使这些地区的用药水平难以提高 2.3 保守的处方习惯不利于用药水平的 提高 临床对于接纳麻醉药品新品种! 新 剂型的速度较慢 习惯沿用过去的处方, 认为癌痛就用度冷丁的情况大有所在 虽然 WHO 早就明确提出哌替啶不适于 2 原因分析中重度慢性疼痛的治疗, 我国也于 成瘾恐惧症 造成的心理束缚年提出癌症病人吗啡无极量的政策, 但鸦片战争以来, 人们对阿片类药物从哌替啶和吗啡的全国消耗量 ( 表 1) 中的成瘾恐惧从很大程度上影响着国内麻我们可以见到, 高者仍高, 低者仍低 醉药品的用量 很多中 重度疼痛患者, 3 几点建议由于对麻醉药品的成瘾恐惧而宁可忍受国际禁毒公约有两条宗旨 : 禁止非剧烈疼痛, 却不愿接受有效的镇痛治疗 法种植 生产 贩运 滥用毒品 保证很多医务工作者也对麻醉药品采取少医疗及科研的合法需求 在保证个人和用 慎用, 甚至不用的态度 据中国麻醉社会免受毒品侵害的同时, 确保缓解患 者的疼痛, 即在 限制 与 供应 间保持最佳的平衡, 是麻醉药品管理的最终目的 3.1 以新品种带动用药结构改善自 1994 年以来, 我国陆续引入了吗啡控缓释制剂 芬太尼透皮贴剂 舒芬太尼 雷米芬太尼等, 包括即将上市的盐酸羟考酮控释片 这些制剂的引入与应用, 将大大丰富临床对三阶梯强效镇痛药物的可选择性 对于另外一些目前在国际上已有较多应用的麻醉药品, 如羟二氢可待因酮等, 也应考虑引进, 让我国癌痛患者有更多的止痛剂可以选择 3.2 积极 合理的政策引导

18 为确保阿片类药物的医疗需求, 我国政府对麻醉药品的管理政策已作了多次调整 我国麻醉 一类精神药品的购用政策从 1994 年前的限量供应到 2000 年前的计划供应, 目前 (2000 年以后 ) 已实行对麻醉药品注射剂采用计划管理 其它剂型及一类精神药品采用备案制管理 对于麻醉药品处方剂量,1998 年提出了癌症镇痛用吗啡不受药典吗啡极量限制, 即吗啡无极量 ( 国药管安 (1998)160 号 );1999 年规定癌痛治疗用麻醉药品控 缓释制剂, 每张处方量 15 日常用量 ( 国药管安 (1999)48 号 );2002 年颁布的 癌症患者申办麻醉药品专用卡的规定 中又将前文中 15 日常用量 改为 15 日用量, 以强调按患者实际需要为准的个体化用药原则 并于近两年内实 行了麻醉药品流通体制改革, 开展麻醉 药品经营企业之间的竞争, 确保麻药供应渠道的畅通, 保障医疗合理需求 当前, 关键是要宣传好 落实好上述政策 规 按阶梯给药 ;3 按时给药 ;4 用药个 体化 ), 积极宣传合理的用药观念, 消除 成瘾 偏见, 改善惯用度冷丁的不合理 处方习惯 要将宣传推广工作深入到乡 镇和农村 建议由药监与卫生相关部门联合, 大力开展对麻醉药品处方医师的处方权培训, 加强对处方合理性 合法性的考核 ( 包括合理处方量与处方用药 ), 并将其制度化, 以促进用药水平的提高 3.4 力求管用结合, 实现管用平衡加强对各级特药监管人员的培训, 明确麻醉药品管理工作的目的是 : 在防止滥用的同时保证医疗合理需求 避免重 管 轻 用 的现象, 增强合理用药 意识 实行对地区麻醉药品用药水平的量化考核, 强化其监管职能 另外, 应细化麻醉药品生产 流通 使用各环节的岗位职责, 分清责任, 正确引导, 以解除使用环节的过分顾虑, 实现合理管理 合理应用 综上所述, 就我国麻醉药品使用的现有水平, 要使其在未来几年中得到大幅度的提高, 还需要付出很大的努力 值得欣慰的是, 有越来越多的人已经认识到合理使用麻醉药品的重要性 尤其在 癌痛控制领域, 人们已经对癌痛治疗这 一全球性问题有了更深刻的认识, 消除 疼痛是基本人权 的呼吁, 伴随着我国广 大专业人员的不懈努力, 必将大力改善 我国癌症患者的生活质量, 有力提高我 国麻醉药品的用药水平 参考文献 : [1] 顾慰萍. 麻醉药品管理的实质是保证医疗需求, 防止产生流弊 [N]. 中国医学 论坛报疼痛专版,2002,10,10 定 [2] 蔡志基. 我国麻醉药品医疗消耗量亟 3.3 加大推广力度, 扩大推广范围待提高 [N]. 中国医学论坛报,2002,4,25 应继续大力推广 WHO 癌症三阶梯 [3] 李同度. 中国癌痛控制战略的实施现止痛治疗原则 ( 即 :1 口服给药;2 状与展望 [J]. 肿瘤防治杂 志,2003,10(1):5 ( 本文摘自 中国药事 2005 年第 19 卷第 4 期 : ) 编者注 : 目前国家有关麻醉药品的规定又有了新法规, 文中提及的限量与现行法规不同的地方与现行法规为准

19 强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南 前言为了规范临床用药, 充分发挥强效社会关系等 有效的疼痛治疗包含多种 阿片类药物在医疗临床中的作用, 最大程度地减少或者避免此类药物的相关不良反应, 在参考国外相关资料和国内临床多中心研究初步结果的基础上, 由国内疼痛治疗专家和药物滥用研究及药物控制专家组成的专家小组特制定出以多瑞吉为代表的 强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南 必须指出 : 临床医师必须规范此类药物的临床应用, 并对所有病例进行随访 指南 也将随着临床实践和经验 的不断积累, 进行必要的完善 指南 由罗爱伦 蔡志基 李树人 许建国 黄宇光等 10 余位专家起草并核定 一 慢性疼痛的定义 : 既往将慢性疼痛定义为 : 病人无明确组织损伤, 但出现持续 6 个月以上的疼痛 目前医学界将慢性疼痛定义为 : 慢性疼痛导致病人抑郁和焦虑, 造成身 心极大伤害, 并严重影响其生活质量 慢性非癌性疼痛是十分普遍的现象, 需 要医治 慢性非癌痛病人治疗是为了缓解疼痛和抑郁 临床上更加注重病人的功能恢复, 应将 病人能否重返工作岗位, 能否恢复正常生活 作为判定疼痛治疗是否有效的客观指标 二 慢性非癌痛处理的原则和方法 1. 基本原则 : 慢性非癌痛治疗的目的 : 缓解疼痛和改善功能状态 功能状态包括身体状态 精神状态和家庭 形式的综合治疗, 其中药物治疗是重要的组成部分 2. 药物治疗 : 世界卫生组织 (World Health Organization) 用于癌痛治疗的三阶梯镇痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗 WHO 强调 : 慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综 合治疗方法 3. 非药物性治疗 : 慢性非癌痛 的非药物治疗包括 : 理疗 针灸和心理 治疗等 三 强效阿片类药物的使用国外大量临床资料表明 : 不论慢性非癌痛的病因如何, 中 重度疼痛都可以使用强效阿片类药物治疗 强阿片 类药物治疗伤害性疼痛疗效确切, 相当 一部分神经源疼痛病人使用强阿片类药物症状可得到明显缓解 因此, 在其他常用治疗方法无效时, 应考虑强阿片类药物治疗 四 强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则 1. 在其他常用的临床镇痛方法无效时, 就可考虑采用强阿片类药物治疗 ; 2. 病人年龄大于 40 岁, 疼痛病史超过 4 周 ( 艾滋病人 截瘫病人疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制 ); 3. 中度到重度的慢性疼痛 (VAS 评分 5 分 ); 4. 慢性非癌痛诊断明确的病人 ( 暂限定于带状疱疹后遗神经痛 ; 骨

20 关节疼痛 ; 腰背痛 ; 神经 血管性疼痛 ; 神经源性疼痛 ); 5. 病人没有阿片类药物滥用史 ; 6. 采用强阿片类药物治疗时, 执业医师应慎重选择对疼痛病人有效的用药处方, 并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整 ; 7. 必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方 该医师必须充分了解病情, 与病人建立长期的治疗关系 ; 8. 在使用强阿片类药物之前, 病人和医师必须对治疗方案和预期效果达成共识 9. 病人必须签署知情同意书 ; 10. 按照三阶梯止痛疗法中按时 给药的原则, 镇痛药物应连续给予, 强调 (1) 药效动力学 功能改善并达到充分缓解疼痛的目的 ; 11. 开始治疗后, 病人应至少每周就诊一次, 以便调整处方 当治疗状况稳定后, 可以减少就医次数 经治医 善情况 用药及伴随用药和副反应 12. 每次就医时应注意评估的指 标包括 :(1) 镇痛效果 (VAS 评分 ); (2) 功能状态 ( 身体和精神 );(3) 与强阿片类药物相关的副作用 ; 13. 当疼痛加剧, 加大用药剂量不能缓解时, 可考虑住院治疗, 以便密切观察加大药物剂量后的反应, 并进行剂量调整 14. 如果较小剂量强阿片类药物未能达到充分缓解疼痛, 同时病人不能耐受, 则应考虑停止使用强阿片类药物 ; 15. 强阿片类药物用于慢性非癌 痛治疗, 如疼痛已经缓解, 应尽早转入二阶梯用药, 强阿片类药物连续使用时间暂定不超过 8 周 16. 疼痛治疗旨在缓解病人躯体和精神上的痛苦, 必要时, 应采取综合治疗措施 17. 应建立医院保管的病历, 记录治疗过程中不同时期的镇痛效果 功能状态 副作用及异常行为 18. 若发现病人同时找两位以上 医师开药 用药量剧增或有其他异常行 为, 应停药 五 多瑞吉 ( 芬太尼透皮贴剂 ) 治疗慢性 非癌性疼痛使用指南 1. 多瑞吉的药理学及药效动力学 芬太尼是与 μ 阿片受体有高亲和力和选择性的纯激动剂 其镇痛强度约为吗啡的 倍, 盐酸哌替啶的 1000 倍 在术后病人, 血清中最低有效 师要定期随访病人, 开始时应较频繁 ( 如 镇痛浓度为 ng/ml 与其它 每周一次 ), 以后可以每月一次 每次 强效 μ 阿片受体激动药一样, 芬太尼镇 随访都要评估和记录镇痛效果 功能改 痛浓度与血浆浓度密切相关, 但也存在 着明显的个体差异, 镇痛作用有耐受性, 但无封顶效应 已证实, 多瑞吉对控制中到重度癌痛和慢性疼痛, 其效果与其它阿片镇痛药同样有效 芬太尼可引起心率减慢, 血压轻度下降, 但发生率远低于吗啡, 多瑞吉引起的心率减慢极少见且程度轻微, 没有临床意义 在未使用过阿片类药物的患者, 芬太尼血药浓度超过 2ng/ml 可能引起呼吸抑制, 表现为 CO2 通气反应减低和呼吸减慢 在慢性阻塞性肺疾病和老年人, 甚至较低的血药浓度也会导致呼吸抑

21 制 但在使用多瑞吉的患者, 呼吸参数通常无改变, 呼吸抑制仅偶尔发生 多瑞吉使用后可发生恶心 呕吐 便秘, 但发生率低于口服吗啡制剂 多瑞吉的其它药理作用与所有阿片类药物相同的作用 : 镇静 嗜睡 缩瞳 瘙痒 尿储溜 其中镇静作用与血药浓度相关, 芬太尼血清浓度大于 3ng/ml 时, 镇静 嗜睡发生率增高 长期使用阿片类药可发生药物耐受和躯体依赖 病情进展导致镇痛剂加量的病例远高于药物耐受需要增加药量的病例 ; 躯体依赖者停药后应采用逐步减量法 在疼痛的病人, 精神依赖极其罕见 (2) 药代动力学 芬太尼为低分子量 (334.6), 治疗时应遵照 强阿片类药物治疗慢性 高脂溶性 ( 辛酸 / 水 =814) 又具水溶性的药物 多瑞吉为芬太尼经皮控释吸收系统 经过皮肤药物不断被吸收入血液循环,72 小时绝对生物利用度为 92% 在 贴剂后 6 12 小时, 逐步开始出现镇痛 作用, 一般 24 小时达峰浓度, 且在整个 72 小时期间保持稳定 测定的用药后 24h 皮肤存药量为吸收量的 36%, 指示组织 血浆和皮肤共同构成了稳定血药浓度的储池 同样在去除贴片后仍有皮肤吸收 研究表明, 贴剂的表面积决定了传递速度和血药浓度, 不同贴剂的平均血药峰浓度约为 0.5ng/ml(25μg/h), 1.1ng/ml(50μ/h),1.6ng/ml(75μg/h) 和 2.1ng/ml(100μg/h), 半衰期为 12 小时 (3) 特殊人群老年人药代动力学参数与年轻人无显著差异, 但清除率可能会减少, 血浓度有增高趋势, 应仔细滴定剂量或酌情减量 芬太尼主要经肝代谢,10% 以上原药自肾排泄 药代动力学研究显示, 在严重肝肾疾病患者, 药代动力学参数仅稍有改变, 但仍需减低用量或仔细滴定剂量 芬太尼可透过胎盘, 但无致畸的 报告 妊娠孕妇和哺乳期妇女不应使用 本药 2. 多瑞吉使用方法和注意事项 多瑞吉在用于慢性非癌性疼痛 非癌痛使用指南, 同时还应注意以下各项 : (1) 多瑞吉是经皮芬太尼控释给 药系统, 是强效阿片类药物 ; 血液中, 芬太尼的血浆蛋白 ( 白蛋白 (2) 多瑞吉对于在慢性疼痛病人 糖蛋白 脂蛋白 ) 结合率高 (84%), 表 可获得稳定的全身镇痛效果, 极少发生 观分布容积很大 (200L), 在首次使用 精神依赖, 副作用较轻, 但仍可能发生 强阿片类药物相关的副作用, 尤其在首次使用贴剂的病人, 应仔细观察其疗效和副作用 ; (3) 一贴作用持续 72 小时, 依剂量不同有四种规格贴剂 : 25μg/h,50μg/h,75μg/h,100μg/h; 起始剂量为 25μg/h; (4) 贴剂用于干燥 无破损 无炎症 体毛少的躯干和四肢内侧皮肤 (5) 多瑞吉起效一般需要 6-12 小时, 在此期间, 医师可以采用其他即释镇痛药物治疗 ; (6)72 小时后更换贴片时应更

22 换贴剂部位 ; (7) 贴剂使用方法不当, 例如不平 翘起, 或皮肤过敏可导致效果不佳 ; (8) 出现严重副反应的病人, 在除去多瑞吉后, 还应严密观察 24 小时以上, 因为芬太尼的血药浓度是逐渐下降的, 在 17 小时 ( 范围 小时 ) 后下降约 50%; (9) 多瑞吉应放置于儿童无法拿到的地方 ; (10) 在多瑞吉用药期间应避免饮酒或使用单胺氧化酶抑制剂 (MAOI); (11) 下列为不宜使用多瑞吉镇痛的病例 :1 已知对芬太尼等阿片类药物过敏的病人 ;2 皮肤疾患影响多瑞吉 吸收者 ;3 神志不清或病人及其家属拒联合应用任何以上药物, 都应慎重并对 绝使用者 ;4 病人处于妊娠或哺乳期 ; 5 疾病已经时刻危及病人生命者 3. 特殊人群的使用问题 : (1) 慢性肺疾患的病人 : 在慢性 (2) 颅内高压的病人 : 对有颅内 高压 意识障碍的病人, 使用多瑞吉应 特别谨慎 (3) 心脏病的病人 : 芬太尼偶可引起心率减慢, 因此给缓慢型心律失常的病人使用多瑞吉要注意观察 (4) 肝胆疾患的病人 : 芬太尼主要在肝脏代谢, 胆道排泄, 因此肝胆疾患病人会使它清除减慢, 应适当减少剂量 (5) 肾病的病人 : 不足 10% 的芬太尼以原型从肾排出 ; 在肾功能不全的病人使用多瑞吉时要适当减少剂量 (6) 发热的病人 : 发热的病人, 药物的吸收将加快, 因此, 对发热病人要注意多瑞吉的副反应, 必要时要调整剂量 (7) 老年病人 : 老年病人芬太尼的清除率降低 半衰期延长, 因此比年轻人对药物更敏感 老年病人使用多瑞吉时, 要仔细观察是否出现芬太尼副反应的征象, 必要时要减少剂量 (8) 用其它药物的病人 : 强阿片 类药物与其它中枢抑制剂 ( 包括镇静剂 安眠药 全身麻醉药 吩噻嗪类药 安 定药 肌肉松弛剂 抗 5- 羟色胺药和 酒精 ) 有镇静协同作用, 甚至发生低通 气 低血压和深度镇静或昏迷 因此, 病人进行严密观察 (9) 驾驶和操作机器的病人 : 强阿片类药物可能会影响病人的生理功 能, 给一些有危险隐患的工作, 如驾驶, 阻塞性或其它肺疾患的病人, 阿片类药 带来危险 因此, 在用药期间应避免此 物均可能引起呼吸抑制 因此, 使用多 类操作 瑞吉时, 应严密观察 4. 多瑞吉镇痛效果的评价和不良 反应的防治 (1) 多瑞吉的理想镇痛效果是 : 1 使病人疼痛 VAS 评分在 3 分以下 ; 2 改善生理功能和生活质量 ; 3 减少疼痛引起的功能障碍 ; 4 使病人保持对生活的积极态度, 减少病人的无助感或对无法控制疼痛的恐惧 ; 5 改善病人心情抑郁状况以及与社会隔离的恶性循环 ; (2) 多瑞吉的不良反应及其防治多瑞吉的不良反应是典型的强

23 阿片受体激动剂的反应 ( 便秘 镇静 恶心和呕吐等, 呼吸抑制罕见, 发生率不足 1%) 大多数的不良反应都是轻度到中度, 通常都能通过减量和加用合适的辅助药解决 使用多瑞吉后, 出现精神依赖极为罕见 临床需要停用多瑞吉时, 需注意避免发生强阿片类药物的戒断症状 5. 人的知情同意和应承担的责任和义务 (1) 知情同意 : 在给慢性非癌性疼痛病人使用多瑞吉以前, 应让病人充分了解这种治疗可能带来的后果并使其了解他们应承担的责任和义务 (2) 须签署病人知情同意书, 以 性 如果突然停药, 病人可能会产生因身体依赖而出现戒断症状 多瑞吉产生精神依赖者罕见 3 多瑞吉会增强其他药物的镇静作用 4 停止多瑞吉治疗的指征 5 病人有保证其安全的义务, 不正当行为的后果必须要向病人交待清楚 6 不良反应 ( 如便秘 恶心 镇 静等 ) 6. 医师的责任与义务 医师必须严格遵守强阿片类药 物在慢性非癌性治疗中的指导原则, 医 师依照上述指南进行规范的临床用药和 规范临床用药 治疗属正常的临床医疗行为, 应当受到 (3) 知情同意书应包括以下内有关法律的保护和社会的尊重, 应与非容 : 医疗原因所造成的药物流弊和后果加以 1 明确治疗目的区别 2 产生身体和精神依赖的可能 附 : 多瑞吉治疗慢性非癌性疼痛的病人知情同意书 尊敬的患者 : 关于您的慢性疼痛的问题, 我们的疼痛治疗专家已经进行了研究 您的疼痛 治疗方案中将会包括多瑞吉这个镇痛药 多瑞吉是一种强效阿片类镇痛药, 它的临 床疗效和安全性已经在临床上得到了充分的肯定 我们建议您先使用这个药物一段 时间, 以观察它是否可以使您的疼痛缓解并改善您的生活质量 因为阿片类药物都有一定的不良反应, 请您充分考虑以下情况后作出决定是否使用多瑞吉 多瑞吉潜在的不良反应包括 : 恶心 呕吐 便秘 头晕 困倦 等 罕见的不良反应包括呼吸抑制 精神依赖 以上不良反应有的与药物的剂量有关, 有的仅发生在治疗的早期, 也可能什么也不会发生 需要说明的是, 如果要停药, 应该在医生监控下进行, 以免发生突然撤药带来的问题 另外, 使用多瑞吉治疗期间, 您应定期到门诊复查, 以便经治医生酌情调整剂量 在治疗开始前, 您必须声明您已清楚地了解了以上情况, 并对以下情况作出承诺 : 1 必须向您的经治医师说明您以前是否有药物依赖或滥用行为, 因为对有此种情况者治疗需作特殊考虑

24 2 您应该只从同一位医师处开具多瑞吉处方, 以免发生重复或无序治疗 3 在治疗期间您应遵循医师的建议, 增减药物或停止用药 4 您应注意避免丢失处方和药物, 更不能向他人提供转让或贩卖此药 5 孕妇和哺乳期妇女不应使用本药, 故治疗期间应避免怀孕 我已阅读理解了本协议, 并就其中的疑问得到了满意的答复 我同意在此协议的基础上接受多瑞吉治疗并承担相关责任 患者签名 日期 经治医师签名 日期 ( 本文来源于国家药监局 关于芬太尼透皮贴剂 ( 多瑞吉 ) 增加适应症的通知 ( 国药监安 [2002]194 号 )) 常用镇痛药物的剂量换算及合理使用 一 阿片类药物在疼痛治疗中的合理使用阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物, 并且没有 天花板 效应, 镇痛作用随剂量的增加而增强, 并不存在所谓最大或最佳剂量 但有耐受性和依赖性, 剂量滴定个体差异明显 药物 类别 表 1 常用阿片类药物简表 半衰期 (h) 常用有效剂量 给药途径 作用持续时间 (h) 盐酸吗啡 强阿片药 2.5 5~30mg/q4~6h 口服 4~5 10mg/q4~6h 肌注 皮下 硫酸吗啡控释片哌替啶 ( 杜冷丁 ) 芬太尼透皮贴剂盐酸羟考酮控释片 10~30mg/q12h 口服 8~12 强阿片药 ~100mg/q4~6h 肌注 2~4 强阿片药 25~100µg/h 透皮贴剂 72 强阿片药 4.5 ~ mg/q12h 口服 8~12 可待因弱阿片药 2.5~4 50~100mg/q12h 口服 4 曲马多 弱阿片药 6 50~100mg/q6~8h 口服 肌注 4~5 曲马多缓 控释口服制剂 100mg/q12h 口服

25 昆华临床药讯 2005 年 12 月 第 4 期总第 11 期 0.2 ~ 0.8mg/q6 ~ 丁丙诺啡 弱阿片药 3 8h 舌下含服 6~ ~ 0.3mg/q6~ 肌注 8h 注 : 本表数据源自 麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材 ( 卫生部医政司 2005) 和 中国药典 2000 版二部临床用药须知 表 2 常用阿片类药物剂量换算表 药物 肌注 等效剂量 口服 备注 吗啡 10mg 30mg 肌注 : 口服 =1:3 可待因 130mg 200mg 吗啡 ( 口服 ): 可待因 ( 口服 )=1:6.5 哌替啶 75mg - 吗啡 ( 静注 ): 哌替啶 ( 静注 )=1:10 芬太尼 100µg ( 静注 ) 25µg/h ( 透皮贴 芬太尼透皮贴剂 µg/h,q72h 剂量 =1/2 口服吗啡 mg/d 剂量 剂 ) 丁丙诺啡 0.3mg 0.8mg* * 舌下含服 羟考酮 15mg 30mg 曲马多 100mg 吗啡 : 曲马多 =1:8~10 注 : 本表数据源自 麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材 ( 卫生部医政司 2005) 表 3. 根据吗啡每日口服剂量得出的多瑞吉 ( 芬太尼透皮贴剂 ) 推荐剂量 * 24 小时口服吗啡剂 量 (mg/d) 多瑞吉剂 24 小时口服吗啡多瑞吉剂 量 (μg/h) 剂量 (mg/d) 量 (μg/h) < * 在临床试验中这些吗啡每日口服剂量的范围用于转换多瑞吉的剂量

26 注 : 本表摘自 关于芬太尼透皮贴剂 ( 多瑞吉 ) 增加适应症的通知 ( 国药监安 [2002]194 号 ) 二 非甾体抗炎药在疼痛治疗中的合理使用非甾体抗炎药及对乙酰氨基酚是常用的非阿片类镇痛药, 与阿片类镇痛药相比 较, 此类药物无耐受性和依赖性, 镇痛作用相对较弱且有剂量封顶效应, 长期用药或大剂量用药发生器官毒性反应的危险性明显高于阿片类镇痛药 非甾体抗炎药在用药初期大多无明显不良反应, 但长期用药, 尤其是大剂量用药则可能出现消化道溃疡 血小板功能障碍及肾毒性等不良反应, 而且其毒性反应与用药剂量关系密切 因此, 为避免长期用非甾体抗炎药发生不良反应的潜在危险, 建议限制非甾体抗炎药的用药剂量 根据临床经验, 一般将非甾体抗炎药的上限剂量定为标准推荐用药剂量的 1.5~2.0 倍 表 1 常用非甾体抗炎药 (NSAIDs) 简表 药物半衰期 (h) 常用剂量最高限量 阿司匹林 ( 乙酰水杨酸 ) 3~4 250~1000mg/q4~6h 1300mg,q6h 对乙酰氨基酚 2~3 500~1000mg/q4~6h 4000mg/d 胆碱三水杨酸镁 9~17 500mg/q4h 1000mg,q6h 二氟苯水杨酸 8~12 500mg/q8~12h 1500mg/d 布洛芬 ( 异丁苯丙酸 ) 3~4 200~400mg/q4~6h 3200mg/d 消炎痛 ( 吲哚美辛 ) 1 2~3 25~50mg/q4~6h 150mg/d 萘普生 ( 甲氧萘丙酸 ) 12~14 250~500mg/q12h 1250mg/d 萘丁美酮 mg/q24h N 吡罗昔康 30~86 10mg/q12~24h 20mg/d 氯诺昔康 3~5 8mg/6~12h N 双氯芬酸钠 /( 钾 ) 1~2 5mg/q8h N 托美丁 2~5 400mg/q8h 1800mg/d 尼美舒利 2~3 100mg/q12h N 美洛昔康塞来昔布 ~15mg/q24h N 8~12 200mg/q24h 400mg/d 1: COX-1 选择性抑制较强 ; 2: COX-2 选择性抑制较强 ; N: 尚无明确资料

27 注 : 本表数据源自 麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材 ( 卫生部医政司 2005) 中国药典 2000 版二部临床用药须知 新编药物学 ( 第十五版 ) ( 赵银收集整理 ) 一 药物耐受与成瘾的区别 ( 一 ) 耐受长期使用某种药物后机体产生的适应状态, 导致药物的某一或多种药理作用减弱 患者也可能对某种阿片类药物的不良反应产生耐受 当连续应用阿片类药物时, 产生耐受是一种可以预期的现象 阿片类药物的耐受可分为以下三类 : 疼痛治疗常见误区 1. 镇痛耐受 : 阿片类药物的镇痛耐 ( 四 ) 精神依赖 受可能在治疗的最初几天至几周产生, 但极少在固定剂量已经产生镇痛效果后产生 2. 对中枢抑制和恶心的耐受 : 通常 阿片类药物治疗时应该给予患者缓泻 剂 ( 二 ) 假性耐受 临床中有很多情况可以影响机体对药物剂量的需求, 如疾病进展 出现新的病理情况 过度活动 未能按要求服药 药物相互作用 换药等, 这些情况导致原有剂量的作用降低, 并非因机体对药物作用产生适应, 而是镇痛需求增加或人为因素造成的结果 当然, 成瘾也可以产生这种假性耐受的现象, 但应该有特异性症状, 体征和行为予以鉴别 ( 三 ) 躯体依赖躯体依赖是一种机体的适应状态, 临床表现为该类药物特有的停药综合征, 可于突然停药 快速减量 血药浓度降低和 / 或给予拮抗药物时产生 典型表现有焦虑 易激 震颤和皮肤潮红 关节痛 卡他症状 发汗 恶心 呕吐 腹部绞痛和腹泻 生理依赖也是长期治 疗的预期现象, 单凭生理依赖并不提示 成瘾的产生 即所谓的成瘾, 是一种原发性 慢性 神经生物学疾病状态, 遗传 社会心理和环境因素可以影响成瘾的产生和 临床表现 特征性的行为包括以下至少 于固定剂量阿片类药物治疗 5~7 天产 一种 : 用药失控 强迫性用药 即使带 生 来伤害也继续用药和对药物的强烈渴 3. 对便秘的耐受 : 不会产生, 长期 望 异常行为, 如收买处方药物 伪造 处方 偷窃其他人的药物和通过非医疗途径获得处方药物都明确提示成瘾的发生 其他更温和的行为包括不断要求得到更多的药物 在症状减轻期间囤积药物 要求特效药物等可能更难以发现 如果这些更温和的行为仅出现一次, 并不能诊断为成瘾 如果发生多次则有必要进行更仔细的评估 ( 五 ) 假性成瘾有些患者由于疼痛控制不够, 表现出与成瘾类似的觅药行为, 一旦疼痛得到控制即停止, 增加药物剂量常常可以

28 使患者摆脱这种行为, 即所谓假性阿片成瘾 患者有持续性疼痛, 并接受阿片类药物按需治疗时, 如果剂量不足或给药间期过长则可能产生这种假性成瘾 如果假性成瘾被误认为是成瘾, 患者则会受到不公正的待遇 医患间产生信任危机, 随即影响治疗质量 可以通过很多方法来避免导致假性成瘾的环境 : 1. 充分进行疼痛评估, 信赖患者主诉 准确评估疼痛是决定能否充分控制疼痛的必要前提条件 2. 慢性疼痛患者按时接受阿片类药物治疗, 将获得持续镇痛效果, 防止疼痛反复发作 镇痛药的缓释或长效剂型可减少每日用药的次数 3. 由于患者即使在接受阿片类镇眠是镇痛治疗的最低要求, 理想的镇痛 痛药按时用药, 仍然可能出现突发性疼痛, 因此应该为患者备用短效即释制剂, 以利于突发性疼痛的解救治疗 事实上, 对于需要长期接受镇痛药 物治疗的病人, 使用阿片类药更安全有 效 对于既往未接受过阿片类药物治疗 的患者, 大剂量阿片类药物可能出现呼吸抑制和中枢神经系统不良反应 但是如果正确滴定用药剂量, 防治药物的不良反应, 长期用药对肝脏及肾脏等重要器官无毒性作用 相比之下, NSAIDs 类药物长期应用可引起胃肠道和肾脏毒性, 并且会明显抑制血小板功能 大剂量对乙酰氨基酚可引起肝脏毒性 因此, 如果能正确使用, 阿片类比 NSAIDs 更安全 误区二 : 只在疼痛剧烈时才用镇痛药事实上, 对于疼痛患者, 及时 按时用镇痛药才更安全有效, 而且所需要的镇痛药强度和剂量也最低 另外, 长期疼痛还会引起一系列病生理变化, 影响患者的情绪和心理健康, 甚至出现因疼痛导致的与神经病理性疼痛相关的交感神经功能紊乱, 表现为痛觉过敏和异常疼痛等难治性疼痛 因此应及早给予 治疗 解即可 误区三 : 镇痛治疗能使疼痛部分缓 事实上, 镇痛治疗的目的是缓解疼 痛 改善功能 提高生活质量 无痛睡 治疗除达到此目标外, 还应争取让患者达到无痛休息和无痛活动的目标, 以实 现真正意义上提高患者生活质量的目 二 临床常见误区 的 误区一 : 非阿片类比阿片类药物更 误区四 : 用阿片类药出现呕吐 镇 安全 静等不良反应, 应立即停药 事实上, 除便秘不良反应外, 阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的 阿片类药物的呕吐 镇静等不良反应一般仅出现在用药的最初几天, 数日后症状多自行消失 对阿片类药物的不良反应进行积极预防性治疗, 可以减轻或避免不良反应的发生 误区五 : 使用哌替啶是最安全有效的镇痛药事实上, 世界卫生组织已将哌替啶列为癌症疼痛治疗不推荐使用的药物 哌替啶的镇痛作用强度仅为吗啡的 1/10 代谢产物去甲哌替啶的清除半衰

29 期长, 而且具有潜在神经毒性及肾毒性 此外, 因哌替啶口服吸收利用率差, 多采用肌肉注射给药 肌肉注射本身会产生疼痛, 不宜用于慢性癌症疼痛或慢性非癌症疼痛治疗 误区六 : 只有终末期癌症患者才能用最大耐受剂量阿片类镇痛药事实上, 阿片类镇痛药的用药剂量, 在不同患者之间存在较大个体差异 而且, 阿片类镇痛药物无封顶效应, 剂量的确定应视患者个体化而定, 所谓最佳剂量应该为达到镇痛效果与不良反应耐受之间的平衡, 对于非癌痛患者也是如此 对于任何严重疼痛的患者, 无论肿 瘤临床分期及预计生存时间长短, 只要镇痛药 止痛治疗需要, 都可以使用最大耐受量的阿片类止痛药, 以达到理想缓解疼痛 误区七 : 长期用阿片类镇痛药不可避免会成瘾 对阿片类药物产生耐受性或身体依 赖性并非意味已成瘾, 也不影响继续安 全使用阿片类药物镇痛 阿片类控 缓 释剂型或透皮给药的方式, 按时用药可以避免出现过高的峰值血药浓度, 从而减少发生成瘾的危险 全国癌症疼痛治疗现状调查结果显示, 公众 医务人员及药物供应及管理人员对阿片类药物的成瘾恐惧是影响我国癌痛治疗的主要障碍 近几十年的全国禁毒宣传深入人心, 对麻醉类药物实行了严格的管理政策, 强调了关于阿片类药物不正确使用及滥用的后果 然而, 在强调阿片类药的负面影响的同时, 也使人们对正确使用阿片类药物治疗疼痛产生了顾虑, 甚至恐惧, 这在非癌痛领域的影响更大 误将阿片类药物的耐受性等同于成瘾性, 躯体依赖性等同于成瘾性, 误将药物滥用等同于成瘾性等错误观念, 也是导致人们对阿片类镇痛药恐惧的重要原因 对阿片类药物产生耐受性, 临床表现为随着用阿片类镇痛药时间的延长, 对药物的不良反应产生耐受, 并且可能 需要在一定程度上增加阿片类药物的用 药剂量 药物耐受性在癌痛治疗中普遍 存在, 不影响癌痛患者继续使用阿片类 WHO 已经不再使用成瘾性这一术语 替代的术语是药物依赖性 而药物依赖性又分为躯体依赖性和精神依赖性 两大类, 躯体依赖性不等于成瘾性, 精 事实上, 长期用阿片类镇痛药治疗, 神依赖性才是人们常说的成瘾性 躯体 尤其是口服或透皮贴剂按时给药, 发生 依赖性常发生于癌症疼痛治疗中, 表现 成瘾 ( 精神依赖性 ) 的危险性极小 为长期用阿片类药物后对药物产生一定 的躯体依赖性, 突然中断用药时出现戒断症状 躯体依赖性和精神依赖性在癌症疼痛治疗中是相互独立出现的 癌症疼痛患者因镇痛治疗的需要, 对阿片类药物产生躯体依赖性不影响继续合理使用阿片类镇痛药 临床上, 癌痛患者需要长期使用阿片类镇痛药, 或需要增加用药剂量的主要原因是癌症疼痛镇痛治疗的需要, 而并非成瘾所致 癌症疼痛患者对阿片类药产生耐受性及躯体依赖性, 并非意味已成瘾, 不影响继续安全使用阿片类镇痛药

30 阿片类药物滥用是指阿片类药物的非医疗目的使用 而医源性成瘾则是由于医疗目的用药不合理导致患者产生的精神依赖性 此外, 阿片类药物成瘾的发生率与药物剂型 给药途径及给药方式有关 静脉直接注射使血药浓度突然增高, 容易出现欣快感及毒性反应, 从而易于导致成瘾 在慢性疼痛治疗中, 采用阿片类药物控释 缓释制剂, 口服或透皮给药, 按时用药等方法, 可以避免出现过高的峰值血药浓度, 并且使血液中的活性药物在一定程度上保持恒定 这种规范化的用药方法, 可以在保证理想镇痛 治疗的同时, 显著降低发生成瘾的风险 误区十一 : 疼痛患者不会自行减少 误区八 : 阿片类药物如果广泛使用, 必然造成滥用事实上,WHO 自 1992 年发布癌症三阶梯镇痛指导原则以来, 全球吗啡 量达 22 吨左右 然而, 在全球阿片类 药物消耗量明显增加的同时, 并未增加 阿片类药物滥用的危险 只要合理用药 合理管理, 阿片类药物较为安全有效 误区九 : 一旦使用阿片类药, 就可能终身需要用药事实上, 只要疼痛得到满意控制, 可以随时安全停用阿片类镇痛药或换用非阿片类药物 吗啡日用药剂量在 30~60mg 时, 突然停药一般不会发生意外 长期大剂量用药者, 突然停药可能出现戒断综合征 建议对长期大剂量用药的患者逐渐减量停药 在最初的两天 内减量 25%~50%, 之后每 2 天减量 25%, 直至日用量减至 30~60mg 时停药 减量时观察患者的疼痛情况, 及有无腹泻等激动症状, 如果疼痛评分 >3, 或有戒断症状时, 应缓慢减量 误区十 : 患者在接受阿片治疗期间不能驾驶交通工具事实上, 阿片类药物在治疗之初可以损害认知和精神运动的协调功能, 因此患者在开始治疗或增加剂量后 5~7 天内不应驾驶 但连续接受阿片类药物 治疗 5~7 天以后, 会产生对这些作用的 耐受性 多数患者长期接受稳定剂量阿 片治疗时可以安全驾驶 镇痛药物的服药次数事实上, 一旦连续几天内疼痛得到控制, 患者常常会尝试减少短效阿片类 药物的服药次数, 一方面是担心药物的 医疗消耗量呈上升趋势 20 世纪 80 不良反应, 另一方面可能来自家庭和朋 年代全球吗啡医疗消耗量在 2.2 吨左 友对药物作用的担心 如果能减少用药 右, 而进入 90 年代全球吗啡医疗消耗 频率, 则长期依从性可以大大提高 因 此, 如果是慢性患者, 应该考虑使用长效剂型以减少用药次数, 增加用药的方便性 这一点是非常重要的 不仅如此, 还应在处方药物时对患者强调自行停药的可能危害 误区十二 : 对持续性疼痛患者只给予长效阿片即可事实上, 应该采用定期阿片剂量维持镇痛, 同时, 需要时应该每 2 小时给予 4 小时剂量的 1/2 ( 每 12 小时剂量的 1/6) 用于治疗突发性疼痛 如果每天需要 >2 次的解救剂量超过 2 天, 则应该提高维持剂量

31 误区十三 : 阿片类药物会抑制呼吸事实上, 急性期使用阿片类药物时可能产生明显的呼吸抑制, 尤其是未接受过阿片类治疗的患者更为严重 但连续治疗 5~7 天后, 患者通常可以对呼吸抑制作用产生耐受, 同时并不会产生镇痛耐受, 这也是阿片类药物适合长期治疗的特点之一 而疼痛本身也是呼吸抑制的天然拮抗剂 误区十四 : 对阿片剂量的增加应该有所保留事实上, 如果剂量不足, 只会带来没有任何收益的风险 有证据显示, 长期镇痛不足会在患者的中枢神经系统形成疼痛记忆, 并建立病理性背角反射 ( 神经的逆向放电 ), 导致外周伤害性物相互作用等因素导致药物需求增加或 感受器的敏感性增强, 进一步使疼痛加重, 甚至形成神经病理性疼痛 从而使疼痛的控制更加困难, 形成恶性循环 而在癌症患者中进行的最新研究显示, 果 这些患者在获得充分镇痛后一般即 疼痛可以缩短患者的生存时间 可恢复常态 患者对阿片需求的个体差异非常 误区十七 : 阿片类药物不能用于治 大 剂量不足可能会产生阿片治疗无效 的误解, 剂量不足也是很多医师认为阿 片治疗无效的常见原因 阿片类药物作 用没有封顶效应, 剂量的增加应该持续进行, 直至达到镇痛效果与可耐受不良反应之间的平衡状态 误区十五 : 静脉用阿片类药比口服 ( 透皮 ) 阿片有效事实上, 决定疗效的是阿片受体水平的药物浓度, 而非给药途径 静脉给药的优势在于首剂起效更快或用于剂量滴定 只要剂量相同, 口服 ( 透皮 ) 阿片与静脉给药同样有效, 但不良反应的 特点可能不同 静脉用药更容易产生恶心, 可能增加患者对吗啡的耐受 而透皮吸收剂型的便秘发生率更低 误区十六 : 如果患者要求增加阿片剂量即表明其产生耐受或成瘾事实上, 当患者要求增加阿片剂量的时候, 的确可能是因为对药物产生了耐药, 但这种现象非常少见 患者对阿片类药物的不良反应很容易产生耐受, 但对镇痛作用的耐受少见, 而且与成瘾 完全无关 更多情况下, 患者要求加大剂量是 假性耐受或假性成瘾的结果 即可能是 医师的治疗剂量本身偏低, 无法提供充 分镇痛, 或是疾病进展 活动过度 药 有效剂量减少, 临床上应该仔细观察 注意鉴别 假性成瘾的患者常常有愤怒 和敌意情绪, 可以适当增加剂量观察效 疗神经病理性疼痛事实上, 尽管并不如对急性或炎症性 / 伤害感受性慢性疼痛中那样普遍有效, 但已有多项研究显示阿片类药物治疗神经病理性疼痛有效 这种并不总是有效的结果促使人们产生一种误解, 即神经病理性疼痛对阿片类药物不敏感 其实三环类抗抑郁药和抗惊厥药也并非普遍有效 阿片类是其他治疗无效的重度神经病理性疼痛的主要治疗药物 误区十八 : 术后镇痛会影响伤口的愈合

32 事实上, 目前并无术后镇痛影响伤口愈合或增加感染的临床试验结论 相反, 有人观察到良好的术后镇痛可改善伤口部位的组织氧分压, 这可能和镇痛可抑制患者的应激反应, 降低体内儿茶酚胺的水平, 从而改善伤口部位的血液供应有关 误区十九 : 术后镇痛一定会导致肠胀气和肠运动恢复延迟事实上, 术后肠胀气和胃肠功能恢复延迟的原因很多, 阿片类药物有抑制胃肠蠕动的副作用, 但不是导致术后肠胀气的主要原因, 更不是唯一原因 而其他的术后镇痛药物和方法则没有此类副作用 硬膜外低浓度局麻药物镇痛甚 至可通过抑制交感神经, 促进胃肠的蠕 动 误区二十 : 疼痛的原因不明时一定不可采取镇痛措施, 以免掩盖症状 事实上, 传统认为, 镇痛可以掩盖 病理性临床症状与体征, 但有随机对照临床试验显示, 早期给予急腹症患者阿 片类药物并不会影响对严重病理状况的 发现, 反而对病人更有利 误区二十一 : 术后镇痛可导致认知功能障碍事实上, 非心脏手术的病人大约有 20% 出现认知功能障碍,10% 的病人可持续 3 个月以上, 原因不明, 可能与术后缺氧 睡眠紊乱 镇静镇痛药物应用有关 目前临床试验结果并不支持术后镇痛可引起认知障碍, 硬膜外和全身镇痛相比也没有显著差异 ( 本文摘自卫生部医政司 和卫生部国际交流中心编著的 麻醉药 品临床使用与规范化管理培训教材 P96-101)

33 信息交流 静脉注射用洛赛克配制后保存不当致变色一例 我院某科室在使用洛赛克 ( 奥美拉唑 ) 注射剂时发现溶液变色, 怀疑是药品质量问题, 隧与我科联系 经了解发现 : 该科在使用静脉注射用洛赛克时, 使用了专用溶剂溶解洛赛克粉末, 并把配好的药液抽入一次性注射器中保存准备用于静脉推注 在等待输注的过程中 ( 约 40 分钟 ) 发现配制好的溶液发生了变色, 呈浅黄棕色 我院使用的洛赛克针剂为静脉注射 1 用注射器从安瓿中抽取 10ml 溶媒 ; 2 将约 5ml 溶媒缓慢注入装有奥美拉唑冻干物质的小瓶中 ; 3 尽可能回抽空气以降低正压, 这有利于注入剩余溶媒 ; 4 将注射器中的剩余溶媒全部注入 小瓶 ; 混合 ; 5 振摇小瓶使奥美拉唑与溶媒充分 上述注射剂配制后在 25 以下保 存,4 小时内使用 用洛赛克 ( 奥美拉唑 )40mg, 其包装为除注意上述操作外, 还应注意配制一瓶冻干物质及一支 10ml 的专用溶媒, 时使用的一次性注射器及输液器中的某使用前先用专用溶媒溶解冻干物质, 然些微量杂质也可能会使洛赛克注射剂溶后缓慢静脉推注 在使用过程中应遵照液变色, 因此我们建议 : 洛赛克溶解后说明书配制提示严格操作, 步骤如下 : 药液应在原安瓿内保存 (25 以下, 在 4 小时内使用 ), 不宜抽入一次性注射器内长时间放置 ( 赵银 ) 正确使用眼药水 眼药水使用不正确可造成中毒 眼疾加重 也许眼病患者使用的是专科医生给开的药, 但由于使用方法不当, 结果不是效果不佳, 就是造成了不良反应 因此, 眼病患者很有必要学一学如何使用眼药水和眼药膏 滴眼药水的最佳方法每次只需滴 1-2 滴, 多滴无用 滴 眼药时, 患者稍仰头, 眼睛向上看, 同时手指捏下眼睑稍向下拉, 使其形成一个 小口袋, 滴入眼药水, 眼睛再朝下看, 接着闭上眼睛, 否则眼睛会受到刺激而流泪, 将已滴入的眼药水冲出眼眶 ; 另外, 为避免污染眼药水, 药瓶不宜与眼部接触 滴眼药注意事项

34 1 用药前应仔细阅读药品说明书, 后应在 10 日内用完 而泪然滴眼液要求 注意禁用和慎用事项 如阿托品眼药水, 青光眼患者禁用, 有青光眼家族史者和老年患者也应慎用 盐酸左布诺洛尔 ( 贝他根 ) 滴眼液哮喘及有哮喘史患者禁用 2 点眼药之前要先看看药瓶上写的药名和浓度对不对, 再看一看有效日期, 如果过期, 眼药水容易变质 用了变质的眼药水不但没有治疗效果, 有时反而 开封一月后应不在继续使用 3 对部分佩戴隐形眼镜的患者, 应提醒患者最好暂停佩戴隐形眼镜, 否则, 应根据说明书的要求操作 如酒石酸溴莫尼定 ( 阿法根 ) 眼药水要求用药 15 分钟以后才能佩戴, 而富马酸依美斯汀 ( 埃美汀 ) 眼药水要求眼部充血者不能佩戴, 眼部不充血者用药 10 分钟后方 会使眼病加重 有时候还需特别注意, 可佩戴 ( 普燕芳收集整理 ) 有的眼药水一旦开封后要求在较短的时间内用完, 超过限定时间, 最好不要使用 如眼氨肽眼药水, 说明书提示开封

35 不良反应 复方曲马多片引起严重胃肠道反应及高血压 王晓蕙金伟华陈华 ( 成都军区总医院, 四川成都 ) 患者, 女,48 岁 因左耳廓疼痛 2 天, 于 2004 年 3 月 24 日到我院门诊就诊 该患者有高血压史, 但平时用降压药控制, 血压维持在 128/70mmHg 左右, 心率在 78 次 /min 左右 经检查诊断为枕大神经炎, 给予改善脑部供血 镇痛 活血化瘀治疗 服用复方曲马多 ( 痛宁 ) 1 片,3 次 /d; 甲钴胺 ( 弥可保 )1 片,3 次 /min 停用上述药物, 给予 5% 葡萄 糖注射液 500ml+ 维生素 B 6 注射液 100mg 静滴, 甲氧氯普胺 10mg 肌注 治疗后血压 140/80mmHg,HR60 次 /min, 并不间断呕吐到凌晨 1:00, 昏睡 1 日, 症状逐渐减轻 以后未再服用复方曲马多片, 继续服用甲钴胺片 银杏叶片, 未再出现上述症状, 血压 130/75mmHg, HR70 次 /min 讨论复方曲马多片的主要成分为安络小皮伞菌 100mg, 盐酸曲马多 50mg 曲马多为中枢性镇痛药, 治疗量不抑制呼吸, 对心血管系统无明显影响 常见的不良反应有眩晕 恶心 镇静 口干, 剂量过大亦可抑制呼吸 安络小 皮伞菌属白蘑科, 为安络小皮伞菌附生 在培养基表面的菌丝干体, 功能主治 : 通经活络 活血止痛, 用于坐骨神经痛 三叉神经痛 风湿性关节痛等 不良反 次 /d; 银杏叶 1 片,3 次 /d 上午 9:30, 应表现为头晕 思睡 该患者同时服用患者首次服用三种药物各 1 片, 约 1h 三种药物后出现呕吐, 但停服复方曲马后出现口干, 疼痛有所减轻 ;16:20 再次多后, 症状逐渐消失, 分析此例系复方服用口服各药 1 片 18:00 左右, 患者出曲马多所致的严重胃肠道反应 血压升现眩晕 恶心 大汗淋漓 心悸 口干, 高, 心跳减弱, 可能是因为呕吐反射刺烦躁不安, 血压 145/97mmHg,HR56 次激所致 /min, 出现喷射状呕吐, 并持续呕吐 ( 本文摘自 药物不良反应 20:00 左右, 血压 157/97mmHg,HR58 杂志 2004.Vol6(6):365) 编者后记 : 近期在我院也发生了两起曲马多胶囊引起恶心 呕吐的严重胃肠道反应事件, 在此提醒医护人员注意, 此系曲马多胶囊的正常不良反应, 不能耐受患者请停药 换用其他镇痛药或减量服用