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1 凝血与抗凝血平衡紊乱 Coagulation-anticoagulation disturbances 北京大学医学部病理生理学教研室 刘利梅 1

2 强悍北医三院挽救羊水栓塞产妇 小陈在怀孕五个月时被告之 前置胎盘 胚胎植入 的 当时, 也没太当回事 到了八个月, 突然感觉肚子不大舒服, 去当地医院看了急诊 胎盘前置和植入是肯定的, 生产时不仅得摘掉子宫, 势必也会大出血 大夫的一席话, 让他们认识到, 问题可能挺严重 2015 年 3 月 19 日下午, 小陈在北医三院接受剖宫产手术 她与死神先后 5 次擦肩而过 以赵扬玉为首的北医三院救治团队, 与死神展开较量 2

3 开腹后发现, 胎盘植入得非常厉害, 植入 穿透到子宫肌层, 到达膀胱 胎盘非常厚, 整个子宫下段增生了很多走形怪异的粗大血管, 构成一张网络 孩子正常娩出 病人的皮肤都紫了? 缺氧! 此时, 病人是在插着气管的全麻状态下 也就是说, 在已经给氧的情况下, 全身变紫! 赵扬玉抬眼向监测设备看去, 氧合下来了, 血压下来了! 随之, 室性心律失常! 突然, 心电图变成了一条直线, 心脏停跳了! 3

4 整个心肺复苏抢救过程中, 心脏停跳了 5 次! 心脏恢复跳动后, 继发性 DIC( 弥散性血管内凝血 ) 迅速出现 ( 一 ) 化验, 抽血 ; ( 二 ) 取血液制品 血浆 红细胞等 ( 三 ) 心肺复苏 给药 监测 ( 四 ) 切除子宫 4

5 整个子宫被切了下来! 突然, 大出血! 不是一根血管在出血, 是所有的血管断端都在渗血! 病人发生了羊水栓塞! 病人发生了胃出血! 这种胃出血可能是手术引发的应激性溃疡 引流出 1000 多毫升的液体, 持续给药 5

6 一场生命保卫战从中午不到 1 点一直持续到晚上近 11 点 第二天, 病人再次出现凝血功能恶化 下午 2 点腹腔再次出血 两天后, 第三次手术, 从腹腔内取出纱布 小陈共输红细胞超 2 万毫升 ; 输血浆 1 万 3 千余毫升, 还有大量的血液制品 6

7 1. 什么是 DIC? 2. DIC 的病因有哪些? 3. 机体的凝血和抗凝血机制有哪些? 4. 为什么 DIC 发生时, 会出血不止? 5. DIC 的治疗措施有哪些? 7

8 8

9 血液简介 血液总量相当于体重的 7% ~ 8% ph 值为 7.35~7.45 渗透压为 280~310 mmol/l 9

10 组成 约占血液的 45% 血细胞 1. 红细胞 没有细胞核及细胞器含有血红素以输送氧气 10

11 组成 血细胞 2. 白细胞 免疫系统的一部份攻击病原体及外来物体移除年老或异常的细胞及细胞残骸 11

12 组成 血细胞 3. 血小板 : 只有红细胞的八分之一, 负责凝血 12

13 组成 血浆 1. 水分 2. 血浆蛋白 3. 电解质 4. 营养物质 5. 代谢产物 6. 气体 13

14 第一节 凝血与抗凝血平衡 Coagulation-anticoagulation balance 14

15 出血 血液凝固过程 血管收缩 血小板栓子形成 纤维蛋白凝块 抗凝和纤溶 15

16 一. 局部血管收缩 凝 全身 : 交感神经兴奋 血 局部 : 肌源性痉挛 16 16

17 二. 血小板栓子形成 凝 血 1. 血小板膜内侧面磷脂 : 凝血因子 X 和凝血酶原活化的反应场所 2. 胶原血小板黏附 激活 3. ADP 血小板激活 4. 血小板释放 5-HT ADP 组胺 17

18 三. 纤维蛋白凝块形成 凝 X Xa( 凝血酶原激酶 ) 血 凝血酶原 V+Ca 2+ 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 18

19 三. 纤维蛋白凝块形成 凝 血 1 2 内源性凝血系统 外源性凝血系统 19

20 凝血因子 : 组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质 Factors Chinese name Factors Chinese name I 纤维蛋白原 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅱ 凝血酶原 Ⅸ 血浆凝血致活素成分 Ⅲ 组织凝血致活素 Ⅹ Stuart-Prower 因子 Ⅳ Ca 2+ Ⅺ 血浆凝血致活素前质 Ⅴ 前加速素 Ⅻ 接触因子 Ⅶ 前转变素 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 20

21 内源性凝血途径 XII 胶原 XI XIIa XIa IX IXa VII Ca 2+ 血小板因子 3 外源性凝血途径组织损伤 组织因子 VII Ca 2+ IXa-Ca 2+ -VIII VII-Ca 2+ 血小板因子 3 磷脂 X 凝血酶原纤维蛋白原 凝血过程示意图 Xa V Ca 2+ 磷脂凝血酶 纤维蛋白 21

22 内源性凝血途径 XII 胶原 XI XIIa XIa IX IXa VII Ca 2+ 血小板因子 3 IXa-Ca 2+ -VIII 血小板因子 3 X 凝血酶原纤维蛋白原 凝血过程示意图 Xa V Ca 2+ 磷脂凝血酶 纤维蛋白 22

23 外源性凝血途径组织损伤 组织因子 VII Ca 2+ X 凝血酶原 VII-Ca 2+ 磷脂 纤维蛋白原 Xa V Ca 2+ 磷脂凝血酶 纤维蛋白 凝血过程示意图 23

24 抗 凝 血 体液抗凝 细胞抗凝 组织因子途径抑制物抗凝血酶 Ⅲ 蛋白 C 系统纤维蛋白溶解系统 单核巨噬细胞 24

25 体液抗凝 组织因子途径抑制物 (TFPI) 抗 凝 TFPI Ca 2+, Xa Ⅶa 失活 血 血管内皮细胞 25

26 组织因子途径抑制物 (TFPI) Crawley JTB et al. ATVB 28: ,

27 体液抗凝 抗凝血酶 Ⅲ 和肝素 抗 凝 血 抗凝血酶 Ⅲ 抗凝血酶 Ⅲ 肝素 不可逆失活 : IIa ( 凝血酶 ), VIIa, IXa, Xa, XIa and XIIa Antithrombin Ⅲ: 肝脏合成, 血浆浓度 2.4 mmol/l 肝素作为辅因子, 增强 Antithrombin Ⅲ 活性作用 27

28 体液抗凝 蛋白 C 系统 抗 凝血酶原 蛋白 C ( 肝,VitK 依赖 ) 凝 血 凝血酶 血栓调节蛋白 thrombomodulin 蛋白 C 活化 蛋白 S ( 肝,VitK 依赖 ) 内皮细胞表面 Ⅴa,Ⅷa 失活 28

29 纤维蛋白溶解 体液抗凝 抗 凝 血 受损组织, 内皮细胞 组织型纤溶酶原激活物 纤溶酶原 plasminogen (Fibrinolysis) tissue plasminogen activator (t-pa) 纤溶酶原激活物抑制物 - - 前激肽释放酶 尿激酶 激肽释放酶 纤溶酶 plasmin Ⅻa 尿激酶原 水解 Ⅴ,Ⅷ,Ⅻ, 凝血酶原 纤维蛋白 ( 原 ) 纤维蛋白降解产物 29

30 纤维蛋白降解产物 (Fibrin degradation products, FDP) 抗 凝 血 纤溶酶水解纤维蛋白及纤维蛋白原生成可溶性的纤维蛋白降解产物 (FDP) FDP 具有抑制纤维蛋白形成, 抑制凝血酶活性和血小板粘附聚集, 能增强组胺和激肽提高毛细血管通透性等多种抗凝作用 临床意义 : 主要反映纤维蛋白溶解功能 30

31 细胞抗凝 抗 凝 单核巨噬细胞和肝细胞清除 内毒素 免疫复合物等促凝 物质, 清除激活的凝血因子 血 31

32 血管内皮细胞 抗凝抗, 凝促血纤溶 抗血小板作用 (PGI 2, 一氧化氮 ) 抗凝作用 ( 组织因子途径抑制物, 抗凝血酶 Ⅲ, 肝素样分子, 血栓调节蛋白 ) 纤溶作用 ( 组织型纤溶酶原激活物 ) 32

33 其它 抗 凝 血流稀释 运走促凝物质 和活化的凝血因子 血 33

34 第二节 凝血与抗凝血紊乱 Disturbance of coagulation-anticoagulation 34

35 凝血 抗凝血 亢进 减弱 减弱亢进 伤口血液凝固 血栓形成 出血不止 35

36 1 凝血因子异常 血友病 A 是典型的性染色体 (X 染色体 ) 隐性遗传疾病表现 : 内出血, 创伤后出血不止 与出血倾向有关的凝血因子异常 1. 遗传性凝血因子缺乏 血友病 A:FVIII 缺乏 血友病 血友病 B:FIX 缺乏 血友病 C:FXI 缺乏 36

37 欧洲皇室血友病遗传图 37

38 1 凝血因子异常 与出血倾向有关的凝血因子异常 2. 获得性凝血因子缺乏 生成障碍 VitK 缺乏, 肝功能障碍 消耗过多 DIC 38

39 1 凝血因子异常 与血栓形成有关的凝血因子异常 1. 遗传因素 2. 环境因素 凝血因子基因改变 FVII 多态性基因 R353Q 高血脂 肥胖 糖尿病 吸烟 39

40 2 血小板异常 血小板数量异常 血小板减少 生成障碍破坏过多分布异常 血小板增多 继发性 : 感染原发性 : 骨髓增生 40

41 2 血小板异常 血小板功能异常 遗传性 巨大血小板综合征 Glanzmann 血小板无力症 获得性 降低 : 尿毒症, 肝硬变增强 : 妊高征, 高血脂 41

42 Glanzmann 血小板无力症, 属常染色体隐性遗传病, 血小板粘附和聚集功能障碍, 幼儿时起即可呈现出以皮肤, 粘膜出血为主的出血倾向 巨大血小板综合征 属常染色体隐性遗传病 由于血小板的功能异常而导致出血 血管性血友病, 一种遗传性出血性疾病, 自幼即有出血倾向, 出血时间延长 血小板粘附性减低 42

43 3 抗凝系统异常 抗凝血酶 -III 减少或缺乏 1. 遗传性缺乏 基因异常 AT-Ⅲ 缺乏 异常症通常可产生反复性 家族性深部静脉血栓症 43

44 3 抗凝系统异常 抗凝血酶 -III 减少或缺乏 2. 获得性缺乏 生成障碍 吸收障碍, 肝功能障碍 消耗过多 肾病,DIC, 烧伤 44

45 3 抗凝系统异常 蛋白 C 和蛋白 S 缺乏 1. 遗传性缺乏基因异常 PC 缺乏 异常症属常染色体显性遗传, 包括数量缺乏和结构异常 临床上多发生深部静脉血栓症 PS 是 APC 分解 FVa FⅧa 的辅助因子 PS 缺乏 异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向 45

46 3 抗凝系统异常 蛋白 C 和蛋白 S 缺乏 2. 获得性缺乏 VitK 缺乏, 肝功能障碍 46

47 4 纤溶系统异常 纤溶亢进引起出血 1. 获得性纤溶功能亢进 纤溶酶原激活物的释放肝功能障碍,tPA 灭活减少 DIC 溶栓不当 2. 遗传性纤溶功能亢进 47

48 4 纤溶系统异常 纤溶功能降低引起血栓 1. 获得性纤溶功能降低 高血脂, 脑血栓等 2. 遗传性纤溶功能降低 基因多态性的改变 48

49 5 血管异常 血管内皮细胞损伤 机械刺激 : 压力 切应力生化刺激 : 激素 细胞因子免疫学刺激 : 内毒素 补体 49

50 5 血管异常 血管壁结构损伤 获得性 : 免疫因素遗传性 : 遗传性出血性毛细血管性扩张 50

51 第三节 弥散性血管内凝血 Disseminated intravascular coagulation 51

52 Patients with DIC 急性全身性 DIC 死亡率高达 50%~ 60%, 是一种严重威胁生命的临床综合征 52

53 DIC DIC 是在多种病因作用下凝血过程被强烈激活, 广泛微血栓形成, 同时继发激活纤维蛋白溶解, 出现凝血和抗凝血功能障碍, 并以出血为特征的临床综合征 53

54 凝血被强 烈激活 继发性纤 溶激活 关键 : 凝血酶增加 特征 : 凝血功能失常 ( 先增高后降低 ) 54

55 高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期 促凝物质 血液凝固性 纤溶活力 55

56 平衡点 平衡点 DIC 发展 DIC 发展 A A B C C D A: 正常 凝血与抗凝血力量平衡 B: 高凝期 凝血系统过度激活, 血液凝固性升高, 微血栓形成 C: 消耗性低凝期 凝血因子 血小板减少, 纤溶系统激活 ; 血液凝固性降低, 出血 D: 继发性纤溶亢进期 纤溶酶 FDP/FgDP 增多 ; 血液凝固性明显降低, 出血加重 56

57 正常人为什么不发生 DIC? 凝血因子为非激活状态血管壁内膜无损伤血液为流动状态体内有抗凝与纤溶系统 57

58 Injury 一 病因 Causes of DIC 1. 感染性疾病 : 细菌感染败血症 内毒素血症 病毒性肝炎 流行性出血热 2. 恶性实质肿瘤 : 脑 肺 消化系及泌尿系癌 转移癌 恶性葡萄胎等 3. 产科意外 : 胎盘早剥 羊水栓塞 宫内死胎 妊娠中毒症 流产术 58

59 Injury 一 病因 Causes of DIC 4. 血液病 : 白血病 溶血 红细胞增多症等 5. 广泛组织损伤 : 大面积挫伤或烧伤 挤压综合症 大手术 器官移植 6. 其他疾病 : 内毒素休克 严重出血或过敏性休克 心肌梗死 异型输血 巨大海棉状血管瘤 肾小球肾炎 类风湿关节炎 59

60 一些致病因素 凝血系统激活 纤维蛋白血栓 血小板聚集 凝血因子消耗 微循环障碍 血小板数减少 出血 低血压栓塞溶血 60

61 特点 急性 DIC 早期不易诊断, 且治疗复杂, 死亡率高达 50% ~60%, 是一种严重威胁患者生命的临床综合征 ; DIC 是一种发生于多种疾病或特殊病理状态下, 人体凝血系统被激活而引起中小血管内弥漫性微血栓形成及继发性纤溶亢进的综合征 ; 由于 DIC 发展过程中出现不同程度的血小板和凝血因子 水平消耗性减少, 也称之为 消耗性凝血病 61

62 二 Injury 发病机制 Mechanisms of DIC 62

63 高凝 低凝 凝血被强烈 激活 继发性纤溶 激活

64 大量组织损伤 血管内皮细胞损伤 纤维蛋白溶酶激活 释放组织因子 血小板聚集 纤维蛋白溶解 纤维蛋白降解产物 - 凝血酶血小板聚集纤维蛋白交联 凝血因子水解 广泛微血栓 血管栓塞 凝血因子与血小板耗竭 微血管病性溶血性贫血 组织缺血损伤 出血 64

65 ( 一 ) 凝血被强烈激活 Severe coagulative activation 1. 严重组织损伤 严重创伤 烧伤病变器官组织大量坏死癌组织坏死白血病化疗 / 放疗使大量白血病细胞破坏死胎组织自溶 胎盘早剥等启动外源性凝血系统 65

66 组织组织因子活性 ( 相对单位 ) 肝脏 1 肌肉 2 脑 5 肺脏 5 胎盘蜕膜

67 2. 血管内皮细胞损伤 原 因 严重感染和内毒素血症强烈免疫反应生成过量抗原 - 抗体复合物持续广泛的组织缺血缺氧严重酸中毒等 67

68 3. 其他激活凝血的途径 急性出血坏死性胰腺炎 胰腺癌严重溶血异常颗粒物质入血 : 癌细胞 细菌外源性毒素入血 : 蜂毒 蛇毒 68

69 4. 微循环局部抗凝能力降低 内皮细胞损伤 表面负电性 内皮下胶原暴露 组织因子途径抑制物 分泌 t-pa 抗凝血酶 III 纤溶酶原激活物抑制物 血栓调节蛋白 血小板黏附 聚集 蛋白 C 活化受阻 局部抗凝能力 局部纤溶活性 (-) 69

70 ( 二 ) 继发性纤溶激活 Secondary fibrinolysis 1. 继发性纤溶激活的机制 凝血激活 凝血酶 凝血因子 XIa XIIa 凝血酶激肽释放酶 纤维蛋白缓激肽 内皮细胞释放 t-pa 血栓素调节蛋白 蛋白 C 活化 激活纤溶酶原 激肽释放酶增加 u-pa 活性 抗凝 激活纤溶 70

71 ( 二 ) 继发性纤溶激活 Secondary fibrinolysis 2. 继发性纤溶激活在 DIC 中的作用 水解纤维蛋白 纤维蛋白原, 溶解微血栓 水解凝血因子 水解纤维蛋白和纤维蛋白原, 生成 FDP 纤溶酶激活激肽和补体系统 激肽 缓激肽 C3a 和 C5a 血管扩张 通透性增加 71

72 三 Injury 影响因素 Predisposing Factors 72

73 单核吞噬系统功能受损 长期大量使用糖皮质激素 严重肝功能障碍等使单核吞噬功能明显降低 ; 反复感染使单核吞噬功能被大量吞噬物所封闭 肝功能障碍 抗凝血酶 Ⅲ, 蛋白 C, 蛋白 S 等在肝脏合成 ;FIXa Fxa FXI a 等在肝脏灭活 73

74 血液高凝状态 妊娠后期 : 凝血因子含量 酸中毒 : 肝素活性, 凝血因子活性, 血小板聚集性, 损伤血管内皮 微循环障碍 血液淤滞, 血小板聚集, 酸中毒, 内皮细胞损伤 74

75 纤溶功能降低 高龄 吸烟 糖尿病和妊娠后期体内的纤溶功能常明显降低 促凝物质入血的数量, 速度和途径 75

76 四 Injury 临床发展过程 Stages of DIC 76

77 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期 凝血酶增多, 微血栓形成 凝血因子 血小板消耗, 纤溶系统激活, 出血 纤溶酶增多,FDP 形成 77

78 DIC 分型 发生时间临床表现原因 急性型 一 二天内发生 休克和出血 严重感染 急性溶血 严重创伤 急性移植排斥反应 亚急性型 在数日至几周内 不明显 癌症扩散 死胎滞留 慢性型 数月或更长 不明显, 出血轻微 休克少见, 常表现为器官功能障碍 恶性肿瘤 胶原病 慢性溶血性贫血 78

79 DIC 分型 特点临床表现常见类型 失代偿型 代偿型 凝血因子和血小板消耗占优势, 数量减少 凝血因子和血小板的生成和消耗基本平衡 过度代偿型凝血因子和血小板生成超过消耗 休克和出血 不明显 不明显, 出血轻微 休克少见, 常表现为器官功能障碍 急性型 DIC 轻度 DIC 慢性 DIC 恢复期 DIC 79

80 五 Injury 临床表现 Clinical Manifestations of DIC 80

81 1. 出血 表现 皮肤瘀斑, 紫癜 呕血, 黑便 咯血, 血尿, 鼻出血和阴道出血 81

82 1. 出血机制 凝血因子 血小板过度消耗 纤溶系统激活 : 子宫, 前列腺, 肺富含纤溶酶原激活物 ; 应激, 缺氧导致内皮细胞释放纤溶酶原激活物 纤维蛋白降解产物 (FDP) 形成 : 对凝血酶, 血小板聚集及纤维蛋白交联抑制 微血管通透性增高 82

83 FDP 在 DIC 诊断中的意义 3P 试验 鱼精蛋白副凝血试验 鱼精蛋白与 FDP 结合, 使原本与 FDP 结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固 DIC 患者 3P 试验阳性 D- 二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标 凝血酶 纤溶酶 Fbg Fbn D- 二聚体 纤维蛋白多聚体 83

84 2. 器官功能障碍 微血栓 华 - 佛综合征 (Waterhouse-Fri derichsen syndrome) 微血栓导致肾上腺皮质出血坏死产生的肾上腺皮质功能障碍 席 - 汉综合征 (Sheehan syndr ome): 微血栓导致垂体出血坏死产生的功能障碍 84

85 3. 休克 微栓塞 缺血, 缺氧, 酸中毒 器官功能障碍心肌功能障碍 凝血 出血 激活补体及激肽系统 血管扩张 毛细血管通透性 血粘度 回心血量 血液流动阻力 85

86 4. 贫血 微血管病性溶血性贫血 红细胞碎片 外周血涂片可见一些特殊的形态各异的变形红细胞, 称为裂体细胞 外形呈盔形 星形 新月形等, 统称为红细胞碎片 86

87 六 治疗的病理生理基础 Pathophysiological Basis of Treatment for DIC 87

88 1. 积极防治原发病 2. 早期发现 及时治疗 1) 抗凝治疗 2) 保护重要脏器功能 3) 补充凝血物质 4) 适当的抗纤溶治疗 88

89 89

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