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宝圳濮
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1 1939 DOI: /j 加巴喷丁联合阿米替林治疗阿片耐受的重度癌痛的临床回顾性研究何迎盈, 陈兆红, 赵雷, 范习刚 ( 四川德阳, 德阳市人民医院肿瘤科 ) [ 摘要 ] 目的通过回顾性研究, 评价加巴喷丁联合阿米替林治疗阿片耐受 (opioidtolerance) 的重度癌痛 (cancerpain) 的临床疗效方法以 2015 年 9 月至 2016 年 9 月间, 德阳市人民医院肿瘤科诊断明确的仅能姑息对症治疗的阿片耐受的重度癌痛患者为研究对象按接受的镇痛治疗方案分为两组, 对照组 29 例 : 仅给予吗啡 ( 吗啡缓释片吗啡注射液 ) 治疗 ; 观察组 28 例 : 给予加巴喷丁阿米替林及吗啡 ( 吗啡缓释片吗啡注射液 ) 治疗治疗目标为背景痛 (backgroundcancerpain) 数字评分法 (numbericalratingscale,nrs) 3 分, 两组患者均根据疼痛程度调整药物用量, 当出现爆发痛 (breakthroughpain,btp) 时采用盐酸吗啡注射液皮下注射比较两组患者疼痛稳定后焦虑抑郁生存质量日需吗啡量结果 1 焦虑抑郁状态改善 : 与治疗前相比, 两组患者焦虑抑郁评分均下降 (P< 0.05), 但观察组较对照组下降更明显 (P<0.05);2 日需吗啡量 : 相比治疗前, 疼痛控制稳定需要增加一定量的吗啡, 但观察组增加量较对照组少 (P<0.05);3 生存质量 : 与治疗前相比, 两组患者的躯体功能角色功能及社会功能无明显改变 (P>0.05), 但情绪功能改善 (P<0.05), 对照组患者失眠总健康较治疗前无明显改善 (P>0.05), 且恶心呕吐便秘食欲丧失较治疗前症状加重 (P<0.05) 观察组失眠食欲丧失总健康得到改善 (P<0.05), 恶心呕吐便秘较治疗前无明显变化 (P>0.05) 结论加巴喷丁联合阿米替林不仅可增强吗啡对阿片耐受的重度癌痛的疼痛控制, 且不增加恶心呕吐便秘, 还可以改善焦虑抑郁失眠和食欲丧失等症状, 提高总健康评分 [ 关键词 ] 加巴喷丁 ; 阿米替林 ; 吗啡 ; 阿片耐受 ; 重度癌痛 [ 中图法分类号 ] R181.32;R735.2;R971.3 [ 文献标志码 ] A Clinicaleficacyofgabapentincombinedwithamitriptylineinpatientswithopioid toleranceandseverecancerpain:aretrospectivestudy HEYingying,CHEN Zhaohong,ZHAO Lei,FAN Xigang(DepartmentofOncology,DeyangPeople shospital, Deyang,SichuanProvince,618000,China) [Abstract] Objective Todeterminetheclinicaleficacyofgabapentincombinedwithamitriptyline inthepatientswithopioidtoleranceandseverecancerpain.methods Clinicaldataofcancerpatientswith opioidtoleranceand severecancerpain whoreceived paliativecaretreatmentin ourdepartmentfrom September2015toSeptember2016werecolectedandretrospectivelyanalyzedinthisstudy.Theywere dividedintocontrolgroup(n=29,morphinealone,morphinesustainedreleasetabletsand/ormorphine injection)andobservationgroup(n=28,gabapentin,amitriptylineandmorphinesustainedreleasetablets and/ormorphineinjection).thegoalofpainreliefwasbackgroundcancerpainlesthan3pointsby numbericalratingscale(nrs).thedosagesofcorespondingdrugswereadjustedaccordingtotheseverityof pain,andmorphinehydrochlorideinjectionwasinjectedsubcutaneouslywhenbreakthroughpainepisodes appeared.anxiety,depresion,qualityoflife,andamountofmorphinedailyrequirementwerecompared betweenthe2groupsaftertheconditionbecamestable.results 1 Thescoresofanxietyanddepresion werereducedinthebothgroupsafterthetreatment(p<0.05),butthedecreasesweremoresignificantinthe [ 通信作者 ] 何迎盈,E mail: @qq.com [ 优先出版 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 1940 第三军医大学学报,2017,39(19) htp://aammt.tmmu.edu.cn observationgroup(p<0.05).2 Fortheamountofmorphinedailyrequirement,acertainlargeramountof morphinewasneededforpaincontrolthantheamountbeforethetreatment,buttheobservationgroupneeded relativelyles(p<0.05).3 Comparedwiththepatients conditionsbeforetreatment,therewerenoobvious changesintheirphysical,roleandsocialfunctionsinthebothgroups(p>0.05),buttheemotionalfunction hadbeenimproved(p<0.05).however,insomniaandtotalbodyhealthhadnoobviousimprovementin controlgroupascomparedtopre treatment(p>0.05),andthesymptomssuchasnauseavomiting, constipation,andlosofappetiteevenworsened(p<0.05).intheobservationgroup,thesymptomsof insomnia,losofappetiteandtotalbodyhealthwereimproved(p<0.05),whilenausea,vomiting,and constipationhadnosignificantchanges(p>0.05).conclusion Gabapentincombinedwithamitriptyline canenhanceanalgesicefectofmorphine,inducenosideefects,suchasnausea,vomiting,andconstipation, butimprovethesymptomsofanxiety,depresion,insomniaandlosofappetite,andpromotetotalbodyhealth inthepatientswithopioidtoleranceandseverecancerpain. [Keywords] amitriptyline;gabapentin;morphine;opioidtolerance;severecancerpain Corespondingauthor:HEYingying,E 癌性疼痛 (cancerpain, 简称癌痛 ) 在晚期患者中发生率高达 65% ~85% [1], 常为神经病理性疼痛, 多由肿瘤侵犯压迫神经或术后周围组织粘连神经损伤或放化疗所致持续且难以控制的癌痛容易使患者悲观失望, 甚至抑郁 [2], 进而降低生活质量 [3] 吗啡为治疗癌痛的常用药物, 临床上使用其缓释制剂控制背景痛, 即释剂控制爆发痛 [4], 但大剂量吗啡制剂会导致便秘恶心呕吐嗜睡, 甚至呼吸抑制等, 故在良好控制癌痛的前提下, 合理消耗吗啡是目前临床姑息治疗的难题 [5] 本试验观察在以吗啡为基础镇痛治疗的前提下, 加巴喷丁联合阿米替林对阿片耐受的重度癌痛患者的疼痛及生活质量有无改善 1 资料与方法 1.1 纳入及排除标准纳入标准诊断明确的仅能姑息对症治疗的阿片耐受重度癌痛患者, 即根据美国食品药品监督管理局 (foodanddrugadministration,fda) 标准 : 按时服用阿片类药物 1 周以上, 且每日总量至少为口服吗啡 50mg 羟考酮 30mg 氢吗啡酮 8mg 羟吗啡酮 25mg 或其他等效药物, 芬太尼贴剂至少 25μg/h 为阿片耐受患者 [6] [7], 且 NRS 评分 7 分的患者纳入试验 ; 性别不限, 年龄为 18~75 岁 ; 神志清楚, 无交流障碍 ; 可口服用药治疗前签署疼痛治疗知情同意书, 本研究经本院伦理委员会审批 ( ) 排除标准未确诊恶性肿瘤的患者 ;KPS (Karnofsky 功能状态评分标准 ) 评分 10 分, 有明显心脑血管疾病心肝肾肺功能衰竭, 内脏肿块破裂者 ; 有药物滥用史 ; 患者或家属拒绝接受以上药物治疗者 ; 对吗啡阿米替林加巴喷丁或其赋形剂过敏者 ; 正在接受其他抗肿瘤治疗接受神经毁损治疗或鞘内镇痛泵植入治疗者 ; 精神错乱意识障碍者 ; 有消化道梗阻或无法口服药物者 1.2 药物盐酸吗啡缓释片 ( 西南药业股份有限公司, 30mg/ 片 ); 加巴喷丁胶囊 ( 江苏恩华药业集团有限公司,0.1g/ 粒 ), 阿米替林片 ( 常州四药制药有限公司, 2.5mg/ 片 ); 盐酸吗啡注射液 ( 东北制药集团公司沈阳第一制药厂,10mg/ 支 ) 1.3 评价工具两组患者在开始治疗前均填写焦虑自评量表 (Self ratinganxietyscale,sas) 抑郁自评量表 (Self ratingdepresionscale,sds) 癌症患者生存质量核心量表 (QualityofLifeQuestionnaire Core30,QLQC 30), 在治疗后 14d 再次填写上述表格 1.4 癌痛治疗方法采用卫生部癌痛治疗阿片类药物剂量滴定方法 [7], 即入选病例以既往使用吗啡羟考酮芬太尼等阿片类药物的基础剂量为背景, 根据爆发痛发作时 NRS 评分及次数给予相应剂量的吗啡注射液皮下注射解救, 持续 48hNRS 评分 3 分, 爆发痛次数 < 3 次 /d, 即为疼痛稳定状态, 且未出现不能耐受的不良反应, 根据阿片类药物等效换算公式, 换算成相同效力的吗啡缓释片以每 12 小时给药对照组仅给予吗啡的基础镇痛治疗, 观察组在上述治疗的基础上, 按以下方法给予加巴喷丁胶囊及阿米替林片 : 加巴喷丁第 1 天晚上 300mg, 第 2 天中午晚上各 300mg, 第 3 天及第 3 天以后每天早中晚各 300mg; 阿米替林第 1 天晚上 25mg, 第 2 天中午晚上各 25mg, 第 3 天早中晚各 25mg, 第 4 天及第 4 天以后每天早中晚各 50mg

3 不良反应的处理消化道症状 : 应用乳果糖改善便秘, 胃复安或昂丹司琼改善恶心及呕吐嗜睡 : 排除颅内病变电解质紊乱低血糖等, 减少吗啡缓释片和加巴喷丁剂量, 直至嗜睡症状改善呼吸抑制 : 保证气道通畅, 给予吸氧纳洛酮治疗, 严重呼吸抑制时给予呼吸机支持等生命支持, 并停药, 退出该试验 1.6 观察指标焦虑分度 SAS 标准分的分界值为 50 分, 50~59 分为轻度焦虑,60~69 分为中度焦虑,>69 分为重度焦虑抑郁分度 SDS 标准分的分界值为 53 分, 53~62 分为轻度抑郁,63~72 分为中度抑郁,>72 分为重度抑郁疼痛强度分级根据 NRS 评分原则,0 分为无痛,1~3 分为轻度疼痛,4~6 分为中度疼痛,7~10 分为重度疼痛吗啡日需量包括盐酸吗啡缓释片量和吗啡注射液量, 按照剂量换算标准, 换算成吗啡缓释片用量 (mg) 1.7 统计学方法数据统计及处理采用 SPSS18.0 软件, 计量资料以 x±s 珋表示, 正态分布的剂量资料用 t 检验, 其中治疗前后指标采用自身对照的配对 t 检验, 观察组与对照组之间的指标采用两独立样本的 t 检验, 非正态分布的剂量资料采用秩和检验, 计数资料用卡方检验, 检验水准 α= 结果 2.1 观察对象一般情况按照纳入及排除标准, 共收集 2015 年 9 月至 2016 年 9 月本科室确诊的阿片耐受, 且 NRS 评分 7 分的重度癌痛患者 57 例, 按照实际接受镇痛治疗的方案分为对照组 29 例, 单纯接受吗啡治疗 ; 观察组 28 例, 接受加巴喷丁阿米替丁联合吗啡治疗男性 38 例, 女性 19 例, 年龄 35~75 岁, 原发病包括 : 肺癌胃癌肝癌食管癌卵巢癌结肠癌试验期间, 对照组有 1 例患者发生严重的呼吸抑制, 转入重症监护室治疗在治疗前, 两组患者平均年龄性别 SAS SDS 评分及日需吗啡量 (mg) 无统计学差异 ( 表 1) 表 1 两组患者治疗前基本情况组别年龄 ( 岁 ) 男女 SAS 评分 ( 分 ) SDS 评分 ( 分 ) 日需吗啡量 (mg) 对照组 55.75± ± ± ±22.99 观察组 59.32± ± ± ± 焦虑 / 抑郁程度的比较 SAS 评分的比较治疗后, 对照组患者 SAS 评分无明显变化, 观察组 SAS 评分较治疗前明显降低 (P<0.05, 表 2), 由中度焦虑变成了轻度焦虑表 2 两组患者治疗前后 SAS 评分变化 ( 分, x±s) 珋组别治疗前治疗后对照组 65.57± ±7.97 观察组 66.75± ±7.95 a a:p<0.05, 与治疗前比较 SDS 评分的比较治疗后, 对照组和观察组 SDS 评分较治疗前明显降低 (P<0.05, 表 3), 由中度抑郁变成了轻度抑郁, 但观察组较对照组 SDS 评分降低更明显 (P<0.05) 表 3 两组患者治疗前后 SDS 评分变化 ( 分, x±s) 珋组别治疗前治疗后对照组 66.36± ±7.29 a 观察组 66.25± ±7.18 ab a:p<0.05, 与治疗前比较 ;b:p<0.05, 与对照组比较 2.3 生活质量的比较选取了 EORTCQLQC 30 量表中的 9 个领域治疗前, 两组患者 9 个领域评分无统计学差异 (P>0 05) 经过治疗, 两组患者在躯体功能角色功能社会功能均较治疗前无统计学差异, 但情绪功能得到改善另外, 对照组患者失眠总健康较治疗前无明显改善, 且恶心呕吐便秘食欲丧失较治疗前症状加重观察组失眠食欲丧失总健康得到改善, 恶心呕吐便秘较治疗前无明显变化 ( 表 4) 表 4 两组患者治疗前后生活质量变化 ( 分, x±s) 珋组别躯体功能情绪功能角色功能社会功能恶心呕吐失眠便秘食欲丧失总健康对照组治疗前 2.61± ± ± ± ± ± ± ± ±1.14 治疗后 2.57± ±0.69 a 2.82± ± ±0.60 a 2.39± ±0.69 a 3.18±0.67 a 3.71±0.90 观察组治疗前 3.07± ± ± ± ± ± ± ± ±1.32 治疗后 2.82± ±0.57 a 2.82± ± ± ±0.55 a 2.50± ±0.66 a 4.61±1.26 a a:p<0.05, 与治疗前比较

4 1942 第三军医大学学报,2017,39(19) htp://aammt.tmmu.edu.cn 2.4 日需吗啡量的比较经治疗达疼痛稳定时, 对照组和观察组日需吗啡量均较治疗前增加 (P<0.05, 表 5), 但对照组增加更明显 (P<0.05) 表 5 两组患者治疗前后日需吗啡量的变化 (mg, 珋 x±s) 组别治疗前疼痛稳定对照组 ± ±41.22 a 观察组 ± ±43.58 ab a:p<0.05, 与治疗前比较 ;b:p<0.05, 与对照组比较 3 讨论控制癌痛, 通过加大吗啡剂量, 疼痛虽能得到一定改善, 但其恶心呕吐食欲丧失及便秘症状加重, 总健康未能改善根据 NCCN 成人癌痛指南, 阿片耐受患者的治疗仍以阿片类药物为基础, 但建议医师治疗癌痛时, 需先了解患者有无阿片耐受, 应有区别地给予阿片类药物镇痛, 避免镇痛治疗的潜在风险 [8] 本试验纳入的研究对象均为阿片耐受的重度癌痛患者, 在疼痛治疗前给予了 SAS 及 SDS 评分, 说明在癌痛控制不佳的恶性肿瘤患者中普遍存在焦虑抑郁情绪, 且躯体功能社会功能情感功能及整体生活质量都受到一定程度的影响 N 甲基 D 天冬氨酸 (N methyl d asparticacid, [9] NMDA) 受体目前认为与阿片耐药及阿片介导的痛觉过敏 (opioid inducedhyperalgesia,oih) 有关, 而加巴喷丁可与 NMDA 受体结合, 抑制 NMDA 受体活性, 故可改善阿片耐药及 OIH [10] 另外, 加巴喷丁镇痛作用不受阿片受体拮抗的影响, 其镇痛作用通过中枢脊髓和外周多途径介导, 反复给药不会出现耐受 [11], 加巴喷丁还可使吗啡血清浓度更高, 当两者联合时, 吗啡剂量可相对降低, 不良反应也减少, 同时加巴喷丁还有稳定患者情绪的作用 [12] 阿米替林为三环类抗抑郁药, 通过抑制 5 羟色胺 (5 hydroxytryptamine,5 HT) 和去甲肾上腺素的再摄取而用于神经病理性疼痛 [13], 常用于慢性疼痛的治疗 [14] 作为癌痛治疗的辅助用药 [15], 它除镇痛作用外, 还可以镇静抗抑郁及改善食欲有研究发现阿米替林等抗抑郁药通过激活内源性阿片 μ 受体而增强吗啡在糖尿病神经病理性疼痛的镇痛作用 [16] 目前国内外对癌症姑息治疗较关注, 癌痛控制为研究热点之一, 但加巴喷丁联合阿米替林在阿片耐受的重度癌痛患者中的临床疗效尚未报道以优化疼痛控制为出发点, 本试验选择阿片耐受的重度癌痛且仅能姑息对症治疗的患者为观察对象, 因该类患者在临床镇痛治疗中通常需要较大剂量的阿片类药物, 故易出现恶心呕吐便秘纳差甚至呼吸抑制本试验中, 对照组 1 例患者日需吗啡量为 360mg 时仍未有效控制疼痛, 并发生了严重的呼吸抑制, 给予吸氧纳洛酮对抗兴奋呼吸等对症治疗, 无明显缓解, 转入重症医学科行呼吸支持经统计分析, 观察组日需吗啡量明显低于对照组, 对照组患者疼痛有改善, 但恶心呕吐便秘食欲丧失明显增加, 总健康未改善而观察组患者恶心呕吐便秘无加重, 并改善了食欲丧失失眠焦虑和抑郁情绪, 提高了总健康, 故该试验为临床上控制阿片耐受的重度癌痛提供了一个新思路但本试验的研究对象为本院肿瘤科的晚期癌症患者, 且为临床回顾性研究, 存在样本较少, 观察时限较短的缺陷, 在今后的研究中, 需不断扩大样本量, 延长观察时限, 以获得更进一步的临床疗效及安全性评价参考文献 : [1] 周际昌. 实用肿瘤内科学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2003: ZHOUJC.Practiceofmedicaloncology[M].Beijing:Peo ple smedicalpublishinghouse,2003: [2] HAMERM,CHIDAY,MOLLOYGJ.Psychologicaldistres andcancermortality[j].jpsychosom Res,2009,66(3): DOI: /j.jpsychores [3] ZAZAC,BAINEN.Cancerpainandpsychosocialfactors:a criticalreviewoftheliterature[j].jpainsymptommanage, 2002,24(5): DOI: /s (02) [4] CARACENIA,HANKSG,KAASAS,etal.Useofopioid analgesicsinthetreatmentofcancerpain:evidence based recommendationsfrom theeapc[j].lancetoncol,2012, 13(2):e58-e68.DOI: /S (12) [5] OOSTENAW,OLDENMENGERW H,MATHIJSSENRH, etal.asystematicreviewofprospectivestudiesreporting AdverseEventsofCommonlyUsedOpioidsforCancer Related Pain:ACalfortheUseofStandardizedOutcomeMeasures [J].JPain,2015,16(10): DOI: /j. jpain [6] WOODDE.NationalComprehensiveCancerNetwork(NC CN)ClinicalPracticeGuidelinesforLungCancerScreening [J].ThoracSurgClin,2015,25(2): DOI: /j.thorsurg [7] 中华人民共和国卫生部. 癌症疼痛诊疗规范 (2011 年版 ) [J]. 临床肿瘤学杂志,2012,17(2): DOI: /j.isn

5 1943 MinistryofHealthofthePeople srepublicofchina.diag nosisandtreatmentstandardofcancerpain(2011edition) [J].ChinClinOncol,2012,17(2): DOI: /j.isn [8]SWARM RA,ABERNETHY A P,ANGHELESCU D L, etal.adultcancerpainclinicalpracticeguidelinesinon cology[j].jnatlcomprcancnetw,2010,11(8): [9]GARZ?NJ,RODR?GUEZ MU OZM,S?NCHEZ BL?ZQUEZP. DirectasociationofMu opioidandnmdaglutamaterecep torssupportstheircros regulation:molecularimplicationsfor opioidtolerance[j].curdrugabuserev,2012,5(3): DOI: / [10]STOICEAN,RUSSELLD,WEIDNERG,etal.Opioid in ducedhyperalgesiainchronicpainpatientsandthemitiga tingefectsofgabapentin[j].frontpharmacol,2015,6: 104.DOI: /fphar [11] JENSENTS.Anticonvulsantsinneuropathicpain:rationale andclinicalevidence[j].eurjpain,2002,6(suppla): DOI: /eujp [12]ECKHARDTK,AMMONS,HOFMANNU,etal.Gabap entinenhancestheanalgesicefectofmorphineinhealthy volunteers[j].anesthanalg,2000,91(1): DOI: / [13]MOORERA,DERRYS,ALDINGTOND,etal.Amitrip tylineforneuropathicpaininadults[j].cochranedatabase SystRev,2015(7):CD DOI: / CD pub3. [14] MIKAJ,ZYCHOWSKAM,MAKUCH W,etal.Neuronal andimmunologicalbasisofactionofantidepresantsinchro nicpain clinicalandexperimentalstudies[j].pharmacol Rep,2013,65(6): DOI: /s (13) [15] BANERJEE M,PALS,BHATTACHARYA B,etal.A comparativestudyofeficacyandsafetyofgabapentinversus amitriptylineascoanalgesicsinpatientsreceivingopioidan algesicsforneuropathicpaininmalignancy[j].indianj Pharmacol,2013,45(4): DOI: / [16]CEGIELSKA PERUNK,BUJALSKA ZADROZ NYM,G SIN ' SKAE,etal.Enhancementofantinociceptiveefectofmor phinebyantidepresantsindiabeticneuropathicpainmodel [J].PharmacolRep,2014,66(2): DOI: /j.pharep ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑邓强庭 )

总经理工作报告

总经理工作报告关于广东华南药业集团有限公司胶囊剂药品铬限量检验合格的公示按照国家食品药品监督管理局要求, 我公司已完成 2012 年 6 月 19 日前生产的 9 个品种,330 批次胶囊剂药品的铬限量检验, 我公司产品全部符合规定现将检验结果公示如下 : 序号药品名称批准文号产品批号铬含量检验结果检验报告书编号检验机构 1 利福平胶囊国药准字 H44020771 100302 符合规定 12051527(S)