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而检元
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1 第 32 卷第 3 期 Vol.32, No 年 3 月 Mar. 202 生殖与避孕 Reproduction & Contraception reproduction_journal@hotmail.com 综述植物性雌激素对子宫内膜及异位子宫内膜的影响吉梅陈超 2 林流芳刘玉环蔡在龙 2 俞超芹 3 (. 第二军医大学上海长海医院妇产科, 上海, ) (2. 第二军医大学上海长海医院中心实验室, 上海, ) (3. 第二军医大学上海长海医院中医妇科, 上海, ) 摘要植物性雌激素(phytoestrogens, PEs) 是一类结构及生物学活性类似于雌激素的天然非甾体类化合物, 可与雌激素受体结合, 对内源性雌激素起双向调节作用研究表明, 植物雌激素可以缓解妇女围绝经期相关症状, 且不会引起子宫内膜的复杂型增生及癌变 ; 植物雌激素还能降低子宫内膜癌的发病风险, 具有一定抗癌作用 ; 此外, 植物雌激素通过其弱的雌激素活性, 既能抑制体内异位病灶的生长又能避免发生骨质疏松等副作用, 将会给子宫内膜异位症 (EMs) 患者带来福音关键词 : 植物性雌激素 (PEs); 子宫内膜增生 ; 子宫内膜癌 ; 子宫内膜异位症 (EMs) 中图分类号 : R7.7 文献标识码 : A 文章编号 : X(202) 植物雌激素 (phytoestrogens, PEs) 是一类天然存在于植物中具有弱雌激素作用的非甾体化合物, 其化学结构与内源性雌激素极为相似, 能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受体 (estrogen receptor, ER), 发挥雌激素样效应 ; 但其活性较人类雌激素弱 0 2 ~0 5 倍, 且既具有雌激素特性, 又能根据内源性性激素水平与 ER 结合, 表现出抗雌激素效应植物性雌激素在围绝经期妇女中已得到较为广泛的应用, 但关于其使用的利弊尚未得到充分的估量植物雌激素的双重特性使其成为近年来治疗子宫内膜异位症 (endometriosis, EMs) 的研究热点本课题为国家自然基金重点资助项目, 项目编号 : , 200.0~203.2 通讯作者 : 刘玉环 ; Tel: ; Fax: ; yuhuan.liu@gmail.com 俞超芹 ; Tel: ; chqyu8@gmail.com PEs 的分类及生物学活性 PEs 种类繁多, 是一类天然存在于植物中的具有双酚环 (diphenolic) 结构的生物活性物质, 其结构与雌激素非常近似目前已知 PEs 主要包括以下 3 类 : 异黄酮类 (isoflavones, ISF)[ 包括三羟异黄酮 (genistein, GEN), 二羟异黄酮 (daidzein, DDZ)] 木酚素类 (ignans) 和香豆雌酚 (coumestans) 目前研究较多的是大豆异黄酮, 尤其是 GEN 和 DDZ 富含异黄酮类的植物主要是豆类, 在亚麻籽油籽水果和蔬菜中含有较多的木酚素, 而香豆雌酚则大量存在于苜蓿中在人类的饮食中, PEs 主要来自豆类 [] 及豆制品 [2-5] PEs 具有以下主要作用特点 : 具有类似雌激素和 / 或抗雌激素活性的双重作用 : 一方面, 当使用足够剂量的 PEs 时, 它可以产生与体内 7β-E2 相似的效能 ; 另一方面, PEs 作为弱活性的雌激素分子占据了 ER 结合部位, 有效地减弱了靶细胞对内源性雌激素的应答, 起到抗雌激素活性的作用其作用方式主要取决于其剂量及机体的内源性雌激素状态 -85-

2 及 ER 的数量和类型当体内有足够的雌激素水平时, 也就是妇女在生殖期体内雌激素处于相对高水平状态时, PEs 是起抗雌激素活性作用的 2 具有组织或器官特异性 E2 与 ERα 及 β 有同样的亲和力, 而 PEs 对 ERβ 的竞争性结合作用强于 ERα 由于 ERα 和 ERβ 在不同组织和细胞的表达不同, 故认为 PEs 可能具有组织或器官特异性如女性从生命早期开始坚持食用适量大豆, 可以降低乳腺癌的患病风 [6] 险其机制可能为 ERα 和 β 在乳腺组织中均有表达, 雌激素诱导的细胞增殖和乳腺癌作用主要与 ERα 介导的信号通路相关, 而 ERβ 却能对抗 ERα 介导的转录过程, 且 PEs 对 ERβ 的竞争性结合作用强于 ERα [7] 而卵巢主要表达 ERβ, ERα 的表达不占优势卵巢 ERα 虽然不多, 但在激活基因方面比 [8] [9] ERβ 更有效有研究表明 : 卵巢雌激素可通过旁分泌及自分泌途径作用于卵巢颗粒细胞中的 ERα, 在卵泡发育和雌激素生成微环境中发挥主要的调节作用而大豆异黄酮可能通过选择性 ER 调节作用, 结合并上调衰老卵巢 ERα mrna 和蛋白的表达, 使衰老卵巢局部微环境中雌激素的作用增强, 从而缓解女性围绝经期雌激素分泌减少引起的一系列临床综 [0] 合征 3 可抑制 P450arom 的活性, 并对 7β- HSD-2 具有调节作用 ; 同时它可抑制血管生成因子和前列腺素合成酶等 2 PEs 与子宫内膜增生及癌变的关系由于激素替代疗法 (hormone replacement therapy, HRT) 治疗围绝经期综合征具有一定禁忌证 ( 如激素依赖性肿瘤心血管疾病血栓等 ), 应用范围有限, 近年来寻找植物来源的替代物为世界医学界共同关心的课题植物雌激素在有效预防和改善绝经期雌激素减少所致的潮热等症状方面已显示出一定的优越性, 但 PE 是否会引起子宫内膜的增生与癌变, 是 [,2] 众多学者迫切关心的问题此外, 研究还表明, PEs 能有效预防子宫内膜癌的发生 2. PEs 与子宫内膜增生 [3] 大量的研究表明, 在亚洲女性中, 因为日常摄入较多的大豆蛋白, 其更年期综合征发生率较低大豆中的主要有效成分是异黄酮 (isoflavones, ISF), 它能够与 ER 结合, 表现出弱雌激素效应 Cheng 等将 60 位健康的绝经后妇女随机分成试验组和对照 [4] 组, 分别摄入 60 mg/d ISF 或安慰剂 3 个月试验前后分别取子宫内膜组织进行免疫组织化学染色, 检测细胞增殖情况, 并通过 B 超测量子宫内膜的厚度变化结果显示 ISF 对增殖相关指标 Ki67 的表达水平没有影响, 即短期的 ISF 摄入不会引起子宫内膜的异常增殖, 且能有效地缓解一系列更年期症状而 Torella 等对 00 名健康的绝经后妇女进行了为期 [5] 一年的随机双盲安慰剂对照试验亦证实 : 短期的 PEs 治疗不会引起子宫内膜的增生改变 Palacios 等通过流行病学研究来评估绝经后妇女口服 [6] 大豆异黄酮提取物 3 年对子宫内膜的影响, 395 名绝经后妇女参与了这个世界范围的前瞻性研究, 最后 97 名妇女完成了研究参与者摄入大豆异黄酮提取物 70 mg/d, 试验前后分别通过子宫内膜活检经阴道超声评估内膜变化情况, 3 年后 97 例活检组织检查未见子宫内膜的复杂型增生及癌变, 只有例提示内膜单纯型增生此结果提示摄入 70 mg/d 大豆异黄酮提取物不会引起子宫内膜的异常增生及癌变赵更力等将 44 只性成熟去势 SD 大鼠随机分为大中小剂量大豆异黄酮组戊酸雌二醇组和 [7] 对照组, 5 组动物分别灌胃给药 6 周后, 测量子宫相对质量系数观察子宫内膜组织形态学变化和核分裂率及增殖细胞核抗原指数, 结果表明大豆异黄酮无促进子宫内膜异常增生的作用 ; 但服用不同剂量的 ISF 后, 内膜表现出不同程度的增生反应 : 大剂量 ISF 引起子宫内膜的单纯型增生反应明显, 但并未引起内膜的复杂增生及癌变 ; 中小剂量 ISF 无明显促子宫内膜增殖的作用, 与文献报道饮食剂量的异黄酮对 [8] 子宫内膜无促进增殖的作用一致以上研究表明, PEs 可以缓解绝经后妇女围绝经期症状, 且不会引起子宫内膜的复杂型增生及癌变 2.2 PEs 与子宫内膜癌尽管激素替代疗法可能会导致乳腺或子宫内膜的癌变, 目前尚无证据指出 PEs 也有同样的副反应相反, 越来越多的研究者致力于 PEs 对肿瘤防治方面 [9] 的研究近年国内外大量研究表明, PEs 具有抗增生抗氧化诱导细胞凋亡调节免疫力等生物学作用因此, PEs 在性激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌乳腺癌的预防与治疗方面倍受重视 [2] Horn-Ross 等进行了一项病例对照研究, 他们收集了 996~999 年间被诊断出子宫内膜癌的 -86-

3 35~79 岁的旧金山海湾地区 500 名白人女性的日常膳食信息, 并随机选取了年龄种族地域相应的 470 名健康女性作为对照通过 Logistic 回归分析得出结论 : 大豆异黄酮和木酚素类的摄入能够降低内膜癌的发病风险, 而且这种作用在绝经后妇女中表现得更加明显 Bandera 等通过对美国新泽西州以人群为 [20] 基础的病例对照研究, 探讨了 PEs 的摄入与罹患子宫内膜癌风险之间的关系共有 424 名内膜癌患者和 398 名健康妇女参与了这次调查评估, 其中包括对含 PEs 食物摄入习惯的调查通过 Logistic 回归分析, 结果表明 : 橡黄素的摄入能够降低子宫内膜癌的发病风险, 而 GEN 的摄入则能够降低偏瘦和腰臀比 0.85 女性的内膜癌发病风险薛晓鸥等研究了不同浓度大豆甙元对子宫内膜 [2] 癌 Ishikawa 细胞增殖的影响, 并检测了细胞中 ERα mrna 及蛋白水平的变化结果提示 : 大豆甙元对 Ishikawa 细胞体外增殖有明显的抑制作用, 并随药物浓度的增加及作用时间的延长其抑制作用逐渐增强, 呈剂量及时间依赖性 ; 低浓度 (<40 mmol/l) 的大豆甙元对细胞中 ERα mrna 及蛋白水平无明显影响, 而高浓度 ( 40 mmol/l) 的大豆甙元可上调 ERα 的表达从而得出结论 : 大豆甙元可抑制子宫内膜癌细胞的增殖, 且这种抑制作用可能通过调控细胞中 ERα 的表达来实现 Sampey 等通过 Ishikawa 细胞和子宫内膜基质细胞的共培养来鉴定雌激素和 GEN 对子 [22] 宫内膜腺癌细胞增殖的影响, 并用 ERα 和 ERβ 的特异性激动剂来评估 ERα 和 ERβ 的作用他们观察到膳食浓度 (nmol/l) 的 ISF 能通过激活子宫内膜间质细胞的 ERβ, 抑制雌激素对子宫内膜腺癌的促增殖作用, 提示膳食浓度的 GEN 能作为一种预防和治疗子宫内膜癌的新的佐药而孙兵等采用 5- 溴 -2- 脱氧尿苷细胞增殖酶联 [23] 免疫测定法, 分别用浓度为 2.5 µmol/l 25 µmol/l 50 µmol/l 00 µmol/l 的 GEN 对体外培养子宫内膜癌细胞的增殖和生长抑制作用进行检测, 进一步探讨 GEN 对子宫内膜癌细胞增殖的影响他们观察到 2.5 µmol/l 25 µmol/l 浓度的 GEN 对 Ishikawa 细胞有增殖作用, 而当 GEN 的浓度达到 00 µmol/l 时则为抑制作用以上实验说明, GEN 对子宫内膜癌细胞的作用受 GEN 浓度的影响这种现象产生的可能机理是 : PEs 作为弱活性的雌激素分子, 可竞争性结合 ER, 发挥雌激素样效应随着 GEN 浓度的逐渐增高, 细胞中 ER 逐渐达到饱和状态, 而继续增高时则显示了负反馈的增生抑制作用, 即抑制癌细胞生长作用, 但其具体的抑癌或防癌作用机制及作用浓度尚不十分清楚因此在 PEs 被安全及正确地应用于子宫内膜癌的防治之前, 还需要进一步研究和解决相关问题美国国家癌症研究中心于 996 年已将 PEs 金雀 [24] 黄素列入肿瘤化学预防药物临床发展计划之中, 该计划促进了新一轮的对大豆食品及 ISF 物质的抗癌研究工作相信进一步深入研究 PEs 的抗癌作用及机制, 具有十分重要的理论意义和广阔的应用前景 3 PEs 与 EMs EMs 是子宫内膜腺体和基质种植于子宫腔内膜以外部位的雌激素依赖性疾病内膜异位灶的生长除依赖于卵巢产生的雌激素外, 还依赖于异位灶雌激素的自分泌, 异位病灶局部形成一个正反馈环, 不断 [25,26] 合成雌激素, 刺激异位内膜生长 EMs 目前尚无理想的治疗方法, 药物治疗主要是通过干预下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴直接或间接降低雌激素水平而达到治疗 EMs 的目的基于芳香化酶 P450 在病理过程中的重要作用, 目前人们已用芳香化酶抑 [27] 制剂治疗 EMs, 取得较满意的效果但这些药物有低雌激素血症肝功能损害等副作用, 不能长期应用且一旦停药, 异位病灶容易死灰复燃所以研制开发出对 EMs 具有显著疗效无明显副反应, 并在机制上有所突破的药物显得尤为迫切葛根素是中药葛根的主要有效成分, 是一种异 [28,29] 黄酮类 PEs 有学者在临床应用中观察到, 在原来治疗的基础上加入葛根能显著改善患者的症状和体征通过动物实验证实 : 葛根素能够明显抑制 EMs 大鼠异位灶的生长, 且无明显不良反应进一步利用子宫内膜细胞原代培养技术鸡胚绒毛尿囊膜模型基因芯片等方法, 观察 EMs 肿瘤相关基因表达的情况, 及葛根素对 EMs 血管生成肿瘤相关基因的调控作用结果显示 : 葛根素可明显抑制种植内膜组织囊泡及周边血管形成 ; 基因芯片结果显示, 增殖期 EMs 在位内膜组织较之正常在位内膜组织 EMs 异位内膜组织较之 EMs 在位内膜组织在 -87-

4 癌基因抑癌基因细胞黏附侵袭转移血管生成相关基因及细胞凋亡相关基因表达方面有明显差异, 从而得出结论 : 葛根素能够抑制异位灶新生血管的形成, 减少异位灶的血液供应 ; 通过调整 EMs 癌基因抑癌基因细胞周期相关因子基因的表达, 并通过影响凋亡相关基因的表达, 促进细胞凋亡, 从而改变 EMs 内膜细胞类似肿瘤细胞的恶性行为郑莉花等通过制备 EMs 小鼠模型, 进行分组药物刺激 ( 对照组模型组大豆异黄酮低中高剂量组 ) [30], 然后观察治疗前后异位病灶体积, 并进行病理检查, 从而探讨大豆异黄酮对小鼠 EMs 的退化作用结果表明大豆异黄酮对小鼠异位内膜 [3] 有明显的退化作用 Li 等观察到, 低浓度葛根素对雌激素合成关键酶芳香化酶 P450 基因表达有明显抑制作用, 为 PEs 应用于 EMs 的治疗研究提供了又一有力证据以上研究结果证实 PEs 是治疗 EMs 十分有潜力的药物, 与 PEs 抗雌激素样作用有关设想, EMs 主要发生于生育年龄妇女, 其体内雌激素处于一生中最旺盛时期, 如用 PEs 来治疗, 发挥其弱雌激素样活性, 既能抑制体内异位病灶的生长, 又能避免发生骨质疏松等副作用, 将会给 EMs 患者带来新的福音综上所述, PEs 具有类雌激素和 / 或抗雌激素活性的双重作用, 其在防治围绝经期综合征子宫内膜癌和 EMs 方面展示了巨大的应用前景相信对于 PEs 的深入研究, 必将为其在妇科领域中的应用如肿瘤和 EMs 的治疗提供新的方法和思路! 参考文献 : [] 王若光, 尤昭玲, 冯光荣. 中药植物性雌激素研究. 中国中西医结合杂志, 2004, 24(2):69-7. [2] Staar S, Richter DU, Makovitzky J, et al. Stimulation of endometrial glandular cells with genistein and daidzein and their effects on ERalpha- and ERbeta-mRNA and proteinexpresion. Anticancer Res, 2005, 25(3A):73-8. [3] Atteritano M, Marini H, Minutoli L, et al. Effects of the phytoestrogen genistein on some predictors of cardiovascular risk in osteopenic, postmenopausal women: a twoyear randomized, double-blind, placebo- controlled study. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(8): [4] Brunelli E, Minassi A, Appendino G, et al. 8-Prenylnaringenin, inhibits estrogen receptor-alpha mediated cell growth and -88- induces apoptosis in MCF-7 breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 07(3-5):40-8. [5] Amin A, Buratovich M. The anti-cancer charm of flavonoids: a cup-of-tea will do! Recent Patents Anti Cancer Drug Discov, 2007, 2(2):09-7. [6] Hilakivi-Clarke L, Andrade JE, Helferich W. Is soy consumption good or bad for the breast? Nutrition, 200, 40 (2):2326S-4S. [7] Bolca S, Urpi-Sarda M, Blondeel P, et al. Disposition of soy isoflavones in normal human breast tissue. Am J Clin Nutri, 200, 9(4): [8] Yu B, Chen QF, Liu ZP, et al. Estrogen receptor α and β expressions in hypothalamus-pituitary-ovary axis in rats exposed lactationally to soy isoflavones and bisphenol A. Biomed Environ Sci, 200, 23(5): [9] Brosens JJ, Tullet J, Varshochi R, et al. Steroid receptor action. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2004, 8(2): [0] 张翼鸿, 庞海燕, 肖晓辉, 等. 大豆异黄酮及其主要活性成分 genistein 对大鼠卵巢雌激素受体 α 表达的影响. 中华医学杂志, 20, 9(28): []Dai Q, Xu WH, Long JR, et al. Interaction of soy and 7beta-HSD gene polymorphisms in the risk of endometrial cancer. Pharmacogenet Genomics, 2007,7(2):6-7. [2]Horn-Ross PL, John EM, Canchola AJ, et al. Phytoestrogen intake and endometrial cancer risk. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): [3] Adlercreutz H. Metabolism of the soy isoflavones daidzein, genistein and glycitein in human subjects. Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 87(4-5):285. [4] Cheng G, Wilczek B, Warner M, et al. Isoflavone treatment for acute menopausal symptoms. Menopause, 2007, 4 (3): [5] Torella M, Tammaro C, Auriemma S, et al. Endometrial survey during phytoestrogens therapy in post menopausal women. Minerva Ginecol, 2008, 60(4):28-5. [6]Palacios S, Pornel B, Vazquez F, et al. Long-term endometrial and breast safety of a specific, standardized soy extract. Climacteric, 200, 3(4): [7] 赵更力, 江元慧, 张小松, 等, 不同剂量大豆异黄酮对去势大鼠子宫内膜的影响. 中国预防医学杂志, 2005, 6(3): [8] 王雅琴, 郭侠, 杨静, 等. 植物雌激素对绝经女性健康状况影响. 中国公共卫生, 200, 26(5): [9] Birt DF, Hendrich S, Wang WQ. Dietary agents in cancer prevention: flavonoids and isoflavonoids. Pharmacol Ther, 200, 90(2-3): [20] Bandera EV, Williams MG, Sima C, et al. Phytoestrogen

5 consumption and endometrial cancer risk: a populationbased case-control study in New Jersey. Cancer Causes Control, 2009, 22(7):7-27. [2] 高敏, 曹远奎, 薛晓鸥. 大豆甙元对子宫内膜癌增殖的影响及其机制研究. 北京中医药大学学报, 200, 33(3):62-5. [22] Sampey BP, Lewis TD, Barbier CS, et al. Genistein effects on stromal cells determines epithelial proliferation in endometrial co-cultures. Exper Mol Pathol, 20, 90(3): [23] 孙兵, 周莉. 4,5,7- 三羟基异黄酮对子宫内膜癌细胞株 Ishikawa 细胞增殖的影响. 癌变畸变突变, 2006, 3(2): [24] Kelloff GJ, Crowell JA, Hank EJ, et al. Strategy and planning for chemopreventive drug development: clinical development plans Ⅱ. J Cellular Bioch, 996, 26():54-9. [25] Utsunomiya H, Cheng YH, Lin ZH, et al. Upstream stimulatory factor-2 regulate steroidogenic factor- expression in endometriosis. Mol Endocrinol, 2008, 22(4): [26] Xue Q, Lin Z, Yin P, et al. Transcriptional activation of steroidogenic factor- by hypomethylation of the 5'' CpG island in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92 (8): [27] Fatemi HM, Al-Turki HA, Papanikolaou EG, et al. Successful treatment of an aggressive recurrent post-menopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Reprod Biomed Online, 2005, (4): [28]Li YW, Cai ZL, Shen W, et al. Experimental study of puerarin on regulation and control of aromatase P450 expression in endometriosis. J Chinese Integrative Medicine, 2008, 6(0): [29] 俞超芹, 俞瑾, 韩洁, 等. 葛根素对子宫内膜异位症细胞恶性行为调控机制研究. 中西医结合学报, 2009, 7():4-7. [30] 郑莉花, 金延泽. 大豆异黄酮对小鼠子宫内膜异位症退化作用的研究. 中国妇幼保健, 2009, 24(29): [3] Li YW, Chen H, Yang SS, et al. Decreased expression of aromatase in the Ishikawa and RL95-2 cells by the isoflavone, puerarin, is associated with inhibition of c-jun expression and AP- activity. Food Chemi Toxicol, 2008, 46(2): (20 年 0 月 8 日收稿 ) Influence of Phytoestrogen on Endometrium and Ectopic Endometrial Focus Mei JI, Chao CHEN 2, Liu-fang LIN, Yu-huan LIU, Zai-long CAI 2, Chao-qin YU 3 (. Department of Gynecology and Obstetrics, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, ) (2. Clinical Research Center, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, ) (3. Department of Chinese Traditional Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, ) ABSTRACT Phytoestrogens (PEs) is a group of natural non-steroid compound which displays estrogen-like activity because of their structural similarity to endogenous estrogens and exhibits high affinity binding to estrogen receptor(er), which have two-way adjustment to endogenous estrogens. Researches have implied that phytoestrogens exert benificial roles in relief of perimenopausal syndrome, meanwhile, they will not cause complicated hyperplasy and canceration of endometrial. Phytoestrogens can also depress the onset risk of endometrial cancer. They exert antitumous effect at some extent. In addition, phytoestrogens can inhibit growth of ectopic focus without side effects such as osteoporosis in endometriosis through its weak estrogenic activity, which will be a gospel to the patients who are suffering endometriosis. Key words: phytoestrogens (PEs); endometrial hyperplasia; endometrial cancer; endometriosis (EMs) -89-

幻灯片 1

幻灯片 1 Study on the action and its mechanisms of estrogen effective cell-targeting active components in Chinese medicine 中药活性成分靶向雌激素效应细胞作用机制研究 Jianzhao Niu Beijing University of Traditional Chinese Medicine Beijing