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2 Copyright National Comprehensive Cancer Network All rights reserved. NCCN, the NCCN logo, and National Comprehensive Cancer Network are registered trademarks of the National Comprehensive Cancer Network. The Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Cervical Cancer Guideline 2010 is the Chinese adapted version of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Cervical Cancer Guideline, V as permitted and endorsed by NCCN. It is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. The original guideline and Chinese edition are both available at: To view the most recent and complete version of the guideline, go online to These Guidelines and illustrations herein may not be reproduced in any form for any purpose without the express written permission of the NCCN. These Guidelines are a work in progress that will be refined as often as new significant data becomes available. The NCCN Guidelines are a statement of consensus of its authors regarding their views of currently accepted approaches to treatment. Any clinician seeking to apply or consult any NCCN guideline is expected to use independent medical judgment in the context of individual clinical circumstance to determine any patient's care or treatment. The National Comprehensive Cancer Network makes no warranties of any kind whatsoever regarding their content, use or application and disclaims any responsibility for their application or use in any way. This publication should not be used for commercial purpose. It is provided for free to Chinese medical professions with the support of the unrestrictive educational grant of GlaxoSmithKline (China) Investment Co. Ltd. which exerts no influence to the formation of the Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Cervical Cancer Guideline 2010.

3 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 * Benjamin E.Greer, MD/Co-Chair Ω Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance * Wui-Jin Koh, MD/Co-Chair Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance Nadeem R. Abu-Rustum, MD Ω Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Sachin M. Apte, MD, MS Ω H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Michael A. Bookman, MD Fox Chase Cancer Center Robert E. Bristow, MD Ω The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Susana M. Campos, MD, Mph, MS Dana-Farber / Brigham and Women s Cancer Center John Chan, MD Ω UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Kathleen R. Cho, MD University of Michigan Comprehensive Cancer Center NCCN 宫颈癌专家组成员 Larry Copeland, MD Ω The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute Marta Ann Crispens, MD Ω Vanderbilt-Ingram Cancer Center Nefertiti dupont, MD, MPH Ω Roswell Park Cancer Institute Patricia J. Eifel, MD The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Warner K. Huh, MD Ω University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center Daniel S. Kapp, MD, PhD Stanford Comprehensive Cancer Center John R. Lurain, III MD Ω Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University Mark A. Morgan, MD Ω Fox Chase Cancer Center Robert J. Morgan, Jr., MD City of Hope Comprehewsive Cancer Center Steven W. Remmenga, MD Ω UNMC Eppley Cancer Center at The Nebraska Medical Center R. Kevin Reynolds, MD Ω University of Michigan Comprehensive Cancer Center Angeles Alvarez Secord, MD Ω Duke Comprehensive Cancer Center William Small, Jr., MD Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University Nelson Teng, MD, PhD Ω Stanford Comprehensive Cancer Center Ω * 妇科肿瘤肿瘤内科血液科放疗科 / 放射肿瘤科病理科编委会成员

4 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN NCCN 特别鸣谢 NCCN 指南中国版专家组召集人 : 孙燕 中国医学科学院北京协和医学院 肿瘤医院 NCCN 代表 : Robert J. Morgan, Jr., MD City of Hope Comprehensive Cancer Center NCCN 宫颈癌临床实践指南 ( 中国版 ) 专家组 组长 : 沈铿中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 成员 ( 按拼音排序 ): 曹泽毅清华大学第二附属医院 崔恒北京大学人民医院 狄文上海交通大学医学院附属仁济医院 丰有吉复旦大学附属妇产科医院 高雨农北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 郭丽娜中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 郝权天津医科大学附属肿瘤医院 孔北华山东大学齐鲁医院 郎景和中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 李力广西医科大学附属肿瘤医院 李子庭复旦大学附属肿瘤医院 林仲秋中山大学附属第二医院 执笔人 : 吴小华复旦大学附属肿瘤医院 刘继红中山大学附属肿瘤医院 刘丽影中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 马丁华中科技大学同济医学院附属同济医院 盛修贵山东省肿瘤医院 宋磊中国人民解放军总医院 ( 三 一医院 ) 魏丽惠北京大学人民医院 吴令英中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 吴鸣中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 吴强江苏省肿瘤医院 向阳中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 谢幸浙江大学医学院附属妇产科医院 张福泉中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院

5 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 目录 NCCN 宫颈癌专家组成员 NCCN 特别鸣谢 指南更新概要 临床试验 :NCCN 认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最 佳处理, 因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究 临床分期 (CERV-1) IA1 期 (CERV-2) IA2 IB1 期和 IIA1 期 (CERV-2) IB2 和 IIA2 期 (CERV-2) 部分巨块型 IB2 期 IIA2 期和 IIB IIIA IIIB IVA 期 (CERV-4) 单纯子宫切除时意外发现的宫颈浸润癌 (CERV-7) 监测 (CERV-8) 局部 / 区域复发 (CERV-9) 远处转移 (CERV-10) 宫颈癌的化疗方案 (CERV-A) NCCN 对证据和共识的分类 : 除非特别指出,NCCN 对所有建议均达成 2A 类共识 见 NCCN 对证据和共识的分类声明 : 本指南中标注 处为中国专家根据国内实际情况进行明显改动或补充之处, 内容有别于英文版, 参考时请注意 分期 讨论 参考文献 NCCN 宫颈癌指南包括了对宫颈鳞状细胞癌 宫颈腺鳞癌和宫颈腺癌的处理 作为共识,NCCN 肿瘤学临床实践指南反映了作者们对目前认可的治疗方法的观点, 欲参考或应用这些指南的临床医师应根据个人具体的临床情况做出独立的医疗判断, 以决定患者所需的护理和治疗 任何寻求使用这些指南的患者或非医生人员应咨询医生关于它们的合理应用 NCCN 肿瘤学临床实践指南编译力求精确表达反映原版英文指南 NCCN 不保证指南编译的有效性, 也不承认任何无限制性的担保 表达及暗示 NCCN 不担保指南编译或指南本身的精确性和完整性 NCCN 不保证或担保或陈述指南的应用及应用结果 NCCN 及其成员不对涉及指南无限制性应用的任何偶然的 间接的 特殊的 惩罚性或作为结果的补偿费承担任何责任

6 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 指南更新概要 宫颈癌指南中国版 2010 年与 2009 年相比, 变更之处主要包括 : ( 目录 ): 增加了以下陈述 : NCCN 宫颈癌指南包括了对宫颈鳞状细胞癌 宫颈腺鳞癌和宫颈腺癌的处理 (CERV-2): 新增脚注 c 采用顺铂单药或顺铂加氟尿嘧啶方案的以顺铂为基础的同步化疗联合放疗, 以做出进一步阐释 (CERV-A) 复发或转移性宫颈癌的化疗方案 一线联合方案 : 顺铂 / 紫杉醇 的推荐级别由 2A 类改为 1 类 可供选择的一线单药方案 : 在 顺铂 之后, 专家组补充了 作为单药治疗首选 吉西他滨和托泊替康被从 可供选择的一线单药方案 中去除, 改列于 二线方案 中 UPDATES

7 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 检查 临床分期 IA1 期 见初始治疗 (CERV-2) 病史和体检 全血细胞计数, 血小板检查 宫颈活检, 病理检查 如有指征, 行锥切活检 肝 / 肾功能检查 胸片,PET/CT 扫描 ( 可选 ), CT/MRI( IB1 期者可选择性 做 ) 选择性检查项目 ( IB2 期 ): 麻醉下检查 a 膀胱镜 / 直肠镜检查 IA2 期 IB1 期 IIA1 期 IB2 期 IIA2 期部分巨块型 : IB2 期,IIA2 期 IIB 期 IIIA,IIIB 期 IVA 期 见初始治疗 (CERV-2) 见初始治疗 (CERV-2) 见初始治疗 (CERV-4) 单纯子宫切除术后意外 发现的宫颈浸润癌 见初始治疗 (CERV-7) a 对可疑膀胱 / 肠管受侵, 需要做膀胱镜 / 直肠镜下活检 CERV-1

8 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 临床分期 IA1 期 IA2 期 IB1 期和 IIA1 期 IB2 期和 IIA2 期 ( 见 CERV-4) 初始治疗 筋膜外子宫切除术或如果患者要求生育或不宜手术 ( 仅当锥切活检切缘阴性时 ) 可观察或如果脉管间隙受侵, 行改良根治性子宫切除术 + 盆腔淋巴结切除术 (2B 类 ) 根治性子宫切除术 + 盆腔淋巴结切除术 ± 腹主动脉旁淋巴结取样或近距离放疗 + 盆腔放疗 (A 点剂量 :75~80 Gy) b 或根治性宫颈切除术以保留生育功能 + 盆腔淋巴结切除术 ± 腹主动脉旁淋巴结取样 根治性子宫切除术 + 盆腔淋巴结切除术 ± 腹主动脉旁淋巴结取样 (1 类 ) 或盆腔放疗 + 近距离放疗 (A 点剂量 :80~85 Gy) b 或对 IB1 期患者行根治性宫颈切除术以保留生育功能 + 盆腔淋巴结切除术 ± 腹主动脉旁淋巴结取样 根治性子宫切除术 + 盆腔淋巴结切除术 + 腹主动脉旁淋巴结取样 (2B 类 ) 或盆腔放疗 + 含顺铂的同步化疗 c + 近距离放疗 (A 点剂量 : 85 Gy) b (1 类 ) 或盆腔放疗 + 含顺铂的同步化疗 c + 近距离放疗 (A 点剂量 : 75~80 Gy) b + 辅助性子宫全切术 (3 类 ) 见监测 (CERV-8) 见手术发现 (CERV-3) 见手术发现 (CERV-3) 见监测 (CERV-8) 见手术发现 (CERV-3) 见监测 (CERV-8) 见手术发现 (CERV-3) 见监测 (CERV-8) b c 这些剂量系根据传统外放射单次分割剂量和低剂量率 (40~70 cgy/h) 近距离放疗同等剂量之和确定, 对大多数患者可推荐使用 可根据正常组织耐受性调整治疗 采用顺铂单药或顺铂 + 氟尿嘧啶方案的以顺铂为基础的同步化疗联合放疗 CERV-2

9 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 手术发现 辅助治疗 淋巴结阴性 观察或盆腔放疗 ( 如果合并高危因素如原发肿瘤大 间质浸润深 和 / 或脉管间隙受侵 )(1 类 )± 顺铂为基础的同步化疗 c ( 化疗为 2B 类 ) 见监测 (CERV-8) 盆腔淋巴结阳性或手术切缘阳性或宫旁组织阳性 盆腔放疗 + 含顺铂的同步化疗 c (1 类 ) ± 阴道近距离放疗 手术分期发现腹主动脉旁淋巴结阳性或髂总淋巴结阳性 胸部 CT/PET 扫描 无远处转移 有远处转移 如有指征, 对可疑 转移部位考虑活检 阴性 腹主动脉旁淋巴结放疗 + 含顺铂的同步化疗 c + 盆腔放疗 ± 近距离放疗 阳性 全身治疗 d / 个体化放疗 见监测 (CERV-8) c d 采用顺铂单药或顺铂 + 氟尿嘧啶方案的以顺铂为基础的同步化疗联合放疗 见复发或转移性宫颈癌的化疗方案 (CERV-A) CERV-3

10 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 临床分期 初始治疗 淋巴结阴性 盆腔放疗 + 含顺铂的同步化疗 c (1 类 ) e + 近距离放疗 仅影像学检查 部分巨块型 IB2 期 IIA2 期 IIB 期,IIIA 期, IIIB 期,IVA 期 或手术分期 : 腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术 (2B 类 ) 淋巴结阳性 阴性 阳性 如果有临床指征, 行细针穿刺活检 盆腔放疗 + 含顺铂的同步化疗 c (1 类 ) e + 近距离放疗 见影像学检查结果 (CERV-6) 见淋巴结状况 (CERV-5) 见监测 (CERV-8) c e 采用顺铂单药或顺铂 + 氟尿嘧啶方案的以顺铂为基础的同步化疗联合放疗 盆腔放疗 + 近距离放疗 A 点总剂量 85 Gy CERV-4

11 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 部分巨块型 IB2 期,IIA2 期 IIB,IIIA,IIIB,IVA 期淋巴结状况 初始治疗 手术分期发现盆腔淋巴结阳性 / 腹主动脉旁淋巴结阴性 盆腔放疗 + 含顺铂的 同步化疗 c (1 类 )+ e 近距离放疗 无远处转移 盆腔放疗 + 腹主动脉旁 手术分期发现 腹主动脉旁 淋巴结阳性 如有临床指征, 行进一步影像学 评估 有远处转移 如有指征, 对 可疑部位考虑 活检 阴性 淋巴结放疗 f + 含顺铂的 同步化疗 c e + 近距离放疗 阳性 全身治疗 d / 个体化放疗 见监测 (CERV-8) c d e f 采用顺铂单药或顺铂 + 氟尿嘧啶方案的以顺铂为基础的同步化疗联合放疗 见复发或转移性宫颈癌的化疗方案 (CERV-A) 盆腔放疗 + 近距离放疗 A 点总剂量 85 Gy 对临床肿瘤靶区 (CTV), 放疗剂量为 45~50 Gy CERV-5

12 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 部分巨块型 IB2 期,IIA2 期 ; IIB,IIIA,IIIB,IVA 期影像学检查结果 初始治疗 盆腔放疗 + 盆腔淋巴结阳性 ; 腹主动脉旁淋巴结阴性 近距离放疗 e + 同步含顺铂的 化疗 c (1 类 ) ± 腹主动脉旁 f 淋巴结放疗 CT MRI 和 / 或 PET 发现阳性淋巴结 盆腔淋巴结阳性 ; 腹主动脉旁淋巴结阳性 或 腹膜后淋巴结 切除术 考虑腹膜后 淋巴结切除术 腹主动脉旁淋巴结阴性腹主动脉旁淋巴结阳性 盆腔放疗 + 近距离放疗 e + 同步含 顺铂的化疗 c (1 类 ) 延伸野放疗 f + 近距离 放疗 e + 同步含顺铂的 化疗 延伸野放疗 f + 同步含顺铂的化疗 c + 近距离 e 放疗 见监测 (CERV-8) 远处转移 ; 如有临床指征则 同时行活检证实 全身治疗 d / 个体化放疗 c d e f 采用顺铂单药或顺铂 + 氟尿嘧啶方案的以顺铂为基础的同步化疗联合放疗 见复发或转移性宫颈癌的化疗方案 (CERV-A) 盆腔放疗 + 近距离放疗 A 点总剂量 85 Gy 对临床肿瘤靶区 (CTV), 放疗剂量为 45~50 Gy 见监测 (CERV-8) CERV-6

13 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 单纯子宫切除术时意外发现的宫颈浸润癌 初始治疗 IA1 期病理检查无脉管间隙受侵 I A 1 期有淋巴 脉管间隙浸润 或 IA2 期 病史和体检 全血细胞计数, 血小板检查 肝 / 肾功能检查 影像学检查 ( IB1 期者可选择性做 ) 包括胸片, P E T / CT 扫描,CT/MRI 选择性检查项目 ( IB2 期 ): 麻醉下膀胱镜 / a 直肠镜检查 切缘阴性 ; 影像学检查阴性 切缘阳性 g, 肉眼 见残留病灶, 或 影像学检查阳性 盆腔放疗 f + 近距离放疗 ± 同步含顺铂的化疗或完全宫旁组织及阴道上部切除 + 盆腔淋巴结切除 ± 腹主动脉旁淋巴结取样影像学检查淋巴结阴性影像学检查淋巴结阳性 见监测 (CERV-8) 淋巴结阴性淋巴结阳性或手术切缘阳性或宫旁组织阳性 观察或如原发肿瘤大 间质浸润深 和 / 或脉管间隙受侵, 可选盆腔放疗 f ± 阴道近距离放疗盆腔放疗 f ( 如腹主动脉旁淋巴结阳性给予腹主动脉旁淋巴结放疗 )+ 同步含顺铂的化疗 c ± 个体化近距离放疗 ( 如果阴道切缘阳性 ) 肉眼可见的增大淋巴结可考虑手术减瘤 见监测 (CERV-8) a c f g 对可疑膀胱 / 肠管受侵, 需要行膀胱镜 / 直肠镜下活检 采用顺铂单药或顺铂 + 氟尿嘧啶方案的以顺铂为基础的同步化疗联合放疗 对临床肿瘤靶区 (CTV), 放疗剂量为 45~50 Gy 手术切缘见浸润性癌 CERV-7

14 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 监测 检查 定期询问病史和体检 宫颈 / 阴道细胞学检查 : 前 2 年, 每 3~6 个月 1 次 ; 之后 3~5 年, 每 6 个月 1 次 ; 然后, 每年 1 次 每年 1 次胸片 (2B 类 ) 每 6 个月 1 次全血细胞计数, 尿素氮, 肌酐检查 ( 选择性 ) 如有临床指征, 行 PET/CT 扫描 建议放疗后使用阴道扩张器 如有指征, 行鳞状细胞癌抗原检查 疾病持续 或复发 盆腔 / 腹腔 / 胸部 CT/PET 扫描 部分病例可行手术探查 见复发的治疗 ( 盆腔复发 ) (CERV-9) 见复发的治疗 ( 盆腔外或腹主动脉旁复发 )(CERV-10) CERV-8

15 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 复发的治疗 无放疗史或既往放疗 部位之外的复发 如果可行, 考虑行手术切除 针对肿瘤局部的放疗 d + 铂类为主的化疗 ± 近距离放疗 再复发 d 铂类为主的化疗 或 最佳支持治疗 ( 见 NCCN 姑息治疗指南 ) 局部 / 区域 复发 盆腔廓清术 ± 术中放疗 (IORT) 再复发 或 入组临床试验 中心性复发 或 放疗后 复发 非中心性复发 严格挑选的 病灶小 (<2 cm) 的患者 根治性子宫切除术 或 近距离放疗 盆腔廓清术或肿瘤切除并对切缘临近肿瘤或 切缘阳性者给予术中放疗 或 d 针对肿瘤局部的放疗 ± 化疗 或 d 铂类为主的化疗 或 最佳支持治疗 ( 见 NCCN 姑息治疗指南 ) 或 入组临床试验 d 见复发或转移性宫颈癌的化疗方案 (CERV-A) CERV-9

16 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 复发的治疗 多灶或 无法切除 d 化疗 或 最佳支持治疗 ( 见 NCCN 姑息治疗指南 ) 远处转移 可切除 病灶 考虑切除 ± 术中放疗 或 针对肿瘤局部的 放疗 + 同步化疗 或 d 化疗 放疗 ( 选择性 ) 或辅助化疗 d ( 选择性 ) 或最佳支持治疗 ( 见 NCCN 姑息治疗指南 ) d 见复发或转移性宫颈癌的化疗方案 (CERV-A) CERV-10

17 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 一线联合方案 顺铂 / 紫杉醇 (1 类 ) 1 卡铂 / 紫杉醇 顺铂 / 托泊替康 复发或转移性宫颈癌的化疗方案 ( 积极参加临床试验 ) 可供选择的一线单药方案 顺铂 ( 作为单药治疗首选 ) 卡铂 紫杉醇 二线方案 ( 下列均为 2B 类 ) 贝伐珠单抗 多西他赛 顺铂 / 吉西他滨 (2B 类 ) 表柔比星 5- 氟尿嘧啶 吉西他滨 异环磷酰胺 伊立替康 多柔比星脂质体 丝裂霉素 培美曲塞 托泊替康 长春瑞滨 1 Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol : JCO 国内尚未批准 CERV-A

18 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 分期 表 1 宫颈癌的国际妇产科联盟 (FIGO) 分期 (2009) I 期 肿瘤严格局限于宫颈 ( 扩展至宫体可以被忽略 ) IA 期 镜下浸润癌 间质浸润深度 5 mm, 水平浸润范围 7 mm IA1 期 间质浸润深度 3.0 mm, 水平浸润范围 7.0 mm IA2 期 间质浸润深度 >3.0 mm, 但不超过 5.0 mm, 水平浸润范围 7.0 mm IB 期 临床肉眼可见病灶局限于宫颈, 或是临床前病灶 >IA 期 * IB1 期 临床肉眼可见病灶最大直径 4.0 cm IB2 期 临床肉眼可见病灶最大直径 >4.0 cm II 期 肿瘤已经超出子宫颈, 但未达盆壁, 或未达阴道下 1/3 IIA 期 无宫旁组织浸润 IIA1 期 临床肉眼可见病灶最大直径 4.0 cm IIA2 期 临床肉眼可见病灶最大直径 >4.0 cm IIB 期 有明显宫旁组织浸润 III 期 肿瘤侵及盆壁和 / 或侵及阴道下 1/3 和 / 或导致肾盂积水或无功能肾 ** IIIA 期 肿瘤侵及阴道下 1/3, 未侵及盆壁 IIIB 期 肿瘤侵及盆壁和 / 或导致肾盂积水或无功能肾 IV 期 肿瘤超出真骨盆或 ( 活检证实 ) 侵及膀胱或直肠粘膜 泡状水肿不能分为 IV 期 IVA 期 肿瘤侵及邻近器官 IVB 期 肿瘤侵及远处器官 * 所有肉眼可见病灶即便是浅表浸润也都定义为 IB 期 浸润癌局限于测量到的间质浸润范围, 最大深度为 5 mm, 水平范围不超过 7 mm 无论从腺上皮或者表面上皮起源的病变, 从上皮的基底膜量起浸润深度不超过 5 mm 浸润深度总是用 mm 来报告, 即便那些早期 ( 微小 ) 间质浸润 (~1 mm) 无论脉管间隙受侵均不改变分期 ** 直肠检查时, 肿瘤与盆腔壁间没有无肿瘤浸润间隙 任何不能找到其他原因的肾盂积水及无功能肾病例都应包括在内 Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet 105 (2009) ST-1

19 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 讨论 NCCN 对证据和共识的分类 1 类 : 基于高水平证据 ( 如随机对照试验 ) 提出的建议, 专家组一致同意 待用来预防 HPV 感染引起的女性肿瘤 ( 见 针对 HPV 的免疫接种 ) [6-10] 其他与宫颈癌有关的流行病学危险因素包括吸烟史 经产 使用避孕药 性交年龄过早 多个性伴侣 性传播疾病史以及长期免疫力低下 严格来讲,NCCN 临床实践指南并不能涵盖所有可能的临床情况, 也无意取代好的临床判断以及个体化治疗措施 在制定本指南的过程中, 宫颈癌专家组成员讨论了许多一般规律之外的情况 2A 类 : 基于低水平证据提出的建议, 专家组一致同意 2B 类 : 基于低水平证据提出的建议, 专家组基本同意, 无明显分歧 3 类 : 基于任何水平证据提出的建议, 专家组意见存在明显的分歧 除非特别指出,NCCN 对所有建议均达成 2A 类共识 概述 美国 2009 年预计将有大约 11,270 例新发宫颈癌患者, 并且将有 4,070 例患者死亡 [1] 虽然西班牙/ 拉丁裔女性的宫颈癌发病率仍居高不下, 但美国所有各个种族人群女性宫颈癌的发病率都在下降 [2,3] 尽管如此, 宫颈癌仍然是威胁全世界女性健康的主要问题 2002 年全球宫颈癌发病人数为 493,243 例, 每年死亡人数为 273,505 例 宫颈癌是世界范围内女性最常见的第三大肿瘤 [4,5],78% 的病例发生于发展中国家, 在那里宫颈癌是女性肿瘤致死的第二位原因 发达国家宫颈癌发病率和死亡率的实质性下降归功于有效的宫颈癌筛查 人乳头瘤病毒 (HPV) 的持续感染被认为是宫颈癌发病最重要的原因 人群中 HPV 的感染率和宫颈癌的发病率相关 在宫颈癌高发病率的国家, 慢性 HPV 感染率为 10%~20%, 而在低发病率国家, 感染率只有 5%~10% [4] 针对 HPV 的免疫接种 [ 使用 Gardasil 或 Cervarix, 这两项产品均已被美国食品和药品管理局 (FDA) 批准上市 ] 可以预防某些亚型的 HPV 持续感染, 因而被期 诊断和全面评估 NCCN 指南主要讨论了宫颈鳞状细胞癌 腺鳞癌和腺癌 鳞状细胞癌占所有宫颈癌的 80% [12] 神经内分泌癌 小细胞肿瘤 透明细胞癌 肉瘤以及其他病理类型不在本指南范畴之内 目前, 国际妇产科联盟 (FIGO) 对分期的评价措施限于阴道镜 活检 宫颈锥切 膀胱镜和乙状结肠镜 更多更复杂的影像学检查和手术结果未列入 FIGO 分期 然而, 在美国 CT MRI PET 和手术分期经常被用来指导治疗方案的选择和设计 [13-15] 宫颈癌极早期可以没有症状或有水样阴道分泌物和性交后出血或阴道间歇点滴出血 这些早期症状经常被患者忽略 因为医生可以触及宫颈, 宫颈细胞学检查或宫颈抹片检查 (Pap) 和宫颈活检通常就可以得出准确诊断 ( 见 NCCN 宫颈癌筛查指南 ) 如果宫颈活检不足以确定肿瘤浸润情况, 或者需要对宫颈的微小浸润进行准确评价时, 建议使用锥切术 然而, 由于宫颈原位腺癌累犯的宫颈部位 ( 例如, 宫颈管内 ) 比较难以取样, 宫颈细胞学筛查方法对于宫颈腺癌诊断的帮助不大 [3,16] 对这些患者的全面评价包括询问病史 体格检查 全血细胞计数 血小板检查 肝肾功能检查 影像学检查包括胸片 CT MRI 或 PET 然而对 IB1 期或期别更早的患者, 影像学检查为可选 对于临床考虑可疑膀胱或直肠肿瘤的患者, 应该为其预约麻醉下膀胱镜检查和直肠镜检查 ( 即对于 IB2 期或更高期别的患者 ) MS-1

20 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN NCCN 宫颈癌专家组成员讨论了腹腔镜操作是否应该作为 NCCN 指南中分期和治疗的一部分 这些技术的应用越来越频繁, 但目前尚未获得长期随访数据 在一些 NCCN 成员机构, 腹腔镜下分期术 淋巴结清扫和根治性子宫切除已经在一些有指征的患者中常规应用, 并且达到了满意的效果 [17-19] 国外研究的数据提示 : 接受腹腔镜下根治性子宫切除术的患者, 术后随访 3~6 年的肿瘤复发率低 [20,21] 机器人根治性子宫切除术作为另一种微创手术技术, 目前被用于早期宫颈癌患者的治疗 腹腔镜及机器人手术技术的潜在优势主要体现在住院时间缩短以及患者恢复快 [22,23] 分期 因为无创性影像学检查仍有争议,FIGO 分期系统将影像学检查仅限于胸片, 静脉肾盂造影 (IVP) 和钡灌肠 宫颈癌分期主要依靠临床评价 尽管手术分期比临床分期更为精确, 但是在一些医疗资源并不丰富的国家, 手术分期通常难被采用 [14,24,25] 英文版指南专家组沿用了 FIGO 1994 年的定义和分期标准 [26] FIGO 新的分期系统已在 2009 年秋天获批, 中国专家建议采用新的分期 ( 见表 1) [24,27] 历史上,FIGO 的分期定义修改过很多次, 特别是宫颈微浸润癌的定义 现在,FIGO 对 IA 期的定义为只能在显微镜下病理确诊的浸润癌 IA1 期包括宫颈间质浸润深度 3.0 mm 的浸润癌,IA2 期包括间质浸润深度 >3.0 mm 但未超过 5.0 mm 的浸润癌 IA1 期和 IA2 期的水平浸润范围都 7.0 mm 有必要指出的是, 脉管间隙受侵 (LVSI) 不会影响 FIGO 分期 FIGO 分期不包括脉管间隙受侵, 是因为病理医生对组织标本中是否存在 LVSI 有时候不能达成一致意见 一些专家组成员认为 IA1 期患者若存在 LVSI, 则应该按照 IB1 期的指南进行治疗 MRI CT 或 PET 扫描可以用来帮助制定治疗计划, 但并不正式用于分期 [14,25] 而且,FIGO 一直主张分期只是用来比较, 并不是用来指导治疗 因此, 本指南采用 FIGO 分期定义作为分层体系, 影像学检查 ( 例如 CT 和 MRI) 结果被用于指导治疗方案的选择和设计 初始治疗 在详细的临床评价和分期后, 早期宫颈癌的初始治疗可选择手术或放疗 (RT) 意大利的一项随机试验比较了单纯放疗与根治性子宫切除加淋巴清扫术的疗效 [28] 在这项试验的手术组患者中手术分期为 pt2b( 相当于 FIGO 分期 IIB) 或以上, 未受侵的宫颈间质小于 3 mm, 切缘阳性或淋巴结阳性的患者给予了术后辅助放疗 结果发现, 放疗与手术 ( 加或没有加术后放疗 ) 的效果一样, 但是联合治疗后的并发症发生率较高 这项试验的手术组因为术后放疗指征过宽和并发症发生率过高而受到了外科医生的指责 使用 FIGO 分期 ( 见表 1) 对治疗计划进行分层 手术通常适用于低分期和小病灶的患者, 如 IA 和 IB1 期 基于 5 项随机临床试验的结果 ( 见表 2),NCCN 专家组一致认为放疗联合顺铂为基础的同步化疗 [ 顺铂单药或顺铂 /5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 联用 ] 应成为 IIB IIIA IIIB 和 IVA 期宫颈癌患者的治疗选择 其中 3 项临床试验的长期随访数据证实 : 与放疗联合 ( 或不联合 ) 羟基脲相比, 以顺铂为基础的同步化放疗可以改善患者的无进展生存和总生存结果 [29-31] 根据最近的一项 meta 分析报道 : 化放疗可以使 5 年生存率提高 6%[ 风险比 (HR)=0.81, P<0.001] [32] 尽管化放疗在多数情况下是可被耐受的, 有关化放疗的急性期和长期副作用仍可见诸报道 [32-34] 一些肿瘤医生认为同步放化疗时, 顺铂单药优于顺铂加 5-FU, 因为后者毒性反应更重 [35] 对于无法耐受含顺铂化放疗的患者, 可选择卡铂或其他不含铂类的同步化放疗方案 [32,36-40] 最近, 加拿大的一项大样本的治疗模式研究 (n=4,069) 也证实了放化疗的疗效优于单纯放疗 [41] 法国国家联邦癌症中心(FNCLCC) 的指南 [ 标准 选择和建议 (SOR) 项目 ] 也指出放化疗应该作为宫颈癌的标准治疗 [42] 注意, 当使用同步放化疗时, 典型的用法是盆腔外照射期间进行化疗 [35] 对临床 IA1 期的宫颈癌患者, 通常建议行筋膜外子宫切除术 ; 若脉管受 MS-2

21 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 侵, 则可选择改良根治性子宫切除加盆腔淋巴结清扫术 (2B 类 ) 不宜手术或有生育要求的患者, 如果锥切活检切缘阴性, 可以选择观察 [43] IA2 期可以选择根治性子宫切除加盆腔淋巴结清扫加 ( 或不加 ) 腹主动脉旁淋巴结取样 新近研究数据显示 : 对于早期宫颈癌, 接受前哨淋巴结活检的患者可能免于再行盆腔淋巴结切除术, 然而指南专家组成员认为该技术的准确性目前尚且不足 [44,45] 不管怎样, 这是值得进一步研究的有意思的领域 [46-48] 盆腔放疗加近距离放疗 (A 点剂量 :70~80 Gy) 是另一种治疗选择 该剂量系根据传统外放射单次分割剂量和低剂量率 (40~70 cgy/h) 近距离放疗同等剂量之和确定, 对大多数患者可推荐使用 使用高剂量率近距离治疗时, 根据正常组织的耐受量, 或根据生物学等效剂量, 调整治疗 早期宫颈癌 (IA2 期或 IB1 期 ) 且希望保留生育功能的患者, 推荐行根治性宫颈切除加盆腔淋巴结清扫术 ( 加或不加腹主动脉旁淋巴结取样 )( 见 CERV-2) [49-52] 近期一项研究显示, 早期宫颈癌根治性宫颈切除术后试图怀孕的患者,5 年内的累计妊娠率为 52.8%, 肿瘤复发率低, 但流产率高 [53] 年轻 (<45 岁 ) 的绝经前早期宫颈鳞癌患者选择保留卵巢 ( 即仅切除子宫 ) 后卵巢转移率低 [54,55] IB 或 IIA 期的患者通过根治性子宫切除加双侧盆腔淋巴结清扫加或不加腹主动脉旁淋巴结取样 [28] ( 对 IB1 或 IIA1 期的患者为 1 类, 对 IB2 或 IIA2 期的患者为 2B 类 ), 或盆腔放疗联合近距离放疗 [ 对巨块型 IB2 期或 IIA2 期患者, 同步加用含顺铂的化疗 (1 类 )], 可以得到有效治疗 ( 见 CERV-2) 对临床 IB2 或 IIA2 期的患者, 放疗加以顺铂为主的同步化疗已被证实可以显著改善患者的生存 [56,57] 同步化放疗对于早期宫颈癌根治性子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术后有高危因素 ( 淋巴结阳性 宫旁组织侵犯和 / 或切缘阳性 ) 的患者, 也可以显著延长无进展生存期和总体生存期 (1 类 ) [58] 对 IB2 或 IIA2 期的患者, 专家组在推荐初始放化疗后辅以子宫切除术的方案上意见不一致 (3 类 ) [56] EORTC 目前正在进行一项 III 期随机试验 (EORTC 55994), 比较以顺铂为基础的新辅助化疗加手术与放疗加化疗在 IB 或 II 期宫颈癌患者中的疗效 对更晚期且拟行初始放化疗的患者, 照射范围很关键 应该根据盆腔和腹主动脉旁淋巴结受累的情况选择合适的照射野 对部分巨块型 IB2 期或更晚期别的病变, 建议影像学检查评估疾病状况 但对影像学检查发现可疑的病变, 应该考虑做细针穿刺 (FNA) 对这部分患者, 手术分期 ( 即, 腹膜外或腹腔镜下淋巴结清扫术 ) 也是一个选择 (2B 类 ) 手术分期发现没有淋巴结转移或病灶限于盆腔的患者, 治疗包括盆腔放疗加以顺铂为基础的同步化疗 (1 类 ) 和近距离放疗 [57] 然而对腹主动脉和盆腔淋巴结阳性的患者, 应该先做腹膜后淋巴结清扫, 然后做延长射野的放疗, 含顺铂的化疗, 和近距离放疗 ( 见 CERV-6) 对腹主动脉旁淋巴结阳性且有远处转移的患者, 应该给予全身化疗 ( 见 CERV-A) 和个体化放疗 辅助治疗 宫颈癌根治性子宫切除术后是否加辅助治疗取决于手术发现和疾病分期 对 IA2 IB1 或 IIA1 期 术中发现淋巴结为阴性的患者, 处理选择如下 : (1) 密切观察或 (2) 有高危因素 ( 原发肿瘤大 间质浸润深和 / 或 LVSI) 者行盆腔放疗 (1 类 ) 加 ( 或不加 ) 顺铂为基础的同步化疗 ( 化疗为 2B 类 ) [59-61] 一项随机试验 [ 妇科肿瘤组 (GOG)92] 在经选择的 IB 期宫颈癌患者中比较了子宫切除加盆腔淋巴结清扫术后给予辅助放疗与不再进一步治疗的情况 [62] 入选条件是根治性子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术后至少符合以下两项 :(1) 间质浸润超过 1/3;(2)LVSI; 或 (3) 宫颈肿瘤直径 >4 cm 淋巴结阳性或手术切缘阳性者除外 结果发现, 术后放疗组复发率低于 无进一步治疗组 (15% vs. 28%), 且差异有统计学意义 生命量表分析表明术后放疗组复发风险 ( 相对风险度 =0.53;P=0.008) 显著下降 47% 2 年无复发率在术后放疗组为 88%, 在无进一步治疗组 79% 但是经更长时间的随访发现, 两组的生存期差异没有显著的统计学意义 (P=0.07) [63] 对于盆腔淋巴结阳性 切缘阳性或宫旁组织阳性的患者应该给予术后盆腔放疗加含顺铂的同步化疗 (1 类 ) [58] 加 ( 或不加 ) 阴道近距离放疗 ( 见 MS-3

22 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN CERV-3) 前面已经提过, 组间试验 0107 已经表明, 对于手术发现淋巴结阳性 切缘阳性或宫旁组织显微镜下受侵的 IA2 IB 或 IIA 期患者, 可以从术后辅助盆腔放疗加 5-FU 联合顺铂化疗中显著获益 [58] 如果术中发现腹主动脉旁淋巴结阳性, 必须进一步行胸部 CT 或 PET 扫描明确有无其他转移 对有远处转移的患者, 只要有指征就应该考虑在可疑部位取活检以明确诊断 ( 见 CERV-3) 如果所有检查结果为阴性, 则患者应该接受针对腹主动脉旁淋巴结的放疗加以顺铂为基础的同步化疗和盆腔放疗加 ( 或不加 ) 近距离放疗 而检查结果发现远处转移者, 应该接受全身化疗 ( 见 CERV-A) 和个体化放疗 监测 因为宫颈癌治疗后监测的最佳方法还没有明确的研究结果或统一意见, 专家组结合了 NCCN 成员机构的临床监测模式, 最后达成了一致的建议 对患者的随诊内容包括定期询问病史和体格检查, 及进行宫颈 / 阴道细胞学检查, 前 2 年每 3~6 个月 1 次, 之后的 3~5 年每 6 个月 1 次, 以后每年 1 次 一些研究提示 : 对于 I-II 期治疗后无症状的宫颈癌患者, 巴氏涂片并没能检测出她们疾病的复发 [64,65] 因此有些医生认为, 即使严格的细胞学随访, 其结果也并不能说明什么 由于采用宫颈和阴道细胞学检查检出复发性宫颈癌的概率较低 [66], 将重点放在做好临床评估并保持高度怀疑的警觉性是非常重要的 可选择进行每年 1 次的胸部 X 线摄片检查 [66,67] 根据临床指征可以有选择地进行一些其他检查, 例如每半年行 1 次血常规 血尿素氮, 和血肌酐检查 需要采用影像学检查方法 ( 例如盆腔 / 腹部 / 胸部 CT/PET 扫描 ) 来对肿瘤持续状态或肿瘤复发的患者进行评估, 对于接受挽救治疗 ( 指针对复发的治疗 ) 之后的部分病例, 可以采用手术探查 [68] 推荐对放疗之后的患者采用阴道扩张 这是因为接受放疗的患者有发生阴道狭窄的倾向, 而这可能影响患者的性功能 女性患者可以使用阴道扩张器来预防或治疗阴道狭窄 放疗结束后的 2~4 周就可以开始用阴道扩 张器进行阴道扩张, 之后可以不定期进行 ( dilators_guidelines.pdf) 复发后的治疗局部 / 区域治疗 宫颈癌术后局部复发的患者应该考虑给予放疗 已有人报道这种情况下的挽救率为 40% [69] 而对于既往未行放疗的局部/ 区域复发患者或局部放疗后其他部位复发的患者, 治疗方案包括针对肿瘤局部的放疗联合以铂类为基础的化疗加 ( 或不加 ) 近距离放疗 ; 可能的情况下可考虑手术切除 放疗后盆腔中心性复发的患者应该考虑给予盆腔廓清术加 ( 或不加 ) 术中放疗 (IORT) [70-76] ; 在部分精心选择的复发病灶小于 2 cm 的患者, 还可以考虑行根治性子宫切除或近距离放疗 手术死亡率通常为 5% 或更小, 生存率在 20% 到 60% 之间 根治性手术后还应该针对患者因为手术产生的心理社会和性心理影响给予足够的康复训练和重建手术 [71,77-79] 盆腔廓清术后复发的患者应该给予以铂类为基础的化疗 最佳支持治疗或入组临床试验 单病灶复发的患者可能会从手术切除加 ( 或不加 )IORT, 针对肿瘤局部的放疗联合同步化疗, 或化疗中获益 对那些非中心性复发的患者, 应该做盆腔廓清术, 或肿瘤切除并在术中对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予放疗, 针对肿瘤局部的放疗联合 ( 或不联合 ) 化疗, 以铂类为基础的化疗, 最佳支持治疗或入组临床试验 全身治疗和姑息治疗对多灶性远处转移或无法切除的复发, 应该给予化疗 ( 见 CERV-A) 或最佳支持治疗 对于病灶可切除的复发患者, 治疗选择包括 :1) 考虑手术切除, 联合 ( 或不联合 ) 术中放疗,2) 放疗和同步化疗联合, 或者 3) 化疗 MS-4

23 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 ( 见 CERV-10) 盆腔高强度放疗部位的复发对局部镇痛技术或手术切除等姑息治疗都不 适用, 是目前临床无法解决的难题 这些部位通常对化疗也不敏感 对这种 复发造成的疼痛 漏管等并发症进行足够的姑息治疗仍是临床工作中的难 题 偶尔, 对局限性复发的患者进行放疗可能会有效 通常, 这些部位包 括锁骨上淋巴结转移 骨转移或引起疼痛的腹主动脉旁淋巴结转移 明确的 是, 对化疗有反应的患者可以暂时缓解癌痛 化疗对延长生存期或提高生活质量作用有限, 因此仅推荐用于不适合放 疗或廓清手术的盆腔外转移或复发的患者 顺铂是被普遍认为最有效的化疗 药物, 被推荐用于复发或远处转移宫颈癌患者的一线单药化疗 目前报道的 有效率为 20%~30%, 个别患者可以达到完全缓解 [80-82] 接受顺铂治疗的总生 存期约为 6~9 个月 然而对既往将顺铂作为放疗增敏剂使用过的患者, 首选 ( 作为一线治疗 ) 联合化疗方案 ( 见下一段 ) 有报道称卡铂和紫杉醇也有 效且可以耐受, 也是可供选择的一线单药化疗方案 [83-86] 因此, 对于无法接 受手术或者放射治疗的复发患者, 单药顺铂 卡铂或紫杉醇姑息化疗都是合 理的治疗方法 使用托泊替康和紫杉醇都有达到完全缓解的患者, 然而托泊 替康较卡铂和紫杉醇的毒性反应更大 其他一些报道证实作为二线化疗方案 可以达到部分缓解或有效的药物包括, 贝伐珠单抗 [87] 多西他赛 [88] 表柔比 星 [89,90] 5-FU [91] 吉西他滨 [92] 异环磷酰胺 [93,94] 伊立替康 [95] 多柔比星脂 质体 [96] 丝裂霉素 [97] 培美曲赛 [98] [99,100] 托泊替康和长春瑞滨 [101] 顺铂 / 紫杉醇和顺铂 / 托泊替康等以顺铂为主的联合化疗方案已经在临床 试验中被广泛研究过 [ ] 一项随机 III 期试验在 264 例合格患者中比较了紫 杉醇联合顺铂与顺铂单药的疗效, 结果表明尽管中位生存期没有改善, 两 药联合可以提高缓解率 (36% vs. 19%) 和肿瘤无进展生存期 (4.8 个月 vs. 2.8 个月,P>0.001) [102] 另一项 GOG 随机 III 期试验研究了顺铂联合托泊替康和 顺铂单药治疗复发或持续性宫颈癌的疗效 共 294 例患者入选, 结果表明联合 托泊替康的化疗方案在缓解率 (27% vs. 13%,P=0.004) 肿瘤无进展生存期 (4.6 个月 vs. 2.9 个月,P=0.014) 和中位生存期 (9.4 个月 vs. 6.5 个月,P=0.017) 方面都优于单药化疗 [103] 一项 II 期试验评价了顺铂联合吉西他滨 (2B 类 ) 在晚期 复发性或持续性宫颈癌患者中的疗效, 共 17 例患者入选 [106] 在既往未接受过放疗的患者中缓解率为 57%;1 例患者达到完全缓解 14 个月 最近有试验评价了紫杉醇联合卡铂在复发性或持续性宫颈癌患者中的疗效,15 例患者中 4 例完全缓解,5 例部分缓解, 总缓解率为 60% 接受治疗的所有 15 例患者的中位生存期为 17 个月 (4~39 个月 ) [107] 另一项研究中, 25 例患者接受了紫杉醇和卡铂治疗, 中位总生存期为 21 个月 [108] 最近一项采用紫杉醇和卡铂联合化疗的研究显示,51 例患者的中位总生存期为 13 个月 [109] 近期一项回顾性试验对顺铂 / 紫杉醇方案和卡铂 / 紫杉醇方案进行比较和评估后, 得出的结论显示, 后一种方案的应用相对容易且毒性较小 [110] 另有试验也评价了顺铂联合长春瑞滨在 42 例复发或转移性宫颈癌中的疗效, 总缓解率为 48% [111] GOG 已完成了一项 III 期试验 (GOG 204), 在 513 例患者中评价了含顺铂的 4 种两药化疗方案在晚期转移性或复发性宫颈癌中的疗效 ( 顺铂 / 紫杉醇 顺铂 / 托泊替康 顺铂 / 吉西他滨 顺铂 / 长春瑞滨 ) 总生存期和毒性反应方面两组未见显著差异 ; 然而, 缓解率 无进展生存期以及总生存期 (12.9 个月 vs 10 个月 ) 方面的趋势表明, 顺铂 / 紫杉醇方案优于其他方案 数据表明, 顺铂 / 紫杉醇是晚期转移性或复发性宫颈癌的最佳化疗方案 (1 类 ) 疫苗治疗目前在临床试验之外尚没有肯定的疗效 [113,114] 靶向治疗( 采用小分子或单克隆抗体治疗 ) 目前尚正临床试验中 [87, ] 因此对于难治性全身转移的患者, 应该给予综合性个体化对症治疗, 包括临终关怀 镇痛 情绪和精神支持 意外发现的宫颈癌 在临床工作中, 需要肿瘤医生进行治疗的一个特殊情况是单纯子宫切除术后发现宫颈浸润癌 对这些患者的全面评价包括询问病史和体格检查 全血细胞计数 血小板检查 肝肾功能检查 影像学检查包括胸片 CT MRI 或 PET 对 IB1 期或期别更早的患者, 以上检查为可选 但对于临床可疑膀 MS-5

24 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 胱或直肠癌的患者, 应该为其预约麻醉下膀胱镜检查和直肠镜检查 ( 临床 IB2 期或期别更高者 ) 这部分患者随后的恰当治疗方案目前尚缺乏肯定的数据 专家组认为对有 LVSI 的 IA1 期 IA2 期和更高期别 ( 病理学发现 ) 的患者, 合理的治疗方案应该根据手术切缘的状态决定 如果切缘阳性且影像检查未发现淋巴结转移, 应该推荐同步放化疗加或不加个体化的近距离治疗 ( 见 CERV-7) IA2 期和更高期别的患者, 如果切缘或影像学检查为阴性, 选择包括 : (1) 盆腔放疗和近距离放疗加 ( 或不加 ) 含顺铂的同步化疗 ; 或 (2) 全部宫旁组织切除, 阴道上端切除, 和盆腔淋巴结切除加 ( 或不加 ) 腹主动脉旁淋巴结取样 对淋巴结阴性的患者可以观察或对同时有高危因素者 ( 如原发肿瘤大 深间质浸润和 / 或 LVSI) 进行盆腔放疗加 ( 或不加 ) 阴道近距离放疗 对肉眼残留病灶 影像学检查阳性 淋巴结或宫旁转移或手术切缘阳性的患者推荐行以顺铂为基础的同步化放疗 ; 阴道切缘阳性者完全适合给予个体化近距离放疗 IA1 期且没有 LVSI 可以给予密切观察 ( 见 CERV-8) 放疗 NCCN 指南流程图中推荐了放疗剂量 这些放疗剂量不应该被解释为独立的推荐, 因为放疗技术和临床判断是构成一项恰当的治疗方案的必要组成部分 外照射剂量是指传统单次分割剂量的总和 ( 对 CTV:45~50 Gy), 近距离治疗剂量是指外照射剂量基础上使用低剂量率者 (40~70 cgy/h) 对 A 点的剂量, 以进行治疗的比较 这些放疗剂量应该是个体化的, 以使肿瘤达到足够的治疗剂量, 并考虑到正常组织的耐受程度 外照射和近距离治疗技术已经有了很大进展, 同时对总治疗时间对结果的影响也有了进一步理解 [ ] 对巨块型或晚期患者, 推荐通过盆腹腔影像学检查 (CT MRI 或 PET 扫描 ) 精确描述原发肿瘤的体积和淋巴结引流区状况来作出更适宜的肿瘤分期 放射野的计划制定 为外照射野和近距离放疗位置制定三维治疗计划或许有助于传统的剂量分布构形, 以保证在各个方向上覆盖足够的肿瘤, 并使正常组织接受最小的照射 前野边界应该包括肿瘤可能向子宫体扩散的区域, 后野边界应该包括肿瘤可能向宫骶韧带扩散的区域和骶前淋巴结 侧野边界应该包括足够的盆腔淋巴结 调强放疗 (IMRT) 正在被越来越广泛地应用, 但有关靶区界定 体位固定以及重复性等方面的问题仍待验证 [ ] 对肿瘤侵及阴道下 1/3 的患者, 腹股沟淋巴结应该在治疗范围之内 对隐匿性或肉眼下的腹主动脉旁淋巴结肿大进行延伸野放疗时, 应该进行详细的计划, 以保证足够的剂量 ( 显微镜下病变 :45 Gy) 并且保证肠道 脊髓或肾脏可以耐受 腔内或组织间近距离放疗技术已经被证明是浸润性宫颈癌治疗的重要组成部分, 尤其对较晚期宫颈癌的治疗更为重要 为使肿瘤缩小后进行满意的腔内放疗, 有必要对全盆腔进行 40 Gy 的初始照射 低剂量率照射下, 目前推荐对 A 点近距离放疗和外照射的总剂量至少为 80 Gy( 小肿瘤 ) 或 85 Gy( 较大肿瘤 ) 正常组织损伤的最小化 应该通过调整以尽可能使周围正常组织 ( 如膀胱 直肠 乙状结肠 ) 的受量最小化 对盆腔淋巴结受累和宫旁浸润应该使用椎形向下的推量照射野 这些部位治疗的总剂量应该达到 60~65 Gy 腔内放疗时应该使用个体化的中央挡铅技术, 以保护暴露在高剂量区的部分小肠 直肠和膀胱 因为治疗方案变化范围很广 ( 通常剂量分割次数为 3~6 次, 分次剂量为 5~10 Gy), 对高剂量率腔内治疗系统也推荐个体化中央挡铅技术 对随后要行子宫切除术或术后治疗者的剂量应该适当调整 部分, 但非全部, 回顾性分析已经发现延长放疗时间对转归有不良效应 总治疗时间超过 6~8 周者, 每额外增加 1 天, 可以使盆腔控制和原因明 MS-6

25 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 确的生存期减少约 0.5%~1% 因此, 完成整个放疗的时间应该及时 ( 如小于 8 周 ) 尽管没有前瞻性随机试验证实, 放疗过程中, 延迟和中断也应尽可能避免 同步化放疗 5 项随机性 III 期试验已经证实了以顺铂为基础的同步化放疗在晚期宫颈癌治疗中具有显著性获益 ( 见表 2 及下文 ) [56-58, ] 这 5 项试验已经表明, 与单纯放疗相比, 同步化放疗可以使死亡风险下降 30%~50% 尽管与放疗同步使用的最佳化疗方案尚需深入研究, 这 5 项试验已经明确证实了以顺铂为主的同步化放疗的作用 最近的一项 meta 分析报道, 化放疗可使 5 年生存率提高 6% [32] 目前可接受的方案对于同步化放疗, 目前可接受的化疗方案为顺铂单药 ( 周疗 ) 或顺铂联合静脉输注 5-FU, 每 3~4 周 1 次 某些肿瘤医师认为, 顺铂单药同步化放疗优于顺铂加 5-FU 的同步化放疗, 因为后者的毒性可能更大 [35] 有研究数据提示, 单用 5-FU( 联合放疗 ) 并非最佳方案 ; 但是该项研究的检验效能不足 [32,129] 对于无法耐受含顺铂化放疗的患者, 可选择卡铂或其他不含铂类药物的同步化放疗方案 [32,36-40] NCCN 宫颈癌专家组认为, 系统性巩固治疗 ( 例如, 放化疗之后加用化疗 ) 目前只应当在临床试验 ( 例如,RTOG 0724 研究 ) 中使用 [32,116,130] 5 项 III 期随机试验 Peters 及其同事在组间试验 INT-0107(SWOG-8797) 中评价了淋巴结阳性 切缘阳性或显微镜下宫旁浸润的 IA2 IB 和 IIA 期宫颈癌术后盆腔放疗加 ( 或不加 )5-FU 顺铂联合化疗的疗效 [58] 放疗加化疗(5-FU+ 顺铂 ) 与单纯放疗相比,4 年生存期显著提高 (81% vs. 63%,P=0.01), 相对死亡风险下降 50% 该试验部分最近更新的结果提示: 复发风险较低 [ 例如, 肿瘤较小 (< 2 cm) 或仅有一个淋巴结转移 ] 的患者, 放化疗获益较少 [59] Keys 及其同事在 GOG 123 试验中研究了在筋膜外子宫切除术前放疗时, 加用顺铂的辅助作用 该试验包括肿瘤直径等于或超过 4 cm 或宫颈为桶状的巨块型 IB 期宫颈癌 放疗加顺铂化疗加全子宫切除术组与放疗加全子宫切除术组相比,3 年生存率分别为 83% 和 74% 加用顺铂导致的相对死亡风险为 0.54 [56] 长期随访(101 个月 ) 的数据也证实了上述结果 [31] Rose 及其同事在 GOG 120 试验中研究了腹主动脉旁淋巴结阴性的 IIB III 或 IVA 期的宫颈癌患者, 在标准盆腔放疗的同时分别加用 3 种不同同步化疗方案的疗效 这 3 种化疗方案分别为羟基脲单药 顺铂单药 或顺铂加 5-FU 加羟基脲 两种含顺铂的化疗组与放疗加羟基脲组相比,3 年生存率分别为 65% 和 47% 与放疗加羟基脲单药化疗组相比, 放疗联合顺铂单药化疗和放疗联合顺铂加 5-FU 加羟基脲化疗的相对死亡风险分别为 0.61 和 0.58 [128] 长期随访 (106 个月 ) 的数据证实, 与放疗联合羟基脲相比, 以顺铂为基础的同步化放疗可以改善无进展生存和总生存 [29] Morris 及其同事在 RTOG 试验 9001 中研究了在 IIB~IVA 期的宫颈癌患者和肿瘤直径等于或超过 5 cm 或盆腔淋巴结转移的 IB 或 IIA 期患者中, 盆腔和腹主动脉旁放疗和盆腔放疗加顺铂 5-FU 联合化疗的疗效 顺铂治疗组与盆腔和腹主动脉旁放疗组的 5 年生存率分别为 73% 和 58%(P=0.004) 加用顺铂导致相对死亡风险为 0.52 [57] 8 年后, 接受同步顺铂化疗组的总生存率仍显著高于单纯放疗组 (67% vs. 41%,P<0.0001) [30] Whitney 及其同事 (GOG 85) 也证实了患者可以从以顺铂为基础的同步化疗中显著获益 [127] 入组的患者为手术分期证实腹主动脉旁淋巴结阴性的 IIB~IVA 期的患者 这些患者被随机分入放疗联合羟基脲化疗和放疗联合顺铂加 5-FU 化疗两组 含顺铂化疗组显著提高 3 年生存率 (67% vs. 57%), 相对死亡风险为 0.72 MS-7

26 宫颈癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN HPV 疫苗 Gardasil 是针对引起宫颈癌 外阴癌 阴道癌和生殖道疣的特定型别的人乳头瘤病毒 ( 型 ) 的四价预防性疫苗 [6-9,131] Gardasil 疫苗目前已经被批准用于 9~26 岁的女性, 以预防由 HPV 和 18 亚型引起的宫颈癌 外阴癌 阴道癌和生殖道疣 ; 而最有效的时机是在开始性生活前注射 Gardasil 也被批准用于预防 9~26 岁男性的生殖道疣 Cervarix 是针对 HPV 亚型的二价预防性疫苗 [132,133] 近期美国已经批准将 Cervarix 用于预防 10~25 岁女性由 HPV 亚型引起的宫颈癌和癌前期病变 ( gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm htm) 该二价疫苗也已在除美国之外的 90 多个国家被批准使用 美国妇产科学院 (ACOG) 疾病控制和预防中心(CDC) 和美国癌症协会 (ACS) 的指南一致同意 11~12 岁的女性应该常规注射 HPV 疫苗, 但对于其他年龄组的建议, 这 3 个组织没有统一的意见 [ ] HPV 疫苗不推荐用于年龄超过 26 岁的女性 对于疫苗注射前没有感染过 16 或 18 型 HPV 的女性, 注射 Gardasil 疫苗 3 年后可以预防 99% 由 16 或 18 型 HPV 引起的宫颈上皮内瘤样病变 (CIN2/3, 宫颈癌的前期病变 ) 而对于疫苗注射前已经感染过 16 或 18 型 HPV 的女性, 有效率仅为 44% [7] 许多学者认同 CIN3 是进展成为浸润性宫颈癌风险的最好指标 [137] 最近的研究数据表明: 四价 HPV 疫苗能降低巴氏涂片结果的异常率, 同时也使阴道镜 宫颈活检及其他侵袭性诊疗的发生率减少 [Koutsky LA 等 : 第 25 届国际乳头状瘤病毒大会 (IPV); 瑞典,MalmÖ,2009 年 ] 该四价 HPV 疫苗似乎可在长达 9.5 年的时间内保护接种者免受 HPV 16 亚型的侵害 (Stanley M 等 :25 届 IPV,2009 年 ) 对于也可导致宫颈癌但非疫苗针对型别的 HPV 病毒 ( 例如,HPV-31 亚型 ), 该四价疫苗也能提供一定的交叉保护作用 [138] 已接种过 HPV 疫苗的女性, 仍必须接受常规的巴氏涂片检查或其他更准确的宫颈癌筛查, 因为目前的 HPV 疫苗仅对某些型别的 HPV 有效 妊娠与宫颈癌 孕前因为 CIN 接受过治疗 [ 如使用环行电圈切除术 (LEEP)] 的女性, 妊 [139] 娠后胎膜早破或早产的几率增加 [ ] 对孕期诊断为早期宫颈癌且希望 继续妊娠的女性, 延迟肿瘤治疗直到胎儿成熟已经成功实现 [143,144] 一小部分 患者已经成功接受了经阴道根治性宫颈切除术或其他保守治疗 [145,146] 已经有 妊娠合并宫颈癌的患者在孕期接受过化疗 [147,148], 然而为了避免重大的先天性 畸形, 治疗时机应该在 13 孕周以后 [ ] 短期随诊已经证实母亲孕期接受 过治疗的后代无异常 ; 然而孕期给予新辅助化疗的长期疗效尚未知 总结 因为筛查的普遍开展, 美国宫颈癌的发病率正在下降 ; 然而因为许多 女性没有进行筛查, 发展中国家宫颈癌的发病率正呈上升趋势 ( 每年死亡 约 270,000 人 ) 经过有效的治疗后 ( 包括手术 同步化放疗 ), 早期宫颈 癌 (I 和 II 期 ) 的治愈率为 80%,III 期宫颈癌患者为 60% 有希望的是, 针对 HPV 的免疫治疗 ( 使用这种新疫苗 ) 可以预防某些型别的 HPV 持续感染, 因 此被期望可以预防某些特定 HPV 引起的宫颈癌 [9,10,152] MS-8

27 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 宫颈癌 表 2: 关于同步化放疗的 5 个临床试验中的相对死亡风险评估 试验 FIGO 分期 对照组 试验组 试验组的相对死亡风险 Keys et al.* IB2 放疗 放疗加顺铂周疗 0.54 放疗加顺铂周疗 0.61 Rose, Bundy, Watkins et al.* IIB~IVA 放疗加羟基脲 放疗加顺铂 氟尿嘧啶和羟基脲 0.58 Morris et al.* IB2~IVA 延伸野放疗 放疗加顺铂和氟尿嘧啶 0.52 Whitney et al. IIB~IVA 放疗加羟基脲 放疗加顺铂和氟尿嘧啶 0.72 Peters et al. IB 或 IIA( 部分为术后 ) 放疗 放疗加顺铂和氟尿嘧啶 0.50 缩写 :FIGO: 国际妇产科联盟 *: 这些试验结果已更新 ( 见讨论 ) 经过允许, 引自 :Thomas GM. Improved treatment for cerv ical cancer concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1999;340(15): Copyright 1999 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. MS-9

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35 NCCN Asia liaison: EMD Scientific Communication Group Beijing: Rm 1602,16th Floor, Tong Guang Building, 12 Nong Zhan Nan Li, Chaoyang District, Beijing , China Tel: /29/38 Fax: Hongkong: Unit 4002B, 40th Floor, Metroplaza Tower 2, 223 Hing Fong Road, Kwai Fong, NT, Hong Kong Tel: Fax: Shanghai: Room , Junling Plaza, 500 Chengdu Road (N), Huangpu District, Shanghai Tel: /02/03/05/06 Fax: Taipei: 3F.-2, No.25, Sec. 4, Xinyi Rd., Da-an District, Taipei City 106,TaiWan Tel: FAX: 北京 : 北京市朝阳区农展南里 12 号通广大厦 16 楼 1602 室电话 : /29/38 传真 : 邮编 : 香港 : 香港新界葵芳兴芳路 223 号新都会广场第二座 40 楼 4002B 室电话 : 传真 : 上海 : 上海黄浦区成都北路 500 号峻岭广场 29 楼 室电话 : /02/03/05/06 传真 : 邮编 : 台北 : 台北市大安区 106 信义路 4 段 25 号 3F.-2 电话 : 传真 :

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